Hepatotoxicidad por clopidogrel

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CARTA CIENTÍFICA

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Tromboembolia venosa en pacientes con antecedentes de cáncer: ¿marcador de recidiva de la neoplasia? Sr. Editor: La asociación entre cáncer y tromboembolia venosa (TV) está bien establecida1,2. Sin embargo, algunos aspectos no son bien conocidos. Por ejemplo, no se sabe el significado de la TV en el paciente con antecedentes de cáncer en remisión completa. El objetivo de nuestro trabajo es determinar la frecuencia de recidiva de la neoplasia en sujetos con un episodio de TV y antecedentes de cáncer aparentemente en remisión. Entre mayo de 1999 y mayo de 2002 se estudió a todos los pacientes atendidos por TV en la Sección de Medicina Interna del Hospital General Universitario de Alicante. Las trombosis venosas profundas se diagnosticaron por ecografía de compresión o flebografía, y la embolia pulmonar por tomografía computarizada (TC) o gammagrafía de ventilación-perfusión. En la evaluación inicial se interrogaba a los pacientes sobre antecedentes de cáncer y, en caso de haberlos, se solicitaba la información necesaria para establecer la situación en que se encontraba la neoplasia. Consideramos que ésta se encontraba en remisión completa cuando se cumplían los tres criterios siguientes: a) el paciente no refería síntomas indicativos de recidiva; b) aportaba informes donde constaba un tratamiento potencialmente curativo, y c) había realizado un seguimiento tras el tratamiento inicial en el cual no se apreciaba recidiva de la neoplasia. Los pacientes con TV y antecedentes de cáncer aparentemente en remisión eran incluidos en este estudio y sometidos a una evaluación dirigida a descartar recidiva. Esta evaluación consistía en una anamnesis dirigida, exploración clínica, hemograma, bioquímica con transaminasas, fosfatasa alcalina y calcio, sedimento urinario, marcadores tumorales (sólo si procedía: antígeno prostático específico, antígeno carcinoembrionario, alfafetoproteína, CA125, CA15.3 y CA19.9), radiografía de tórax, ecografía o TC abdominal y pruebas específicas que variaban según el tipo de tumor previo. A los pacientes que no presentaban recidiva de la neoplasia tras la evalua-

ción dirigida se les realizó una revisión clínica al cabo de tres meses para confirmar que la neoplasia estaba en remisión. Se estudió a 242 pacientes con TV, de los cuales 43 (17,8%) tenían antecedentes de cáncer, que en 18 casos se encontraba en remisión. Estos pacientes son el objeto de nuestro estudio, y sus características se exponen en la tabla 1, donde se detalla la prevalencia de otros factores de riesgo de TV y el tipo de neoplasia. La presencia de trombofilia sólo se estudió en tres casos; todos fueron positivos: los tres presentaban hiperhomocisteinemia, uno déficit de proteína S y otro anticuerpos antifosfolípido. En 11 casos (61%) se trataba de adenocarcinomas. La evaluación diagnóstica de esos 18 pacientes demostró recidiva de la neoplasia en 4 casos (22,2%), y una segunda neoplasia (cáncer de próstata) en otro caso (5,6%). Los tumores recidivados fueron de útero (dos), vejiga (uno) y cérvix (uno), y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial de cáncer hasta la TV y el diagnóstico de recidiva fue de 23, 60, 24 y 108 meses, respectivamente. La revisión al cabo de tres meses de los 13 pacientes sin recidiva de la neoplasia confirmó que se hallaban libres de enfermedad.

Nuestro trabajo aborda un aspecto de la relación entre TV y cáncer sobre el que apenas hay datos. Dada la intensa asociación TV-cáncer, parece lógico pensar que la mayoría de los pacientes con historia de cáncer que presentan un episodio de TV van a tener una recidiva de la neoplasia, pero nuestros datos indican que no ocurre esto, sino que la mayoría de los pacientes se encuentran libres de enfermedad tumoral y la TV se debe a otros factores de riesgo (especialmente la inmovilización). En los pacientes en que hemos observado recidiva se trata de tumores pélvicos que estaban ejerciendo un efecto compresivo local sobre el sistema venoso. Estos resultados se pueden ver afectados por dos sesgos fundamentalmente. El primero se debe a la no inclusión en el estudio de pacientes con TV y antecedentes de cáncer atendidos en oncología o neumología, pero posiblemente esto no modifica sustancialmente los resultados, ya que la mayoría de los pacientes con TV son atendidos en medicina interna. El segundo sesgo se debe al hecho de no haber

TABLA 1 Características basales de los pacientes con tromboembolia venosa (TV) y antecedentes de cáncer que aparentemente están en remisión en el momento de presentar la TV (n = 18) n (%) (IC del 95%)

