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Med Clin (Barc). 2011;136(2):84–89
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Cartas al Editor Hipomagnesemia grave debida a tratamiento prolongado con omeprazol Severe hypomagnesaemia due to long-term treatment with omeprazole Sr. Editor: La hipomagnesemia grave se reconoce como una causa de hipoparatiroidismo, al deteriorar la secreccio´n de PTH, y da ası´ lugar a hipocalcemia. En los adultos, las causas ma´s frecuentes de hipomagnesemia esta´n en relacio´n con problemas nutricionales, pe´rdidas digestivas o renales y redistribucio´n; son excepcionales las relacionadas con malabsorcio´n aislada, aunque en los u´ltimos ˜ os se han publicado algunos casos de hipomagnesemia an secundaria a administracio´n de inhibidores de la bomba de ˜o protones (IBP). Una bu´squeda bibliogra´fica realizada entre el an 2000 y la actualidad, que siguio´ 2 estrategias (‘‘hypomagnesemia’’ OR ‘‘hypoparathyroidism’’ OR ‘‘hypocalcemia’’ AND ‘‘proton pump inhibitors’’ y ‘‘proton pump inhibitors’’ [MeSH terms] AND ‘‘adverse effects’’ [MeSH subheading]) nos ha permitido identificar 8 casos previamente comunicados1–5; la presente descripcio´n ˜ a. constituye la primera realizada en Espan ˜ os en tratamiento con omeprazol en dosis de Varo´n de 70 an entre 20 y 40 mg/dı´a, de forma ocasional entre 1998 y 2002 y continua desde entonces. En octubre de 2003 se le realizo´ estudio por diarrea y se diagnostico´ de giardiasis, por lo que recibio´ tratamiento con metronidazol y los sı´ntomas desaparecieron. En ese momento se detectaron por primera vez hipocalcemia e hipomagnesemia con PTH inadecuadamente normal; esto se interpreto´ como hipomagnesemia secundaria a pe´rdidas digestivas por diarrea y recibio´ tratamiento con Mg, Ca y calcitriol orales, que se suspendieron tras la normalizacio´n analı´tica del Ca y la desaparicio´n de la diarrea. Entre 2006 y 2008 ingreso´ en 3 ocasiones por diversos motivos. Siempre se detectaron hipomagnesemia e hipocalcemia con PTH normal y fue dado de alta en tratamiento con suplementos de Ca, Mg y calcitriol; se mantuvo siempre tratamiento con omeprazol. Ingreso´ de nuevo en febrero de 2009 por una taquicardia paroxı´stica supraventricular con mala tolerancia hemodina´mica y presento´ en la exploracio´n signos de tetania latente. En el momento del ingreso realizaba tratamiento con 20 mg/dı´a de omeprazol, 1.000 mg/dı´a de Ca, 16 mEq/dı´a de Mg y 0,25 mg/dı´a de calcitriol. Mientras recibı´a este tratamiento se apreciaron las siguientes determinaciones analı´ticas se apreciaron las siguientes Ca se´rico de 7,4 mg/dl (valor normal: 8,6–10,2 mg/ dl), P de 3,5 mg/dl (valor normal: 2,7–4,5 mg/dl), Mg de 0,5 mg/dl (valor normal: 1,58–2,55 mg/dl), Ca en orina de 24 h indetectable (valor normal: 50–300 mg/dı´a), Mg en orina de 24 h: 5 mg/dı´a (valor normal: 50–150 mg/dı´a), PTH de 30 pg/ml (valor normal: 10–65 pg/ml), 25 OH-Vitamina D se´rica de 22 ng/ml (valor normal: 12–80 ng/ml) y 1,25 OH-Vitamina D se´rica de 10,6 pg/ml (valor
normal: 18–78 pg/ml). Durante el ingreso se realizaron mu´ltiples estudios que descartaron giardiasis u otras causas de malabsorcio´n, incluyendo biopsia de intestino delgado, y se llego´ a la conclusio´n de su posible relacio´n con la administracio´n prolongada de omeprazol, por lo que se sustituyo´ por ranitidina en dosis de 300 mg/dı´a, con lo que se logro´ corregir a partir de ese momento los niveles de Mg. Entre 4 y 6 semanas despue´s de la retirada de este fa´rmaco y de los suplementos de Ca, Mg y vitamina D, se realizaron nuevas determinaciones de los para´metros antes indicados que mostraron la normalizacio´n de todos ellos; destacaron un Mg de 1,6 mg/dl, calciuria de 247 mg/dı´a, magnesiuria de 99 mg/dı´a, PTH de 39 pg/ml y 1,25 OH-Vitamina D de 29,5 pg/ml. En la actualidad, transcurridos 6 meses desde la retirada del omeprazol, el paciente se encuentra asintoma´tico y con niveles normales de Ca, P, Mg y PTH. La homeostasis del Mg viene dada por el balance entre la absorcio´n intestinal y la eliminacio´n renal. Aunque diversos fa´rmacos se han asociado con hipomagnesemia, e´sta se debe a una mayor pe´rdida renal, mientras que en el caso de los IBP se trata de un defecto en la absorcio´n intestinal, como demostraron Cundy et al2 al comprobar una baja excrecio´n urinaria de Mg que se mantuvo durante la infusio´n intravenosa hasta alcanzar niveles elevados de e´ste en suero. La absorcio´n del Mg se realiza a nivel del intestino delgado, gracias a 2 mecanismos de transporte: uno, activo, transcelular, a trave´s de una proteı´na de la familia de