Fever due to Epstein-Barr virus infection in Crohn\'s disease [3] | Síndrome febril por infección por el virus de Epstein-Barr en la enfermedad de Crohn

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CARTAS AL EDITOR

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Granulomatosis sarcoidea necrosante autolimitada Sr. Editor: La granulomatosis sarcoidea necrosante (GSN) es una entidad poco frecuente que suele comenzar de forma inespecífica y afectar a los lóbulos pulmonares inferiores en forma de nódulos o infiltrados radiológicamente indistinguibles de otras formas de angitis y granulomatosis. Presentamos un nuevo caso de GSN, que a pesar de no recibir tratamiento farmacológico evolucionó favorablemente. Mujer de 36 años, fumadora de un paquete de cigarrillos al día, sin otros antecedentes, que consultó por síndrome febril de un mes de evolución acompañado de dolor pleurítico en el hemitórax derecho resuelto con tratamiento antiinflamatorio (naproxeno). No presentaba síntomas constitucionales, respiratorios, urinarios, digestivos o ginecológicos. La exploración física fue normal, y sólo se objetivó fiebre termometrada de 38,5 °C. La paciente fue ingresada para estudio un mes más tarde debido a la persistencia de la fiebre sin focalidad clínica alguna. El hemograma, bioquímica (glucosa, urea, creatinina, iones, GOT, GPT y GGT), hemocultivos, sedimento de orina, test de rosa de Bengala, serologías frente a Brucella, Coxiella, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr e intradermorreacción de Mantoux fueron normales. Los anticuerpos antinucleares y anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), proteína C reactiva, factor reumatoide, electroforesis de las proteínas séricas, inmunofijación y enzima conversiva de la angiotensina resultaron también dentro de los límites de la normalidad, al igual que las pruebas funcionales respiratorias. La radiografía de tórax objetivó un nódulo en la base pulmonar izquierda, mientras en la tomografía computarizada (TC) torácica aparecían nódulos pulmonares en el lóbulo superior derecho (11 mm), basal subpleural medial derecho (7 mm) y basal izquierdo (20 mm), sin adenopatías hiliares o mediastínicas. Se realizó biopsia del nódulo basal izquierdo que evidenció áreas de necrosis pulmonar no caseosa, de tipo coagulativo, rodeadas de elementos granulomatosos de tipo sarcoideo, infiltrado linfoplasmocitario sin componente eosinófilo y vasculitis linfocitaria en arterias y venas de mediano calibre, sin necrosis fibrinoide (fig. 1). No se objetivaron bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) ni hongos, alcanzándose un diagnóstico de GSN. La paciente se mantuvo afebril y asintomática sin tratamiento farmacológico. Los parámetros de inflamación aguda permanecieron en valores dentro de la normalidad. Dos meses más tarde se realizó una nueva TC torácica de control, con resolución de las lesiones pulmonares. Tras un seguimiento de 4 años no se han observado nuevas lesiones pulmonares ni extrapulmonares.

La GSN fue descrita en 1973 por Liebow1, y con posterioridad se han publicado varias series2-4 hasta un total de 61 casos histológicamente confirmados según una reciente revisión5, pudiendo afectarse localizaciones extrapulmonares. Se presenta en un rango amplio de edad, con predominio en mujeres jóvenes o de mediana edad, con una sintomatología inespecífica, frecuentemente con una combinación de fiebre, malestar general, disnea, sudación nocturna o dolor pleurítico, siendo minoritario el número de pacientes que se presentan asintomáticos4. La radiografía simple de tórax puede evidenciar nódulos únicos o múltiples, a menudo bilaterales, con o sin cavitación. La TC torácica frecuentemente aporta información adicional, como son un mayor número de nódulos pulmonares, afectación pleural y presencia de adenopatías hiliares o mediastínicas4. Con respecto a las pruebas de función respiratoria, se ha descrito desde una función pulmonar normal o una disminución de la difusión de carbónico hasta un patrón de tipo restrictivo o mixto (restrictivo-obstructivo). Desde el punto de vista histológico la GSN se caracteriza por inflamación granulomatosa no necrosante, vasculitis y focos de necrosis del parénquima1,6,7. Es ya clásico el debate iniciado por Liebow1 acerca de si la GSN es una forma de angitis necrosante con una reacción sarcoidea o si más bien se trata de una variante de la sarcoidosis, con necrosis de los granulomas y vasculitis. En cualquier caso, la GSN es una de las formas de angitis y granulomatosis pulmonar8 y puede considerarse una enfermedad benigna, habitualmente con una buena respuesta al tratamiento esteroideo a dosis bajas, aunque en otros casos puede ser necesario un tratamiento prolongado y/o la asociación de inmunodepresores. Asimismo hay casos descritos de buena evolución sin tratamiento con glucocorticoides3,4,9, como ocurrió en el caso que presentamos, por lo que consideramos justificada una actitud expectante tras el diagnóstico. Francisco Rodríguez-Gómeza, Juan José Borrero Martínb, Dolores Merino Muñoza y Emilio Pujol de la Llavea a

Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. bServicio de Anatomía Patológica. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. España.

1. Liebow AA. The J. Burns Amberson lecture: pulmonary angiitis and granulomatosis. Am Rev Respir Dis 1973;108:1-18. 2. Churg A. Pulmonary angiitis and granulomatosis revisited. Hum Pathol 1983;14:868-83.

Fig. 1. Biopsia pulmonar con foco de necrosis coagulativa rodeada por denso infiltrado linfohistiocitario con granulomas de tipo sarcoideo (hematoxilina-eosina, ×150).

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Med Clin (Barc) 2003;120(17):676-9

3. Koss MN, Hochholmer L, Feigin DS, Garancis JC, Ward PA. Necrotizing sarcoid-like granulomatosis: clinical, pathological, and immunopathologic findings. Hum Pathol 1980;11(Suppl): 510-9. 4. Chittock DR, Joseph MG, Paterson NAM, MacFadden RG. Necrotizing sarcoid granulomatosis with pleural involvement. Chest 1994;106:672-6. 5. Strickland-Marmol LB, Fessler RG, Rojiani AM. Necrotizing sarcoid granulomatosis mimicking an intracraneal neoplasm: clinicopathologic features and review of the literature. Mod Pathol 2000;13:909-13. 6. Churg A, Carrington CB, Gupta R. Necrotizing sarcoid granulomatosis. Chest 1979;76:406-13. 7. Stephen J, Braimbridge M, Corrin B, Wilkinson SP, Day D, Whimster WF. Necrotizing «sarcoidal» angiitis and granulomatosis of the lung. Thorax 1976;31:356-60. 8. Cuevas J, Vidal Pla R, Bernardo L, Morera Prat J, Roca Montanari A, Morlans M. Angitis y granulomatosis pulmonar. Presentación de nueve casos. Med Clin (Barc) 1982;79:205-11. 9. Tauber E, Wojnarowski C, Horcher E, Dekan G, Frischer T. Necrotizing sarcoid granulomatosis in a 14-yr-old female. Eur Respir J 1999;13: 703-5.

51.612

Abdomen agudo secundario a pica Sr. Editor: La pica es un trastorno de la ingestión y conducta alimentaria1 que puede provocar una gran variedad de complicaciones, algunas excepcionales, como la recientemente vista en nuestro servicio. Se trata de una mujer de 19 años de edad que acudió a urgencias por dolor abdominal, con dos ingresos previos, uno por anemia ferropénica de causa no filiada y diarrea sanguinolenta (colonoscopia y tránsito baritado: normales), y otro por fractura de tibia y peroné tres meses antes. Refería dolor abdominal de 48 h de evolución que se acompañaba de vómitos y deposiciones diarreicas sin fiebre, con abdomen distendido, dolor difuso a la palpación y signos leves de irritación peritoneal. El hemograma presentaba 9.400 leucocitos, 10,1 g/dl de hemoglobina y un 30,2% de hematócrito, y la radiología simple y ecografía abdominal evidenciaron asas dilatadas repletas de contenido sin líquido libre. Se decidió el ingreso y durante las primeras horas de hospitalización la paciente evolucionó clínica y analíticamente de forma desfavorable, incrementándose el número de deposiciones diarreicas, el dolor abdominal y el peritonismo. Se realizó colonoscopia que fue normal hasta la válvula ileocecal, además de una TC abdominal que objetivó líquido libre en la pelvis y entre las asas del intestino delgado. Se intervino de urgencia encontrándose un tramo de unos 30 cm de intestino delgado, a 10 cm de la válvula ileocecal, con aspecto inflamatorio y placas de isquemia, repleto de un material que correspondía a esponja triturada. Se practicó la resección del segmento afectado con anastomosis ileoileal. En el estudio histológico se apreciaba un intestino delgado con la luz repleta de material extraño (esponja) y cuya pared presentaba aplanamiento de la mucosa, erosiones superficiales y presencia de abundantes células inflamatorias (cambios asociados a material por cuerpo extraño). El postoperatorio transcurrió sin complicaciones.