Edad (años) Sexo (varones) Tipo de TV TVP de miembros inferiores TVP de otra localización Embolia pulmonar Factores de riesgo de TV Insuficiencia venosa crónica Tabaquismo Hipertensión arterial Obesidad (IMC > 30) Hipercolesterolemia (> 200 mg/dl) Tratamiento hormonal Inmovilización Intervalo entre el diagnóstico de cáncer y trombosis (meses) Cáncer previo, localización (tipo histológico) Mama (adenocarcinoma) Colon (adenocarcinoma) Útero (adenocarcinoma) Pene (epidermoide) Otros*

Mediana (P25-P75)

70 (61-77) 7 (41) (18,3-63,5) 12 (67) (45,3-88,7) 0 (0) 7 (41,2) (22,8-59,6) 4 (22,2) (3,0-41,4) 2 (11,1) (0-25,6) 6 (33,3) (11,6-55.0) 4 (22,2) (3,0-41,4) 6 (33,3) (11,6-53,0) 0 (0) 9 (50,0) (26,7-73,3) 36 (13,5-128) 4 (22,2) (3,0-41,4) 3 (16,7) (0-34,1) 2 (11,1) (0-25,6) 2 (11,1) (0-25,6) 7 (38,9) (16,4-61,4)

IC: intervalo de confianza; TVP: trombosis venosa profunda; IMC: índice de masa corporal (peso/talla2). *Otros: páncreas (insulinoma maligno), vulva (epidermoide), parótida (adenocarcinoma), cérvix (epidermoide), vejiga (urotelial), próstata (adenocarcinoma) y laringe (epidermoide).

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seleccionado para el estudio exclusivamente a los pacientes con antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, ya que si lo hubiéramos hecho así el porcentaje de pacientes en los que se habría demostrado recidiva sería superior. La razón de no limitarnos a los pacientes con cáncer en los últimos 5 años ha sido el hecho de que algunos tumores presentan con frecuencia recidivas después de transcurrido ese tiempo. Se puede concluir, por tanto, que la aparición de una TV en un paciente con antecedentes de cáncer obliga a descartar una recidiva de la neoplasia, aunque lo más probable es que el cuadro trombótico no se encuentre directamente relacionado con la misma. Para establecer si la TV es un marcador de recidiva en esos pacientes se precisa de estudios con otro diseño en los que se tenga en cuenta las recidivas en pacientes oncológicos que no presentan TV. Sergio Reus, Íñigo López Azkarreta, José Murcia y Maria Isabel Manso Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Alicante. España.

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CARTAS AL EDITOR 49.136

Hepatotoxicidad por clopidogrel Sr. Editor: El clopidogrel es un fármaco antiplaquetario de estructura y efecto farmacológico similares a la ticlopidina1, con unas amplias perspectivas de utilización gracias a la menor potencialidad tóxica que se le atribuye1,2. La experiencia aún limitada con clopidogrel hace necesario mantener una actitud expectante ante posibles efectos adversos del fármaco aún no descritos. Presentamos el caso de una paciente con hepatitis ictérica atribuida al uso de clopidogrel. Mujer de 89 años con antecedentes de hipertensión arterial y hemorragia digestiva alta por úlcera duodenal. Hacía tres meses había sido ingresada por un episodio de bloqueo auriculoventricular completo secundario a antagonistas del calcio, descubriéndose tras la retirada de toda medicación una fibrilación auricular crónica; en esa fecha presentaba mínima elevación de las transaminasas –GOT: 64 U/l (valor normal [VN]): 5-38, GPT: 70 (VN: 5-35)– siendo normales el resto de los parámetros de la bioquímica hepática. Se inició entonces tratamiento únicamente con 75 mg/día de clopidogrel y 20 mg/día de omeprazol. Dos meses después consultó en el servicio de urgencias por cuadro de ictericia cutánea progresiva de una semana de evolución, sin fiebre, dolor abdominal o síndrome constitucional acompañante. En la bioquímica urgente destacaba GPT de 710 U/l y bilirrubina total de 24,9 mg/dl (VN: 0,1-1,0), realizando una ecografía abdominal que objetivó un hígado normal, sin imágenes de colelitiasis y una vía biliar de calibre normal. Se le propuso ingreso que no aceptó, por lo que fue dada de alta para estudio ambulatorio, sustituyéndose el omeprazol por ranitidina a dosis de 300 mg/día ante la posibilidad de hepatitis tóxica. En

