Hepatotoxicidad por pioglitazona

CARTAS AL EDITOR

sentación de este caso y la revisión realizada de la literatura científica ayudan a comprender mejor el significado de este hallazgo.

Andrés Martín-Aspas a, Elvira Ruiz-Blasco a, Lidia Atienza-Cuevas b y M. Dolores Durán-López a a Servicio de Medicina Interna. b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.

Fig. 1. Detalle del ganglio con tinción positiva para PAS (×20).

(LCDD) se trata de una enfermedad sistémica que se presenta con afectación renal principalmente, simulando en curso y pronóstico a la amiloidosis primaria2, si bien en raras ocasiones puede presentarse como masa localizada en otros órganos, como pulmón3 y corazón4. En la descripción de 3 casos de LCDD sin afectación renal ni gammapatía monoclonal en sangre, que afectaba a ganglios linfáticos5 (dándole el nombre de «agregomas» por su similitud a los amiloidomas), el estudio más exhaustivo (inmunofenotipo) de los pacientes llevó al diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico. En la actualidad no se sabe si el agregoma responde a un exceso de producción y depósito de cadenas ligeras por un clon localizado de células plasmáticas o si representa un subgrupo de LCDD sistémico que se inicia con un depósito localizado. Series más amplias de pacientes, con estudio de varios tejidos en el momento del diagnóstico y el seguimiento, ayudarían a comprender el curso clínico y pronóstico de esta enfermedad. En segundo lugar, este hallazgo ha sido descrito en el contexto de diversas enfermedades de base con curso crónico: enfermedades linfoproliferativas5, mieloma6, vasculitis hipocomplementémica6, artritis reumatoide7, virus de inmunodeficiencia humana8. El control de la enfermedad de base en alguno de estos casos se asoció a desaparición de las adenopatías. Por último, se ha descrito en un pequeño grupo de pacientes un cuadro constitucional con anorexia y pérdida de peso, fiebre intermitente, malestar general, mialgias, prurito y afectación hepática, sin afectación renal, que presentan datos de adenopatías proteínicas, pero el estudio ultraestructural corresponde a depósitos policlonales, que se disponen en haces concéntricos de fibras de reticulina alrededor de las paredes de vasos sanguíneos, dándole el nombre de «esclerosis angiocéntrica»9. En los casos que se hizo tratamiento con esteroides, hubo franca mejoría clínica. Para los autores se trata de una enfermedad de depósito sistémica no neoplásica, con entidad propia. Nuestro caso concuerda con el segundo tipo. Se trata de una gammapatía monoclonal de significado incierto, que coexiste con linfadenopatía proteínica, sin evidencia de afectación renal ni proceso linfoproliferativo de base. Aunque no se ha demostrado depósito monoclonal kappa en los ganglios linfáticos que confirme la asociación de ambos procesos, el paciente no presenta ninguna otra enfermedad que justifique el depósito encontrado en ellos. En nuestra revisión, no hemos encontrado ningún caso similar. Creemos que la pre-

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Med Clin (Barc). 2007;129(4):157-9

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Hepatotoxicidad por pioglitazona Sr. Editor: La pioglitazona es un antidiabético oral del grupo de las tiazolidindionas, fármacos que actúan disminuyendo la resistencia periférica a la insulina y que cada vez son utilizados con mayor frecuencia en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 21. Dado que se han descrito pocos casos de hepatotoxicidad por este medicamento, y ninguno en España, nos ha parecido oportuno comunicar un caso de lesiones hepatocelular por pioglitazona. Mujer de 58 años de edad, con antecedentes de obesidad mórbida, diabetes mellitus tipo 2, retinopatía diabética, hipercolesterolemia, síndrome depresivo y colecistectomía por colelitiasis, en tratamiento desde hace varios años con insulina glargina, glimepirida, metformina, simvastatina y sertralina, a lo que se añadió, 24 días antes, pioglitazona 30 mg/día. No era bebedora de alcohol ni había consumido otros productos tóxicos. Dos meses antes de su ingreso, se le había realizado una bioquímica hepática con resultado normal. Ingresó en el hospital por deterioro de su estado general y mal control de la diabetes. En la exploración física se apreció una enferma anictérica y