La pica consiste en la ingestión compulsiva de sustancias no nutritivas, habiéndose descrito una gran variedad de productos ingeridos, como pintura, tierra, yeso, tiza, cenizas de cigarrillo, arena, hielo, almidón, papel, lana, heces fecales, borras de café, etc.2,3. La prevalencia estimada varía en las distintas poblaciones estudiadas, aunque hay algunos grupos considerados

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de riesgo; así, cabe destacar la alta incidencia en mujeres embarazadas4, pacientes con anemia ferropénica3, con deficiencias de zinc5 y con retrasos mentales6. En el caso que presentamos se observa la presencia de una anemia ferropénica de 5 años de evolución y causa no filiada, y al igual que en otros casos aportados2,3, no puede determinarse si la deficiencia de hierro es la causa o la consecuencia de la pica, si bien el episodio de diarrea sanguinolenta que dio lugar al primer ingreso de la paciente parece orientar a una complicación abdominal menos grave que la ingesta de esponja y con resolución espontánea, que pasó inadvertida durante todo este tiempo. Las complicaciones debidas a la pica son muy variadas y dependen del tipo de sustancia ingerida; el grado de gravedad de las complicaciones también es muy amplio, con cifras de hasta un 11% de mortalidad para algunos grupos6. Respecto al tipo de complicación abdominal, se han aportado algunos casos con cierta similitud al nuestro y que comenzaron con un cuadro de abdomen agudo por perforación de colon7,8 debido a la ingestión de tierra. En una revisión de 25 pacientes deficientes mentales intervenidos por abdomen agudo secundario a pica se encontró que un 38% sufrió un retraso terapéutico por dificultades diagnósticas, lo que elevó la cifra de mortalidad hasta el 14%10. Nuestra paciente presenta características excepcionales por el tipo de sustancia ingerida –no hemos encontrado en la bibliografía ninguna referencia a la ingestión de material de esponja de baño–, así como por el tipo de complicación séptica asociada a hemorragia digestiva, a nuestro entender, justificada por ulceraciones de la mucosa por decúbito del molde de material extraño sobre la pared del íleon, en un ambiente isquémico y con colonización bacteriana. Dicha situación conduciría a la perforación intestinal por el mismo mecanismo de los casos aportados secundarios a geofagia7,8. En cuanto al tratamiento, parece que el tratamiento de reemplazo con hierro puede en algunos casos llevar a una rápida resolución de los trastornos alimentarios10, lo que avalaría la teoría nutricional, donde la pica sería una consecuencia del ansia generada por la deficiencia de nutrientes. Sin embargo, en la actualidad persiste la controversia para explicar de forma satisfactoria la etiología y los mecanismos en el desarrollo de la pica, habiéndose postulado trastornos obsesivo-compulsivos y, por tanto, algunos casos graves, como el presentado, pueden requerir tratamiento psiquiátrico. Ricardo F. Baldonedo Cernudaa, M. Pilar Mosteiro Díazb, José A. Álvarez Péreza e Isabel García Beara a Servicio de Cirugía General. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de Oviedo. Asturias. España.

b

1. DSM-IV breviario. Criterios diagnósticos. Barcelona: Ed. Masson, 1999. 2. Álvarez Martín T, Ansó Oliván S, Prieto Contero I, Barbadillo Izquierdo F, Merino Arribas JM, González de la Rosa JB. Pica como forma de presentación de enfermedad celíaca. An Esp Pediatr 1998;49:542-3. 3. Lozano de León F, Gómez-Mateos JM, Gea A, Grilo A. Pica por café y anemia ferropénica. Med Clin (Barc) 1987;88(17):696-7. 4. Simpson E, Mull JD, Longley E, East J. Pica during pregnancy in low-income women born in México. West J Med 2000;173(1):20-4.