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las dos semanas siguientes, lejos de mejorar se incrementó la clínica existente, por lo que acudió de nuevo a urgencias, desde donde fue ingresada. En la exploración no existía fiebre, la presión arterial era de 140/80 mmHg y destacaba una ictericia muy intensa de piel y escleróticas. Presentaba un buen estado general y en el abdomen únicamente llamaba la atención la existencia de una discreta ascitis, sin organomegalias ni signos de irritación peritoneal. En el hemograma destacaba una eosinofilia de 1,5 × 109/l, y en la bioquímica presentaba una glucemia de 63 mg/dl, creatinina de 1,57 mg/dl, albúmina de 2,2 g/dl, calcio de 8,3 mg/dl; GOT, 755 U/l; GPT, 720 U/l; GGT, 75 U/l (VN: 7-43); fosfatasa alcalina, 118 U/l (VN 35-105), lactato deshidrogensa, 558 U/l (VN: 230-450); bilirrubina total, 33,8 mg/dl, y bilirrubina directa, 30,1 mg/dl (VN < 0,35). Las serologías para virus hepatotropos (IgM antivirus de la hepatitis A, IgG anti-HBc y anticuerpos antivirus de la hepatitis C) y todo el estudio inmunológico, incluidos factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y antimúsculo liso, resultaron negativos. El estudio de las fracciones séricas del complemento (C3 y C4) y los marcadores tumorales también fueron normales. Una nueva ecografía demostró la existencia de un hígado normal, sin colelitiasis ni dilatación de la vía biliar, existiendo discreta cantidad de líquido libre intraperitoneal. Se realizó una tomografía computarizada abdominal que confirmó la existencia de ascitis, sin hallarse lesiones destacables ni obstrucción de la vía biliar. Se practicó una paracentesis diagnóstica, obteniendo líquido ascítico con características de trasudado con estudios microbiológico y citológico negativos. La paciente rechazó la realización de una biopsia hepática. Tras la retirada de toda medicación fue evolucionando de forma favorable en los primeros días, aunque la desaparición de la clínica y la mejoría progresiva de la bioquímica hepática se produjeron de forma más lenta en las semanas y meses posteriores; a los 5 meses destacan unos valores de GOT de 84; GPT, 60; GGT, 28; fosfatasa alcalina, 122; lactatodeshidrogenasa, 506; bilirrubina total, 2,86, y bilirrubina directa, 1,15. El caso fue comunicado al Centro Regional de Farmacovigilancia.

El clopidogrel, igual que la ticlopidina, es un agente thienopiridínico cuya actividad farmacológica se basa en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por adenosina difosfato (ADP)1. La toxicidad hematológica es el principal factor limitante de la utilización de la ticlopidina, si bien se han publicado múltiples casos de hepatotoxicidad por este fármaco3-7. Se ha descrito con éxito la utilización de clopidogrel en pacientes que previamente habían desarrollado hepatotoxicidad por ticlopidina8,9. Sin embargo, la estructura farmacológica y el mecanismo de acción similares de ambos compuestos permiten suponer la existencia de una toxicidad cruzada, tal vez no constatada por la experiencia aún limitada con el clopidogrel. En este sentido hemos hallado en la bibliografía dos casos descritos de toxicidad hepática inducida por clopidogrel10, si bien no pudo disponerse de estudio histológico hepático y tampoco descartarse definitivamente la participación de otros fármacos (fluvastatina). El caso presentado representa una hepatitis ictérica verosímilmente atribuible al clopidogrel, dada la ausencia de otros factores causantes, la coincidencia temporal entre el comienzo de la exposición y la aparición de la ictericia, así como la evolución favorable tras la retirada de aquél. No obstante, debemos señalar las limitaciones por la ausencia de un diagnóstico histológico y de una prueba de reexposición al fármaco, procedimientos no llevados a cabo por razones éticas. Todo lo expuesto hace recomendable mantener una vigilancia activa de una posible toxicidad hepática en pacientes tratados con clopidogrel, sobre todo las primeras semanas o meses de su empleo. La importancia de este hecho adquiere un particular relieve habida

cuenta de la utilización creciente del clopidogrel y del perfil de efectos adversos especialmente favorable que en principio se ha asignado a este fármaco. Juan Carlos Ramos Ramos, José Sanz Moreno, Laura Calvo Carrasco y Juan de Dios García Díaz Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

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Utilización en España del tratamiento hormonal sustitutivo en la mujer menopáusica Sr. Editor: Hemos leído con interés el excelente estudio de Benet Rodríguez et al1 en el que se concluye que, en comparación con otros países desarrollados, hay en España una baja utilización del denominado tratamiento hormonal sustitutivo (THS) en la mujer menopáusica. Básicamente son tres los principales motivos por los que se ha propugnado la universalización del THS en los dos últimos decenios; el primero, los síntomas de la menopausia y el bienestar psicológico de la mujer; en segundo lugar, la protección frente a la enfermedad cardiovascular, y por último el efecto preventivo sobre la pérdida de la masa ósea. Quisiéramos comentar diversos aspectos acerca de la correcta indicación del THS a la luz de las cambiantes reglas del arte y si las bajas tasas de adhesión al mismo en nuestro medio son o no adecuadas. Diversos estudios en la población general, y entre ellos el estudio observacional Nurses’ Health Study2, que es uno de los que más di-