con obesidad mórbida; el resto era anodino. Entre las pruebas complementarias destacaban: aspartatoaminotransferasa (AST), 2.144 U/l; alaninaminotransferasa (ALT), 2.760 U/l; gammaglutamiltranspeptidasa (GGT), 46 U/l, con bilirrubina, fosfatasa alcalina, albúmina, hierro, ferritina y tasa de protrombina normales. Las serologías de virus de hepatitis A, B y C, virus de la inmunodeficiencia humana, mononucleosis y citomegalovirus fueron negativas, de la misma forma que los anticuerpos antinucleares, antimitocondriales, antimúsculo liso y anti-LKM. La tomografía computarizada (TC) abdominal mostró cambios de colecistectomía, con hígado de aspecto normal y vía biliar no dilatada. No se realizó biopsia hepática. Siguiendo el algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia2, se diagnosticó a la paciente de probable hepatopatía aguda de origen medicamentoso y se notificó el caso a la Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco. Se trató a la paciente con insulina y supresión de toda la medicación oral, con gran mejoría de su estado general y rápido descenso de la cifra de transaminasas. Al cabo de 7 días se le dio el alta hospitalaria en tratamiento con insulina, y presentaba la siguiente analítica: AST, 29 U/l; ALT, 210 U/l; GGT, 34 U/l, valores que se normalizaron por completo en un control ambulatorio realizado 30 días después.

Entre los antidiabéticos orales capaces de producir reacciones adversas hepáticas, merecen una mención especial las tiazolidindionas. De hecho, la primera sustancia comercializada de este grupo terapéutico, la troglitazona, se retiró del mercado debido a reacciones de hepatotoxicidad con una incidencia estimada del 1,9% de los sujetos expuestos3, incluso se registraron casos de fracaso hepático agudo4. Las lesiones descritas con mayor frecuencia eran de tipo hepatocelular o mixto y producidas fundamentalmente por un mecanismo de idiosincrasia metabólica5. Los fármacos de segunda generación de este grupo, la rosiglitazona y la pioglitazona, parecen conllevar un menor potencial hepatotóxico que la troglitazona4,6. Dado que se han descrito casos de hepatotoxicidad grave secundaria a estos últimos 2 medicamentos7,8, hoy en día no hay información suficiente para descartar la presencia de efecto-clase en este grupo farmacológico; por lo tanto, se recomienda el seguimiento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento y estarían contraindicados en pacientes con antecedentes de hepatotoxicidad secundaria a troglitazona y en aquellos que presenten una hipertransaminasemia basal5,7. Este seguimiento está especialmente indicado en los pacientes en tratamiento con pioglitazona combinado con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como ocurría en el presente caso. De todas formas, la hepatotoxicidad por pioglitazona no es demasiado frecuente y únicamente se han publicado casos aislados7,8. Tras realizar una búsqueda bibliográfica (años 1995-2007) en MEDLINE e Índice Médico Español, utilizando los términos «hepatitis», «toxic» (MeSH), «liver diseases» (MeSH), «thiazolidinediones» (MeSH) y «pioglitazone» y sus respectivas traducciones al castellano, no hemos encontrado hasta la fecha ningún caso publicado en España de reacción adversa hepática a este fármaco. Asimismo, en un estudio retrospectivo que incluía a un gran número de pacientes no se evidenció mayor riesgo de lesión hepática en pacientes que tomaban pioglitazona durante 2 años, en comparación con los que seguían tratamiento con otros antidiabéticos orales (sulfonilureas, metformina o rosiglitazona)9.

Pedro Martínez Odriozola, Joseba Ibarmia Lahuerta, Alfonso Gutiérrez Macías y Felipe Miguel de la Villa Servicio de Medicina Interna. Hospital de Basurto. Bilbao. Vizcaya. España.