los receptores de canales transitorios (TRPM6) y otro pasivo que actu´a por un mecanismo de difusio´n, y que da lugar a la absorcio´n de aproximadamente el 7% del Mg ingerido6,7. El hecho de que en estos pacientes se produzca una correccio´n parcial de la hipomagnesemia al administrar dosis altas de suplementos orales hace pensar que el mecanismo de transporte pasivo esta´ intacto y es el mecanismo de transporte activo el que se ve afectado en los pacientes en tratamiento con IBP, bien porque los cambios en el pH intestinal puedan afectar a las funciones del canal o bien porque los pacientes sensibles sean portadores heterocigotos de mutaciones del TRPM62. El efecto descrito no parece ser exclusivo del omeprazol, ya que en las comunicaciones previas se describe un paciente que presento´ hipomagnesemia tras tratamiento con esomeprazol4, y otro que tras haberla presentado con omeprazol y solucionado tras su sustitucio´n por ranitidina, volvio´ a presentarla tras reintroducir esomeprazol1. La giardiasis que presento´ inicialmente nuestro paciente, y que por otra parte tambie´n parece guardar una estrecha relacio´n con los IBP3, podı´a justificar inicialmente la hipomagnesemia, pero el posterior mantenimiento de e´sta tras su resolucio´n comprobada y la desaparicio´n de la diarrea hacen que no se la pueda considerar como la causa u´ltima de e´sta. El hecho de que en revisiones previas no se haya considerado a los IBP como fa´rmacos capaces de inducir alteraciones en la absorcio´n de minerales8 puede justificarse por la rareza de este efecto adverso, si bien tambie´n es posible que se deba a la corta
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Espan
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duracio´n de los tratamientos en los estudios en que se basan, ya que los casos de hipomagnesemia publicados hasta ahora se produjeron en pacientes con tratamientos prolongados. Aplicando el algoritmo de causalidad de Naranjo, el efecto adverso que se presenta debe considerarse como probable, aunque la recaı´da tras la reintroduccio´n de otro fa´rmaco del mismo grupo terape´utico que se produjo en uno de los primeros casos descritos1 apoya au´n ma´s la relacio´n existente. Aunque esta reaccio´n adversa es muy infrecuente, dada la gran utilizacio´n del omeprazol en tratamientos prolongados parece probable que, como ya planteaban Epstein et al1 en la primera notificacio´n, los casos comunicados hasta ahora constituyan la punta del iceberg de una entidad poco conocida y sospechada. Creemos que la mayor difusio´n de este efecto adverso puede ser de especial intere´s no so´lo para el conocimiento real de su frecuencia, sino tambie´n en la valoracio´n de pacientes con hipoparatiroidismo ‘‘idiopa´tico’’ en aquellos otros que reciben tratamiento prolongado con omeprazol y en los que la presencia de hipomagnesemia constituya un mayor riesgo por presentar enfermedad cardı´aca concomitante.
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2. Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:338–41. 3. Franc¸ois M, Le´vy-Bohbot N, Caron J, Durlach V. Prise chronique d0 inhibiteurs de la pompe a` protons associe´e a` une giardiase: une cause rare d0 hypoparathyroı¨disme hypomagne´se´mique? Ann Endocrinol (Paris). 2008; 69:446–8. 4. Shabajee N, Lamb EJ, Sturgess I, Sumathipala RW. Omeprazole and refractory hypomagnesaemia. BMJ. 2008;337:173–5. 5. Kuipers MT, Thang HD, Arntzenius AB. Hypomagnesaemia due to use of proton pump inhibitors –a review. Neth J Med. 2009;67:169–72. 6. Fine KD, Santa Ana CA, Porter JL, Fordtran JS. Intestinal absortion of magnesium from food and supplements. J Clin Invest. 1991;88:396–402. 7. Voets T, Nilius B, Hoefs S, van der Kemp AW, Droogmans G, Bindels RJ, et al. TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal and renal Mg2+ absorption. J Biol Chem. 2004;279:19–25. 8. Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcias C, Walsh JH. Review article: Potencial gastrointestinal effects of long-term acid supression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:651–68.
Alberto Gato Dieza,*, Juan Gabriel Co´rdoba Sorianob e Isaac Mora Escuderoa a
Bibliografı´a
Servicio de Medicina Interna, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, Espan˜a b Servicio de Cardiologı´a, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, Espan˜a
1. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Eng J Med. 2006;355:1834–6.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (A. Gato Diez).
doi:10.1016/j.medcli.2009.10.019
Insuficiencia cardiaca, anemia y angiodisplasia: que´ ma´s puede hacerse? ?