fusión han tenido, han señalado que el THS tiene un efecto beneficioso sobre la incidencia de enfermedad cardiovascular, que este efecto se atenúa con el paso de los años y que cuando se interrumpe el mismo, y en un tiempo relativamente corto, desaparece su potencial efecto protector. Por otra parte, como muy bien han comentado Benet Rodríguez et al1, la publicación de los resultados no esperados del estudio de prevención secundaria HERS, corroborado muy recientemente por una nueva publicación (HERS II)3 después de un seguimiento total de 6,8 años, ha sido un fuerte revulsivo por la ausencia de efectos beneficiosos en relación con la enfermedad cardíaca coronaria y por los efectos indeseables atribuibles al THS, como un aumento de la incidencia de trombosis venosa y de la necesidad de cirugía de las vías biliares. Además de la ausencia de protección coronaria, hay que añadir la falta de beneficio del THS sobre la incidencia de los accidentes cerebrovasculares isquémicos3-5. A estas evidencias se ha añadido que el estudio Women’s Health Initiative6, que incluía a más de 16.000 mujeres menopáusicas en tratamiento con estrógenos más progestágeno aleatorizado con placebo, y programado para una duración de 8,5 años, ha tenido que finalizarse después de un seguimiento medio de 5,2 años debido a un aumento de la incidencia de enfermedad coronaria, ictus, tromboembolia pulmonar y cáncer de mama. Antes de estos hechos abrumadores, las reticencias que había ya por el aumento de la incidencia de cáncer de mama, aunque pequeño y no significativo en muchos estudios, había llevado a voces autorizadas a proponer la necesidad de una moratoria para el THS. En este sentido Willett et al7, en un editorial que analizaba un amplio estudio que alertaba sobre el aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que reciben THS, comentan que la reducción del riesgo cardiovascular y de fracturas óseas raramente justifica este tipo de tratamiento, toda vez que la promoción de la actividad física, el cese del hábito tabáquico y las recomendaciones dietéticas son altamente beneficiosos, además de la reconocida evidencia científica de la eficacia y seguridad de las estatinas y bifosfonatos. Un excelente ejemplo de la importancia de introducir cambios saludables en el estilo de vida en la mujer menopáusica la proporciona el Nurses’ Health Study8 en un análisis de los datos del período entre 1980 y 1994. En este estudio, a una mejoría no cuantificable en la calidad de la dieta se le atribuyó una disminución de la incidencia de enfermedad coronaria del 16%, y a la disminución del 41% del hábito de fumar y al aumento del 175% en la adhesión al THS se les atribuyó una disminución de la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria del 13 y del 9%, respectivamente. Por otra parte, la American Heart Association9, haciéndose eco de la situación y desde el punto de vista exclusivo de la enfermedad cardiovascular, considera que no hay datos suficientes para indicar THS en prevención primaria y que está formalmente contraindicado en prevención secundaria. A pesar de la evidencia científica que lleva a desaconsejar la promoción del THS en la mujer menopáusica, todavía hay quien en España aduce que los efectos negativos del mismo no tendrían por qué observarse si se administrasen otros estrógenos y progestágenos distintos de los utilizados en los grandes estudios, o si se administrasen por otras vías. Esta minoritaria corrienMed Clin (Barc) 2003;120(4):156-9

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te de opinión, que no tiene ningún fundamento científico y que es de carácter meramente especulativo, exigiría en todo caso la demostración de la evidencia mediante los adecuados estudios controlados. Por tanto, en el momento presente la única indicación aceptable del THS en la mujer menopáusica sería el tratamiento de los síntomas de la menopausia en las mujeres que lo requieran y siempre y cuando no se prolongase más de dos o tres años7. Una alternativa al THS que ha generado muchas expectativas es el tratamiento con moduladores de los receptores selectivos de los estrógenos, con alentadores efectos sobre el hueso, aunque los primeros resultados que se han publicado por lo que se refiere a los posibles beneficios cardiovasculares no son para entusiasmarse10. Por último, y a la luz de la situación actual, el hallazgo de Benet Rodríguez et al1 de una baja tasa de mujeres adheridas al THS en España no debe contemplarse como un hecho lamentable o negativo. Paradójicamente, y de manera no buscada, los resultados son excelentes, aunque haya sido por una perspicaz desconfianza por parte de las mujeres o bien por falta de celo o por carencias en la información a disposición de los médicos que, aunque no basada en la evidencia científica, se consideraba válida hace unos pocos años y ahora se ha tornado obsoleta o falsa. Como comentario final, queremos terminar recordando que la menopausia no es una enfermedad, sino un estado fisiológico, y que el pesimismo en torno al THS en modo alguno debe trasladarse a la prevención de la enfermedad cardiovascular o de la pérdida de la masa ósea, ya que disponemos de alternativas terapéuticas, incluyendo en primer lugar la introducción de hábitos de vida saludables, que utilizadas adecuada y juiciosamente han demostrado un evidente beneficio con muy pocos efectos secundarios. Juan Rubiés-Prat y Juan Pedro-Botet Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. España.