5. Prasad AS. Recognition of zinc-deficiency syndrome. Nutrition 2001;17:67-9. 6. Decker CJ. Pica in mentally handicapped: a 15year surgical perspective. Can J Surg 1993; 36(6):551-4. 7. Woywodt A, Kiss A. Perforation of the sigmoid colon due to geophagia. Arch Surg 1999;134(1): 88-9. 8. Ilhan Y, Cifter C, Dogru O, Akkus MA. Sigmoid colon perforation due to geophagia. Acta Chir Belg 1999;99:130-1. 9. Voitk AJ. Acute abdomen in severely mentally retarded patients. Can J Surg 1987;30(3):195-6. 10. Sontag C, Kettaneh A, Fain O, Eclache V, Thomas M. Pagophagie prolongée régressant rapidement sous traitement martial dé une anémie. Presse Med 2001;30(7):321-3.

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Síndrome febril por infección por el virus de Epstein-Barr en la enfermedad de Crohn Sr. Editor: Las infecciones en pacientes en tratamiento inmunodepresor con azatioprina suponen una complicación de tipo no alérgico en el 7% de los casos. Presentamos dos casos de infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) manifestada inicialmente de forma exclusiva con fiebre sin focalidad en pacientes con enfermedad de Crohn en tratamiento inmunodepresor con azatioprina. Caso 1. Varón de 26 años de edad sin antecedentes personales de interés, salvo enfermedad de Crohn colónica diagnosticada en el año 1997, que seguía tratamiento con azatioprina a dosis de 0,6 mg/kg/día desde hacía 4 años con buen control. El paciente acudió a nuestro centro por fiebre de hasta 39 °C de 4 días de evolución, sin focalidad clínica aparente. En la exploración física no presentaba adenopatías ni hepatoesplenomegalia. Analíticamente destacaba alteración de transaminasas, con valores de GOT de 329 U/l, GPT de 423 U/l, fosfatasa alcalina de 140 U/l, GGT de 205 U/l, lactatodeshidrogenasa de 725 U/l, bilirrubina D/I de 2,1/1,1 mg/dl, ausencia de leucocitosis y una fórmula leucocitaria normal. Se realizó un sedimento de orina, que fue normal, así como hemocultivos y determinación de antígeno de citomegalovirus, que fueron negativos. La ecografía abdominal fue normal. Se realizaron diversas serologías de virus de hepatitis aguda, Brucella y Salmonella, que fueron negativas. Se efectuó el test de monosticon, que fue positivo, confirmándose la infección por la aparición de anticuerpos IgM frente a la cápside vírica del VEB. Transcurridos 4 días del ingreso desapareció la fiebre con medidas sintomáticas, y los valores de las transaminasas tendían a la normalización. Caso 2. Mujer de 34 años de edad sin antecedentes personales de interés, salvo enfermedad de Crohn diagnosticada hacía 15 años. Desde hacía 10 meses seguía tratamiento con azatioprina, a dosis de 0,7 mg/kg/día, con buen control de la enfermedad. Acudió a nuestro centro por clínica de fiebre de 15 días de evolución sin focalidad clínica aparente y tras haber iniciado de forma ambulatoria tratamiento empírico con amoxicilina-ácido clavulánico sin obtener respuesta. La exploración física fue normal, sin que existieran adenopatías ni esplenomegalia. En la analítica destacaba un recuento de leucocitos de 5,1 × 109/l (3% basófilos, 45% neutrófilos, 38% linfocitos, 5% monocitos y 8% linfocitos reactivos) y ligero ascenso de transaminasas, con GOT de 65 U/l, GPT de 45 U/l, fosfatasa alcalina de 658 U/l, GGT 71 U/l y lactatodeshidrogenasa de 834 U/l. Inicialmente se realizó ecografía abdominal que fue normal. Los hemocultivos, urocultivos y las serologías de Coxiella y Salmonella resultaron negativas, al igual que los autoanticuerpos y PPD. El test de monosticon fue positivo, confirmándose la infección por la aparición de anti-

cuerpos IgM frente a la cápside vírica del VEB. La fiebre se autolimitó a los 5 días del ingreso, con progresiva normalización de los parámetros analíticos.