Heart failure, anemia and angiodysplasia: What else can we do? Sr. Editor: Hemos leı´do con gran intere´s el artı´culo que han publicado recientemente en su revista Molina Infante et al, titulado ‘‘Octreotido long acting release (OCT-LAR) para la hemorragia digestiva oculta en pacientes de edad avanzada con comorbilidad’’. Los autores concluyen que el octreotido long acting release (OCT-LAR, ’octreotide de larga duracio´n’) es un tratamiento paliativo eficaz y seguro para el control de la hemorragia digestiva oculta (HDO) en este grupo de pacientes ancianos con comorbilidad me´dica1. Estamos de acuerdo en que el octreotide puede ser una opcio´n terape´utica para valorar como uso compasivo en estos pacientes. Sin embargo, nos gustarı´a aportar algunas consideraciones al respecto. En la serie descrita por Molina et al, de los 11 pacientes con comorbilidad que tenı´an HDO y a los que se trato´ con OCT-LAR, 7 de ellos, es decir, el 64%, presentaron antecendentes de insuficiencia cardiaca (IC). Las etiologı´as de IC ma´s frecuentes, como corresponden por la edad media de la muestra incluida, fueron la valvular (sobre todo la asociacio´n de estenosis ao´rtica [EA] y la sustitucio´n valvular mitral o ao´rtica) y la cardiopatı´a isque´mica. En este sentido, debe recordarse que una de las causas ma´s importantes de HDO son las angiodisplasias (AG). Un 15–25% de los pacientes con AG presentan alteraciones ecocardiogra´ficas compatibles con enfermedad estructural cardiaca, fundamentalmente EA, aunque tambie´n se han observado en otras cardiopatı´as, como la miocardiopatı´a hipertro´fica y otros tipos de valvulopatı´as2. La etiopatogenia de la asociacio´n entre la presencia de EA y de AG, descrito cla´sicamente como sı´ndrome de Hyde, parece ser multifactorial. Por un lado, la presencia de disfuncio´n valvular y la disminucio´n de flujo sanguı´neo intestinal favorecerı´a la aparicio´n de hipoxia, con la liberacio´n del factor de crecimiento
vascular endotelial que contribuirı´a a la neoformacio´n de vasos sanguı´neos aberrantes y a la aparicio´n de AG2. Por otra parte, muchos sujetos de edad avanzada con factores de riesgo vascular y EA pueden presentar mayor riesgo de hemorragia por alteraciones en la coagulacio´n, debidas a la aparicio´n de enfermedad de Von Willebrand adquirida3. Segu´n las series revisadas, puede aparecer en el 20% de los sujetos con EA2. El mecanismo parece deberse a la aparicio´n de gradientes de presio´n ao´rticos elevados caracerı´sticos ˜o de la EA. Las turbulencias del flujo sanguı´neo y la aparicio´n de dan ˜ arı´an de una destruccio´n de multı´meros de endotelial se acompan factor de Von Willebrand. La disminucio´n de estos multı´meros disminuirı´a la agregacio´n plaquetaria, lo que potencia el riesgo de hemorragia en estos pacientes2. Se debe destacar que en los sujetos incluidos bajo tratamiento con OCT-LAR por Molina et al no se realizaron cambios, desde el punto de vista terape´utico, en cuanto a la antiagreagacio´n, la anticoagulacio´n y los suplementos de hierro por vı´a oral. Aunque esta medida es adecuada desde el punto de vista metodolo´gico del estudio para poder analizar los efectos de OCT-LAR, en la pra´ctica clı´nica diaria muchas veces es necesario realizar cambios terape´uticos en este perfil de pacientes. En relacio´n con este aspecto, se debe destacar que el 90% de los sujetos incluidos en el estudio se encontraba bajo tratamiento anticoagulante o antiagregante, a pesar de presentar HDO mantenida. La presencia de cardiopatı´a isque´mica y las valvulopatı´as ao´rticas y mitral fueron los motivos de prescripcio´n de anticoagulacio´n y antiagregacio´n ma´s frecuentes. El 36% de los sujetos fallecio´ durante el seguimiento y so´lo 2 sujetos (18%) se mantuvieron sin necesidades transfusionales y se les llego´ a controlar la HDO1. En este sentido, creemos que de forma individualizada al empleo de octreotide habrı´a que valorar la necesidad de mantener o disminuir la antiagregacio´n y la anticoagulacio´n en aquellos pacientes no respondedores que siguen con HDO refractaria. Adema´s, los ensayos clı´nicos llevados a cabo con octreotide han demostrado una mayor eficacia en la disminucio´n de recurrencia de HDO en los pacientes que no recibieron anticoagulacio´n ni antiagregacio´n