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Síndrome hipereosinofílico y endocarditis de Löffler con reordenamiento FIP1L1PDGFRA: efectividad del tratamiento con imatinib mesilato Sr. Editor: El síndrome hipereosinofílico idiopático (SHI) consiste en una eosinofilia superior a 1,5 × 109/l en sangre periférica, durante al menos 6 meses, con demostración de invasión tisular por eosinófilos, después de descartar las diversas causas de eosinofilia periférica secundaria mediada por citocinas1. Recientemente, en un subgrupo de pacientes, la gran mayoría varones, con SHI y afectación cardíaca en forma de síndrome de Löffler, se ha identificado una proteína de fusión FIP1L1PDGFRA. La utilización de imatinib mesilato está cambiando de forma radical el sombrío pronóstico de esta enfermedad. Después de una búsqueda en MEDLINE y en la base de datos IME entre 2000 y 2006 con la palabra clave «hypereosinophilic syndrome», comunicamos el primer caso de un adulto diagnosticado en España de SHI con afectación endomiocárdica, producido por el reordenamiento FIP1L1-PDGFRA, con buena evolución clínica y molecular al tratarse con imatinib mesilato. Varón de 57 años, de raza blanca, consultó a urgencias por disnea. Trabajaba en un almacén de madera. Había fumado un total de 31 paquetes-año. No consumía alcohol ni tomaba fármacos. No tenía antecedentes médicos de interés. Presentaba disnea progresiva de 3 semanas de evolución, con tos nocturna, ortopnea y finalmente disnea paroxística nocturna que le obligó a acudir a urgencias. La presión arterial era de 140/100 mmHg, frecuencia cardíaca de 112 lat/min, temperatura de 36,5 °C y tenía 28 respiraciones/min. De la exploración física destacaban crepitantes consonantes bilaterales en la auscultación respiratoria, taquicardia rítmica con tercer ruido paraesternal izquierdo, sin ingurgitación yugular ni edemas. En el abdomen se palpaba el polo del bazo. El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal con una onda Q pro-

funda en la cara anterior y una onda T negativa asimétrica en V5 y V6. En la radiografía de tórax se observó cardiomegalia, redistribución vascular marcada y derrame pleural bilateral moderado. La gasometría arterial basal demostraba insuficiencia respiratoria. En la analítica llamó la atención un recuento de leucocitos totales de 10,6 × 109/l, con 21% de neutrófilos, 17% de linfocitos y 57% de eosinófilos (número absoluto de eosinófilos de 6 × 109/l), confirmado en un hemograma posterior. La hemoglobina fue de 123 g/l y las plaquetas de 112 × 109/l. Velocidad de sedimentación de 40 mm/h, aspartatoaminotransferasa de 0,73 μkat/l, alaninaminotransferasa de 0,81 μkat/l, desidrogenasa láctica de 935 μkat/l. El resto de los parámetros bioquímicos, proteinograma, hormonas tiroideas, pruebas de coagulación y enzimas de necrosis miocárdica fueron normales. Los anticuerpos antinucleares fueron negativos. Un coprocultivo y la búsqueda de parásitos en heces fueron negativos. La ecografía abdominal puso de manifiesto hepatomegalia y esplenomegalia. En el ecocardiograma se observó un aumento de grosor de la porción posterior y basal de la pared del ventrículo izquierdo con aumento de la masa, aumento del tamaño de la aurícula izquierda y disminución del volumen diastólico debido a alteración de la relajación ventricular. La biopsia de médula ósea mostró una infiltración del 43% de eosinófilos normales en todos los estadios madurativos y su estudio citogénico fue normal. Un estudio cromosómico en sangre periférica mediante hibridación mostró una deleción intersticial del cromosoma 4 (q12q12)/CHIC2). También se practicó un estudio molecular con transcripción inversa-técnica de reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) que demostró el reordenamiento FIP1L1-PDGFRA. Cuando mejoró la insuficiencia cardíaca con tratamiento convencional, se añadió imatinib mesilato (100 mg/día por vía oral) con buena tolerancia. Al cabo de un mes el hemograma era normal. A los 3 meses del inicio de tratamiento el ecocardiograma mostraba fibrosis e hipertrofia apical importantes. A los 4 meses un nuevo aspirado medular, el estudio citogénico y el estudio molecular fueron normales, con desaparición del reordenamiento FIP1L1-PDGFRA. Al año de tratamiento se encuentra en clase funcional I y mantiene el hemograma normal.