1. Benet Rodríguez M, Carvajal García-Pando A, García del Pozo J, Álvarez Requejo A, Vega Alonso T. Tratamiento hormonal sustitutivo en España. Un estudio de utilización. Med Clin (Barc) 2002;119:4-8. 2. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Monson JE, Joffe M, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997;336:1769-75. 3. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-57. 4. Angeja BG. Shlipak MG, Go AS, Johston SC, Frederick PD, Canto JG, et al. Hormone therapy and the risk of stroke after acute myocardial infarction in postmenpausal women. J Am Coll Cardiol 2001;38:1297-301. 5. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogenreplacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-9. 6. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomised controlled trial. JAMA 2002;288: 321-33. 7. Willet WC, Walter C, Colditz GA, Stampfer M. Postmenopausal estrogens opposed, unopposed, or none of the above. JAMA 2000;283;534-5. 8. Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Groolstein F, Cololitz GA, Speizer FE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000; 343:530-7.

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Cetoacidosis diabética y consumo de cocaína Sr. Editor: El consumo de cocaína como causa precipitante de cetoacidosis diabética (CAD), sobre todo en pacientes jóvenes, es un factor escasamente tenido en cuenta en esta situación clínica, a pesar del incremento observado en su consumo en España. Así, no hemos encontrado en la bibliografía médica española referencias a esta asociación, importante en nuestra opinión desde los puntos de vista endocrinológico y toxicológico, y probablemente infradiagnosticada. Varón de 36 años, con antecedentes médicos de enfermedad de Graves-Basedow y diabetes mellitus tipo 1 de 4 años de evolución, sin episodios previos de CAD. Su último control de diabetes había tenido lugar dos semanas antes con cifras de hemoglobina glucosilada del 11,4%. Acudió a urgencias por dolor abdominal difuso y vómitos biliosos, que posteriormente fueron en poso de café. En la exploración daba la impresión de gravedad, encontrándose estuporoso y con fetor cetósico. En la analítica inicial presentaba cetonuria (+++), leucocitos de 20,2 × 109/l (88,7% granulocitos neutrófilos), glucemia de 693 mg/dl, osmolaridad de 337 mOsm/kg, BUN de 20 mg/dl, creatinina de 1,8 mg/dl, K de 4,5 mEq/l; amilasa, 134 U/l; pH, 6,93, y bicarbonato, 5,7 mmol/l. Refería no haberse administrado la dosis nocturna de insulina (Insulatard NPH Novolet 18-0-10). No presentaba enfermedades intercurrentes. Se le realizó un cribado de drogas de abuso en orina mediante inmunoanálisis (AxSYM System, Abbott laboratories, Illinois, EE.UU.), presentado unas concentraciones de cocaína de 589,4 ng/ml y opiáceos superiores a 1.000 ng/ml (cannabis, anfetaminas/mertaanfetaminas, benzodiacepinas y metadona negativos). En la Unidad de Observación de Urgencias se controló su cuadro cetósico, y el paciente ingresó en planta 16 h más tarde. Se realizó endoscopia digestiva, la cual evidenció esofagitis grado II y síndrome de MalloryWeiss. Posteriormente reconoció ser consumidor esporádico de cocaína, habiendo inhalado (esnifado) la misma unas 24 h antes de su llegada al hospital, pero negaba haber ingerido opiáceos. Finalmente se le dio de alta a los 10 días de su ingreso, tras reinicio de terapia con insulina subcutánea y control glucémico.

El consumo de tóxicos comienza a incluirse como causa precipitante de la CAD1, aunque ya se postulara hace una década2,3. Recientemente varios autores han encontrado la cocaína como causante del 13-14% de estos cuadros4,5. El mecanismo de producción parece estar relacionado con el aumento de catecolaminas producido directamente por la cocaína, y el consiguiente efecto sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, al aumentar la producción de glucagón, estimular en el hígado la glucogenólisis y la neoglucogénesis hepáticas, activar la lipólisis en el músculo esquelético y empeorar el uso periférico de la glucosa5. Además, también parece tener relación directa con el incumplimiento de la pauta de adminis-