La mononucleosis infecciosa es la manifestación más frecuente de la infección por el VEB y generalmente tiene un curso benigno1. Se presenta de diferentes formas clínicas, que van desde la ausencia de síntomas hasta formas graves con intensa neutropenia y neumonía, pudiendo ser mortal en ocasiones. El síndrome clásico de la mononucleosis infecciosa está compuesto por la tríada de fiebre, amigdalitis o faringitis y linfadenopatías; sin embargo, pueden aparecer otros síntomas y signos, como hepatoesplenomegalia, erupción cutánea, anemia hemolítica y manifestaciones neurológicas1,2. Las transaminasas y la lactatodeshidrogenasa suelen estar elevadas en el 90% de los casos, la fosfatasa alcalina en el 60% y la bilirrubina en el 45%3. El diagnóstico de esta entidad se establece con la clínica compatible, la existencia de linfocitosis atípica en número superior al 10% y test de monosticon positivo1. En los dos casos aquí presentados se confirmó la infección por el VEB mediante la determinación cuantitativa/cualitativa de la IgM específica antiantígeno de la cápside del VEB (EB-VCA), mediante la técnica de tipo inmunoenzimático (ELISA) realizada como un ensayo inmunométrico de captura (ETI-EBV-M reverse, Dia Sorin s.r.l.). Se utilizó suero de los pacientes no hemolizado y sin material suspendido. Estudios controlados han demostrado que esta técnica tiene una especificidad clínica del 98%, y que sus prestaciones no están influidas por anticoagulantes (EDTA, heparina), hemólisis, lipemia, bilirrubinemia, congelamiento, presencia de anticuerpos heterófilos o de anticuerpos potencialmente interferentes. En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es bien conocida la complicación por sobreinfecciones virales, por ejemplo, por citomegalovirus4. La infección por el VEB en los pacientes con enfermedad de Crohn es mucho menos conocida. Suele producirse en pacientes inmunodeprimidos por esteroides o inmunodepresores, lo que probablemente cambie también la presentación clínica de la infección por el VEB, puesto que en estos pacientes existe una respuesta defectuosa de los linfocitos a las infecciones virales5. En este sentido, nuestros dos pacientes recibían tratamiento con azatioprina y clínicamente presentaron fiebre y aumento de las transaminasas. A pesar de la dificultad en el diagnóstico de la mononucleosis por su presentación atípica en pacientes inmunodeprimidos por azatioprina, deben llevarse a cabo todas las pruebas necesarias para su diagnóstico, ante la posibilidad de mal pronóstico de la infección por el VEB, ya que se han descrito casos de fallecimiento en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina6,7. La aparición de fiebre sin focalidad en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con inmunodepresores puede deberse a una infección por el VEB, que siempre debe descartarse dado el potencial mal pronóstico que puede tener en estos pacientes. Beatriz Lobo, Beatriz Mínguez, Xavier Molero y Francesc Casellas Servicio de Digestivo. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España.

1. Strauss SE, Cohen JI, Tosato G, Meier J. EpsteinBarr virus infections: biology, pathogenesis, and management. Ann Intern Med 1993;118:45-58. Med Clin (Barc) 2003;120(17):676-9

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2. Schooley RT, Dolin R. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). En: Mandell GL, Gordon R, Douglas RG, Bennett JE, editors. New York: Churchill Livingstone, p. 1364-77. 3. Sullivan BH, Irey NS, Pieggi UI. The liver in infectious mononucleosis. Am J Dig Dis 1957;2:210-23. 4. Alcalá MJ, Casellas F, Pallarés J, De Torres I, Malagelada JR. Infección por citomegalovirus en pacientes con colitis ulcerosa tratados con colectomía. Med Clin (Barc) 2000;114:201-4. 5. Reiner AP, Spivak J. Hematophagic histiocytosis. A report of 23 patients and a review of the literature. Medicine 1988;67:369-88. 6. Posthuma EF, Wentendorp RG, van der Sluys A, Kloin JC, Kluin PM, Lamers GB. Fatal infectious mononucleosis: a severe complication in the treatment of Crohn’s disease with azathioprine. Gut 1995;36:311-3. 7. Garrido A, Pérez F, Guerrero FJ, Galbarro J, Palomo S. Mononucleosis infecciosa mortal durante el tratamiento con azatioprina en la enfermedad de Crohn. Gastroenterol Hepatol 2000;23:7-8.