Las manifestaciones clínicas del SHI son muy heterogéneas y dependen de la infiltración de diferentes órganos, como piel, corazón, sistema nervioso central y, con menor frecuencia, pulmón, tracto gastrointestinal, hígado y riñones1-5. Nuestro paciente presentaba insuficiencia cardíaca izquierda como consecuencia de una alteración cardíaca restrictiva por enfermedad endomiocárdica, conocida como síndrome de Löffler. Se caracteriza por un extenso engrosamiento fibrótico del endocardio apical, y en ocasiones valvular, de los ventrículos6. El papel que desempeñan los eosinófilos en estos hallazgos no ha sido bien aclarado. En el diagnóstico diferencial del SHI deben incluirse, además del extenso grupo de eosinofilias secundarias, los casos de eosinofilia clonal que corresponden a enfermedades de estirpe mieloproliferativa con criterios clínicos e histológicos bien establecidos. Por otra parte, en casos de SHI se han descrito clones con aberraciones cromosómicas de linfocitos T que producen mayor cantidad de interleucina 5 de la normal como causante de la hipereosinofilia7 y que cursan con síntomas de hipersensibilidad y afectación cutánea grave. Recientemente, el mayor conocimiento de las citocinas involucradas en la diferenciación y el crecimiento de los eosinófilos ha permitido identificar, en algunos casos de SHI, mutaciones en 3 receptores de los genes de la tirosincinasa. Uno de ellos, el receptor alfa del factor de crecimiento de las plaquetas (PDGFRA), se yuxtapone al FIP1L1 produciendo un gen fusionado FIP1L1-PDGFRA, con gran predispo-

sición a producir afección cardíaca7,8. La deleción intersticial del cromosoma 4 da lugar a esta yuxtaposición. El pronóstico de la enfermedad, cuando hay afección endomiocárdica, es mortal al año del diagnóstico con el tratamiento clásico, consistente en corticoides, hidroxiurea e interferón utilizado en casos resistentes9. El imatinib mesilato es un inhibidor de la tirosincinasa. Aunque este fármaco estaba únicamente indicado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, Cools et al8 consiguieron la remisión de esta alteración molecular del SHI con imatinib a dosis bajas (100 mg/día) en 9 de 11 pacientes. Algún paciente sin esta traslocación también respondió al imatinib, aunque se desconocen los mecanismos de respuesta; en estos casos debería investigarse la presencia de otros genes implicados en la desregulación PDGFRA8. Esta dosis se ha utilizado en otros pacientes portadores de este reordenamiento, con lo que se consiguió en todos los casos una rápida normalización de la eosinofilia y la remisión molecular7,10. Sin embargo, queda por definir, en estudios cooperativos futuros, la dosis ideal y el tiempo que debe mantenerse para conseguir una respuesta molecular duradera. El caso que presentamos apoya la idea de que, en el subgrupo de pacientes con SHI y afección miocárdica, el hallazgo del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA ayuda a predecir una buena respuesta al tratamiento con imatinib y con ello mejorar el pronóstico de la enfermedad.

Marta Mauri a, Marta García b, Esteban Reynaga a y Elena Ramila c a

Servicio de Medicina Interna. b Unidad de Hematología. Hospital de Terrassa. Terrassa. Barcelona. c Unidad de Hematología. Hospital Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. España.

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