tración de insulina, como en el caso de este paciente4,5, en el que la no administración de la dosis nocturna de insulina podría haber coadyuvado a la precipitación del cuadro de CAD. Sin embargo, los diabéticos consumidores de cocaína parecen tener mayor número de episodios de CAD y unos valores superiores de glucosa en el momento de ingreso en urgencias, si bien suelen responder mejor al tratamiento habitual, probablemente debido a la ausencia de otros factores precipitantes4,5. No encontramos justificación para la presencia de opiáceos en orina, basándonos en la información obtenida del paciente, aunque se ha demostrado una asociación de consumo entre ambos tóxicos de hasta un 50% en los casos atendidos en urgencias6, así como una infranotificación de los mismos7. También podría deberse al uso de esta sustancia en los cortes de la cocaína, sin conocimiento de ello por parte del paciente. En España el consumo de cocaína parece que ha aumentado de forma importante en los últimos años6, tanto en adultos como en escolares8. Creemos que debe informarse a los pacientes diabéticos del riesgo del consumo de cocaína para su enfermedad, tanto por las complicaciones agudas como por las crónicas, sobre todo de tipo circulatorio9. Queda por conocer si otras drogas psicoestimulantes como las anfetaminas y el éxtasis, cuyo consumo se ha disparado entre los jóvenes españoles en los últimos años8,10, pueden producir efectos semejantes. Debe pues tenerse en cuenta el consumo de tóxicos ante cuadros de CAD sin causa precipitante aparente. Guillermo Burillo-Putzea, Manuel Gálvez Rodrígueza, Federico Martín Cabreraa y María Luisa Mora Quinterob a

Servicio de Urgencias. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife. bServicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife. España.

1. Powers AC. Diabetes mellitus. En: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editores. Harrison. Principios de medicina interna. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana de España, 2002. 2. Snorgaard O, Eskildsen PC, Vadstrup S, Nerup J. Diabetic ketoacidosis in Denmark: epidemiology, incidence rates, precipitating factors and mortality. J Intern Med 1989;226:223-8. 3. Davoren PM, Bowen K. Precipitating factors in diabetic ketoacidois. Med J Aust 1991;154:855-6. 4. Umpierrez G, Kelly J, Navarrete J, Casals M, Kitabchi A. Hyperglycemic crises in urban blacks. Arch Intern Med 1997;157:669-75. 5. Warner E, Greene G, Buchsbaum M, Cooper D, Robinson B. Diabetic ketoacidosis associated with cocaine use. Arch Intern Med 1998;158: 1779-882. 6. Navarro Botella J. El consumo de drogas. En: Fundación de Ayuda contra la Drogadicción. Sociedad y drogas: una perspectiva de 15 años. Madrid: Fundación de Ayuda contra la Drogadicción, 2002; p. 98-116. Disponible en: http://www.fad. es/estudios/sociedad_drogas. htm 7. Pérez K, Domingo-Salvany A, Garcés JM, Hrtnoll RL. Información sobre consumo de opioides y cocaína en la anamnesis de urgencias: validez y fiabilidad. Med Clin (Barc) 1996;107:702-5. 8. Sánchez L. Observatorio español sobre drogas. Informe n.o 4, marzo de 2001. Madrid: Ministerio del Interior, Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, 2001. Disponible en: http://www.mir.es/pnd/observa/index.htm 9. Lange R, Hilis LD. Cardiovascular complications of cocaine use. N Engl J Med 2001;345:351-8. 10. De la Fuente de Hoz L, Rodríguez Arenas A, Vicente Orta J, Sánchez Payá J, Barrio Anta G. Epidemiología del consumo de drogas de diseño en España. Med Clin (Barc) 1997;108:54-61.