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Utilidad clínica del acetato de megestrol para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia Sr. Editor: He leído con atención el artículo publicado recientemente en su Revista por Ruiz-García et al1 sobre la eficacia del acetato de megestrol en la caquexia neoplásica. En ese artículo se efectúa una revisión bibliográfica sistemática y un metaanálisis de los resultados de los ensayos clínicos publicados. En dicho análisis se define la eficacia clínica del acetato de megestrol en la caquexia neoplásica como la ganancia de peso respecto a los grupos control en los ensayos clínicos controlados. El resultado del metaanálisis es que el aumento de peso en los enfermos tratados es discreto (menor de 2 kg) y, basándose exclusivamente en este parámetro, se cuestiona la eficacia clínica del fármaco. En enfermos oncológicos avanzados sin posibilidad de tratamientos específicos que puedan modificar la evolución natural de la enfermedad, la percepción de la intensidad de los síntomas adquiere una relevancia prioritaria sobre otros parámetros de carácter objetivo. Por este motivo considero que el aumento de peso no debe ser el único parámetro evaluable de respuesta farmacológica en la caquexia neoplásica, y creo que no es adecuado excluir los parámetros de respuesta subjetiva en un análisis de eficacia clínica global. Tal como se expresa en el artículo, es razonable pensar que el discreto aumento de peso en los enfermos tratados, contemplado como dato aislado, puede no representar un beneficio real para estos enfermos. Tanto el título del artículo como la frase final a modo de conclusión hacen referencia a la falta de eficacia relacionada exclusivamente con la ganancia de peso. Sin embargo, se ha omitido en la discusión de forma expresa la valoración de los beneficios subjetivos percibidos por el paciente (aumento de apetito, disminución de fatiga, percepción de bienestar, interrupción del fenómeno de pérdida de peso, satisfacción, etc.). Considero que es poco adecuado sugerir la idea de falta de eficacia clínica sin tener en cuenta estos aspectos que describen la percepción sintomática del enfermo en una situación de tanta complejidad como la caquexia neoplásica.

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Med Clin (Barc) 2003;120(17):676-9

He de recordar que Maltoni et al2 publicaron en el año 2001 un metaanálisis sobre este tema, a pesar de que en el artículo se afirma que no existen revisiones sistemáticas previas. La mayoría de los ensayos clínicos citados en el artículo y el metaanálisis de este autor concluyen que el fármaco es eficaz en la caquexia neoplásica, basándose en la mejoría de los parámetros de respuesta subjetiva medida con instrumentos validados frente a los grupos de control. Como es lógico, en una revisión sistemática sólo se valoran los ensayos clínicos controlados. Sin embargo, he de mencionar que existen estudios descriptivos observacionales que expresan resultados de salud en la práctica clínica habitual (efectividad), avalando también el beneficio clínico de este tratamiento. Dichos estudios, a pesar de su bajo nivel de evidencia clínica, aportan una valiosa información complementaria en situaciones clínicas reales no sujetas a las limitaciones propias de una muestra experimental necesaria para valorar la eficacia. En la bibliografía médica, como en cualquier otro tipo de comunicación, existe el riesgo de sugerir una idea al lector que no corresponde a la realidad global, utilizando conclusiones basadas en datos reales pero expresados de forma parcial. De hecho, los datos expuestos en el artículo son correctos y se han analizado con un gran rigor metodológico. Sin embargo, la exposición de estos datos excluyendo de la discusión el resto de los parámetros de eficacia no permite cuestionar la utilidad del acetato de megestrol en la caquexia neoplásica, por otra parte demostrada en un metaanálisis previo. Albert Tuca Servicio de Cuidados Paliativos. Institut Català d’Oncologia. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.

1. Ruiz-García V, Juan O, Pérez Hoyos S, Peiró R, Ramón N, Rosero MA, et al. Acetato de megestrol: una revisión sistemática de su utilidad clínica para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia. Med Clin (Barc) 2002;119: 166-70. 2. Maltoni M, Nanni O, Scarpi E, Rossi D, Serra P, Amadori D. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials. Ann Oncol 2001;12:289-300.

52.060 Sr. Editor: Tras agradecer los enriquecedores comentarios sobre nuestro trabajo1 realizados por Tuca, quisiéramos exponer algunas reflexiones sobre éstos. El acetato de megestrol se utiliza de forma habitual como tratamiento para la anorexia y la caquexia en los enfermos con cáncer. Sin embargo, en el listado de especialidades del Ministerio de Sanidad su indicación afecta exclusivamente a los enfermos con sida como tratamiento compasivo. Compartimos con el autor su preocupación por los resultados intermedios en salud, que en este caso es el aumento del apetito. Declinamos analizarlo por la dificultad que entrañaba su medición (por las diferentes escalas usadas). Si algo se sabe, como señalan Jatoi et2 al cuando revisan este apartado, es que efectivamente incrementa el apetito sin aumentar la calidad de vida. La explicación del hallazgo de esta