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CARTAS AL EDITOR

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Enteropatía proteinorreica asociada a cirugía de Fontan. Presentación de un caso Sr. Editor: La operación de Fontan fue diseñada para el tratamiento de cardiopatías congénitas complejas. Es una cirugía poco frecuente que suele asociar complicaciones importantes, entre ellas la aparición de enteropatía proteinorreica (EP). Presentamos el caso de una paciente de 39 años que varios años después de la cirugía presentó una EP que comenzó en forma de un cuadro de anasarca florido. Mujer de 39 años con cardiopatía congénita compleja con transposición de los grandes vasos, estenosis pulmonar, comunicación interventricular (CIV) y ventrículo derecho hipoplásico. En 1977 se realizó fístula de Blalock, y en 1981, cierre de la tricúspide y de la CIV, ligadura de la fístula y anastomosis de la arteria pulmonar a la aurícula derecha ampliada con pericardio (fístula paliativa de Fontan). La paciente, que presentaba hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo, síndrome diarreico crónico de 5 años de evolución con 3-4 deposiciones al día y heces blandas sin productos patológicos, y diabetes mellitus en tratamiento dietético, acudió a nuestro hospital tras haber estado ingresada dos meses antes por anasarca atribuida a cirrosis cardíaca, al no experimentar mejoría a pesar del tratamiento. En la exploración se apreciaron cianosis central y anasarca florido con intensísimo edema en la pared abdominal y en los miembros inferiores hasta la raíz del muslo; ascitis y semiología de derrame pleural derecho; circulación colateral en el tórax, estasis yugular visible y reflujo hepatoyugular positivo. El hemograma reveló linfocitopenia (1 × 109/l) y con el siguiente estudio de coagulación: TP, 29 s (INR: 2,01 bajo anticoagulación); TPTA, 44,3. s. fibrinógeno, 6 g/l; Glucemia, función renal, ácido úrico, fermentos musculares, sodio y potasio normales; proteínas totales de 3,2 g/dl con albúmina de 1,7 g/l, alfa y betaglobulinas normales con descenso de gammaglobulinas (0,3 g/l); GPT, GOT y bilirrubina normales; GGT de 106 UI/l y fosfatasa alcalina de 365 UI/l; colinesterasa de 3.651 UI/l; colesterol total de 154 mg/dl con triglicéridos de 136 mg/dl; TSH 10,20 µU/ml y tiroxina libre normal. Elemental de orina inicial con 80 eritrocitos/campo, proteinuria de 100 mg/dl y nitritos positivos con un segundo análisis sin proteínas. En la radiografía de tórax se apreciaban cardiomegalia global y derrame pleural derecho en la mitad del hemitórax; electrocardiograma en ritmo sinusal, eje desviado a la izquierda y ondas T negativas en cara anterior y lateral. La ecografía abdominal objetivó moderada cantidad de líquido libre intraabdominal e hígado de aspecto y morfología normales. En la ecocardiografía transesofágica la aurícula derecha, cava inferior y suprahepáticas estaban dilatadas, y la válvula tricuspídea, cerrada; el septum interauricular abundaba al lado izquierdo con parche a su nivel; no se pudo visualizar la conexión de la aurícula derecha al tronco pulmonar; grandes arterias con aorta anterior ligeramente izquierda; válvula normal conectada con cámara accesoria o ventrículo derecho hipoplásico con orificio bulboventricular amplio sin estenosis; válvula pulmonar en cúpula con diámetro del anillo inferior al aórtico; regurgitación mitral I/IV; ventrículo izquierdo con tamaño y fracción de eyección normales. El tránsito intestinal objetivó el estómago con dilución de medio de contraste indicativo de gastritis; floculación del contraste con dilución en asas de yeyuno e íleon terminal normal. Se detectó alfa-1-antitripsina en heces anormal (98,4 mg/100 ml; valores normales: 8-17) y proteínas en orina de 24 h de 3,8 g/24 h. Se inició tratamiento depletivo con diuréticos y reposición de albúmina, con mejoría clínica y descenso de la proteinuria a 651 mg/dl. El cateterismo cardíaco puso de manifiesto: ventrículo derecho morfológico con presiones sistémicas de 158/30 mmHg, y aorta conectada a dicho ventrículo con presiones

de 155/90 mmHg, dentro de los límites normales y sin gradiente significativo. Se registraron presiones en la aurícula derecha, venas cavas superior e inferior, tubo de conexión entre la aurícula derecha y las arterias pulmonares, y de la arteria pulmonar, existiendo presiones basales en la aurícula derecha de 30/10 y 17 mmHg, con un gradiente entre tronco pulmonar y aurícula derecha de 2 mmHg de presión media. El ventrículo derecho fue normal, con conexión sistémica y raíz aórtica y aorta ascendente dentro de los límites normales. La aurícula derecha, vena cava inferior, tubo de conexión a arterias pulmonares y arterias pulmonares no presentaban anomalías funcionales significativas, con normofunción de fístula de Fontan. Durante su hospitalización la paciente presentó una arritmia ventricular maligna con parada cardiorrespiratoria que no se resolvió con maniobras de resucitación cardiopulmonar avanzada.

La operación de Fontan, diseñada en 1971 para el tratamiento de las cardiopatías congénitas tipo atresia tricuspídea, se amplió después a otras cardiopatías congénitas generalizándose el término hacia una cirugía con conducción del retorno venoso sistémico al ámbito vascular pulmonar sin impulso ventricular1. Se trata de una cirugía poco frecuente1. Suele asociar complicaciones, como arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, obstrucción de la fístula, obstrucción venosa pulmonar, serosistis, estenosis subaórtica, trombosis de la aurícula derecha, regurgitación atrioventricular y EP2. La EP se presenta con una frecuencia que oscila entre el 2,5 y el 11%. Aparece en los primeros 10 años tras la intervención3. Para algunos autores no existen factores determinantes para su aparición4. Otros lo relacionan con el tiempo de evolución y un ventrículo único5. Su patogenia no está totalmente aclarada y parece estar causada por la aparición de una linfangiectasia intestinal por aumento de la presión venosa sistémica6. La autoinmunidad también puede desempeñar un papel3. Se ha conjeturado la existencia de una inestabilidad de la membrana del epitelio intestinal secundaria a un posible déficit de sulfato de heparina6. La mayoría de los pacientes presentan edema (79%) y serositis (75%) asociados a hipoalbuminemia, hipoproteinemia, diarrea, astenia, linfopenia e hipercoagulabilidad. El diagnóstico se efectúa por cuantificación patológica de alfa-1-antitripsina en heces. La gammagrafía con albúmina marcada con tecnecio o la biopsia intestinal también son útiles7. Algunos estudios refieren que la EP es secundaria a un incremento de la presión venosa sistémica, de la resistencia vascular pulmonar y de la presión telediastólica ventricular con una disminución del índice cardiotorácico. Otros autores afirman que el cierre de la fístula, que en teoría condicionaría un aumento de la presión venosa, presenta una baja prevalencia de esta entidad8. Nuestra paciente presentaba una normofunción de la fístula de Fontan con presiones basales en la aurícula derecha de 30/10 y 17 mmHg, con un gradiente entre el tronco pulmonar y la aurícula derecha de 2 mmHg de presión media. Para el tratamiento se han propuesto: dieta hiperproteica y con triglicéridos de cadena media; sintomático con diuréticos y albúmina; empleo de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, reparación en las estenosis de la arteria pulmonar o embolizaciones sobre las colaterales aortopulmonares; estabilización de la membrana con esteroides y heparina, y por último, cierre de la fístula o trasplante cardíaco9. En nuestro caso merece la pena rese-

ñar el comienzo tardío (15 años después de la cirugía); la expresividad en forma de anasarca florida, y por último la coexistencia de una nefropatía de etiología incierta, presumiblemente secundaria a una nefropatía diabética o una amiloidosis asociada; no tenemos claro qué papel podría tener la infusión de albúmina en el desarrollo de la proteinuria de rango nefrótico de la paciente. Hubiera sido necesario completar el estudio con una biopsia de tejido graso, intestinal o renal, que no pudo llevarse a cabo por el fatal desenlace y la negativa de la familia de la paciente a autorizar la autopsia. Por otra parte, hubo una mejoría clara de la proteinuria en orina tras la depleción, que no se justificaría en una nefropatía amiloidótica. Nosotros planteamos la posibilidad de que exista una nefropatía asociada a la cirugía de Fontan, motivada por los cambios hemodinámicos que se describen en relación con la EP y el desarrollo la linfangiectasia intestinal. Existen varias referencias en la bibliografía que asocian la linfangiectasia intestinal con el síndrome nefrótico10. Serán necesarios más estudios para aclarar si existe o no esta asociación. Israel Grilo Bensusana, Ignacio Vallejo Marotoa, María José Rodríguez Purasb y Encarnación Pamies Andréua a Servicio de Medicina Interna. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla. b Servicio de Cardiología. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla. España.

1. Cazzaniga M, Fernández Pineda L, Villagra F, Pérez de León J, Gómez R, Sánchez P, et al. Operación modificada de Fontan o variantes efectuadas en un solo tiempo quirúrgico. Determinantes de la mortalidad. Rev Esp Cardiol 2002;55:391-412. 2. Marcelletti CF, Hanley FL, Mavroudis C, McElhinney DB, Abella RF, Marianeschi SM, et al. Revision of previous Fontan connections to total extracardiac cavopulmonary anastomosis: A multicenter experience. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:340-6. 3. Sierra C, Calleja F, Picazo B, Martínez-Valverde A. Protein-losing enteropathy secondary to Fontan procedure resolved after cardiac transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24: 229-30. 4. Rychik J, Spray TL. Strategies to treat protein-losing enteropathy. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 2002;5:3-11. 5. Powell AJ, Gauvreau K, Jenkins KJ, Blume ED, Mayer JE, Lock JE. Perioperative risk factors for development of protein-losing enteropathy following a Fontan procedure. Am J Cardiol 2001: 88:1206-9. 6. Kelly AM, Feldt RH, Driscoll DJ, Danielson GK. Use of heparin in the treatment of protein-losing enteropathy after fontan operation for complex congenital heart disease. Mayo Clin Proc 1998; 73:777-9. 7. Sano T, Tajiri H, Nakajima T, Matsushita T, Kayatani F, Kanaya-Ida S, et al. Massive intestinal albumin loss after Fontan operation. Acta Paediatr Jpn 1991;33:384-8. 8. Bridges ND, Lock JE, Mayer JE Jr, Burnett J, Castaneda AR. Cardiac catheterization and test occlusion of the interatrial communication after the fenestrated Fontan operation. J Am Coll Cardiol 1995;25:1712-7. 9. Rychik J. Management of protein-losing enteropathy after the Fontan procedure. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 1998; 1:15-22. 10. De Sousa JS, Guerreiro O, Cunha A, Araujo J. Association of nephrotic syndrome with intestinal lymphangiectasia. Arch Dis Child 1968;43: 245-8.

Med Clin (Barc) 2003;120(4):156-9

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