discrepancia en los 15 ensayos clínicos analizados por estos autores puede ser múltiple: tests de calidad de vida largos y exhaustivos, estado general afectado o el hecho de que otros aspectos de los enfermos presenten tan mal estado general que, aun mejorando el apetito, no varíen las escalas de forma global. En cualquier caso, preferimos no conjeturar y analizar el único dato mensurable no cuestionable y para el que se supone estaría destinado el fármaco: el tratamiento de la caquexia. Por otra parte, quisiéramos reseñar que la revisión de Maltoni et al3 se centraba en los efectos del megestrol y otros progestágenos, por lo que los resultados en puridad no podrían adjudicarse exclusivamente al megestrol. En cualquier caso, mimetizan el discreto efecto sobre la ganancia de peso que encontramos nosotros. Hay que señalar además que, cuando finalizamos nuestra revisión, el trabajo no había sido publicado. Como indicábamos en la discusión, esta ganancia de peso debe ser conocida por los médicos, los enfermos y las familias para decidir si justifica o no introducir otro fármaco. No compartimos con el autor la opinión de que deba darse importancia a los estudios descriptivos observacionales, por las limitaciones importantes de estos estudios, de sobra conocidas, cuando en los estudios de mayor calidad, como los ensayos o las revisiones sistemáticas, no se observe efecto o éste sea muy discreto. En cualquier caso, hace falta una revisión de conjunto que abarque los aspectos sobre la calidad de vida, además de la ganancia de peso, y que incluya aspectos concretos dentro de este apartado, como es el apetito. La investigación cualitativa también podría aportar información sobre la mejoría subjetiva de estos enfermos. La Colaboración Cochrane está preparando una revisión de conjunto donde estos aspectos verán la luz pronto. Vicente Ruiz-Garcíaa, Óscar Juanb, Nieves Ramónc y Santiago Pérez Hoyosc a

Unidad de Hospitalización a Domicilio. Hospital la Fe. Valencia. b Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. c EVES. Valencia. España.

1. Ruiz-García V , Juan O, Pérez Hoyos S, Peiró R, Ramón N, Rosero MA, et al. Acetato de megestrol: una revisión sistemática de su utilidad clínica para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia. Med Clin (Barc) 2002;119: 166-70. 2. Jatoi A, Kumar S, Sloan JA, Nguyen PL. On appetite and its loss. J Clin Oncol 2000;18:2930-2. 3. Maltoni M, Nanni O, Scarpi E, Rossi D, Serra P, Amadori D. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials. Ann Oncol 2001;12:289-300.

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Hepatitis aguda por bentazepam Sr. Editor: El bentazepam es una benzodiacepina introducida en el mercado español en 1981 para el tratamiento de la ansiedad. La información suministrada por el laboratorio propietario advierte únicamente de sequedad oral y malestar gastrointestinal como efectos adver-

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sos relevantes asociados a su consumo. En 1994 se publicó un caso de hepatitis crónica activa grave relacionada con el uso de bentazepam1. Se presenta el caso de un paciente que desarrolló una hepatitis aguda durante el tratamiento con bentazepam. Mujer de 55 años en tratamiento con tibolona (2,5 mg al día) como tratamiento hormonal sustitutivo y bentazepam (25 mg cada 8 h) por ansiedad, sin antecedentes de hepatopatía, etilismo ni transfusiones previas. No recibía tratamientos concomitantes ni preparados de herboristería. Catorce días después de iniciado el tratamiento presentaba astenia intensa. Cuatro meses después, tras detectarse bilirrubinuria en un análisis habitual, se suspendió la tibolona y se redujo la dosis diaria de bentazepam a la mitad. Al cabo de un mes la paciente acudió a urgencias por un cuadro de astenia y orinas colúricas, destacando en la exploración física ictericia sin signos de hepatopatía crónica acompañante. Se decidió su ingreso hospitalario y la retirada del bentazepam. En ese momento el perfil hepático demostraba una bilirrubina total de 9,30 mg/dl (bilirrubina directa, 6,57 mg/dl), AST de 1.172 UI/l (normal, < 35 UI/l), ALT de 1.932 UI/l (normal, < 40 UI/l), GGT de 356 UI/l (normal, < 36 UI/l) y fosfatasa alcalina de 160 UI/l (normal, < 117 UI/l). El resto de los parámetros analíticos, incluyendo glucosa, urea, creatinina, leucocitos y eosinófilos, fue normal. La serología para los virus de la hepatitis A, B y C, así como el estudio de autoinmunidad fueron negativos. En una ecografía abdominal no se apreció dilatación de vías biliares, pero se visualizaron múltiples lesiones nodulares en los lóbulos hepáticos derecho e izquierdo menores de 1 cm, cuya naturaleza quística se confirmó mediante resonancia magnética. La evolución ulterior fue satisfactoria, con reducción de las transaminasas en más de un 50% a los 10 días de la retirada del bentazepam y posterior normalización del perfil hepático en tres meses. La reacción fue notificada al Centro Regional de Farmacovigilancia.

En el caso aquí presentado atribuimos la enfermedad hepática al tratamiento con bentazepam basándonos en criterios cronológicos (relación temporal compatible entre el inicio del tratamiento y la aparición del cuadro), la exclusión de causas alternativas y la normalización de las anomalías del perfil hepático tras la supresión del fármaco. Adicionalmente, la evaluación de este caso por la escala diagnóstica de CIOMS2 arrojó una puntuación de 7, que corresponde a la categoría de probable.

La identificación de reacciones adversas graves asociadas al uso de fármacos (y las hepáticas lo son especialmente) es un asunto capital para el establecimiento de su correcta relación beneficio/riesgo. Es éste un proceso continuo desde la fase de desarrollo del medicamento3, pero se convierte en un verdadero desafío, dada la carencia de marcadores diagnósticos de hepatotoxicidad, en reacciones adversas especialmente elusivas como la toxicidad hepática inducida por el bentazepam, cuyo primer caso se publicó 13 años después de su introducción en el mercado1. Las circunstancias que concurren para ello son varias y merecen un comentario. En primer lugar, las benzodiacepinas tienen un potencial hepatotóxico muy bajo4, lo que dificultaría la sospecha. Sin embargo, es preciso puntualizar que el bentazepam es un derivado tienobenzodiacepina y se diferencia de otras benzodiacepinas en que posee en su estructura un anillo tiofeno que lo hace estructuralmente similar a las fenotiazinas. De hecho, el clotiazepam, otra tienobenzodiacepina, se ha asociado con cuadros graves de hepatitis5. En segundo término, en 4 de los 5 casos publicados previamente1,6,7 la expresividad clínica de la toxicidad hepática fue mínima, sin ningún síntoma o con manifestaciones inespecíficas, a pesar de existir un sustrato de lesión de hepatitis crónica activa intensa. La trascendencia de esta peculiar expresión clinicopatológica es enorme, ya que significa que sería preciso monitorizar el perfil hepático de virtualmente todos los pacientes que reciben el fármaco, no ya para detectar tempranamente el fenómeno, sino simplemente para diagnosticarlo. Cabe esperar, siguiendo esta línea argumental, que la incidencia de toxicidad hepática asociada con el bentazepam podría ser de una magnitud considerable pese a los pocos casos publicados. Si el médico que prescribe bentazepam a un paciente con problemas afectivos, ansiedad o depresión no vigila el perfil hepático, aun la aparición de síntomas inespecíficos sería mayoritariamente interpretada como un empeoramiento de la enfermedad psiquiátrica motivo de la prescripción, y el fármaco, suspendido o sustituido, con la consiguiente mejoría posterior. Así, en

el único estudio publicado de seguridad tras la comercialización, que incluyó a más de 1.000 pacientes, no se evaluó el perfil hepático8. A la luz, de este nuevo caso de lesión hepática relacionada con el bentazepam y de las peculiaridades de su expresión clínica, parece razonable –y obligado para restablecer su relación beneficio/riesgo– recomendar la monitorización mensual de las enzimas hepáticas durante el tratamiento y probablemente la inclusión de una advertencia en la ficha técnica del producto. Raúl J. Andradea, Enrique López-Torresb, María Isabel Lucenab y María del Carmen Fernándezc a

Unidad de Hepatología. bServicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga. Málaga. España. cServicio de Farmacología Clínica. Hospital Torrecárdenas. Almería. España.

1. Andrade RJ, Lucena MI, Alcántara R, Fraile JM. Bentazepam-associated chronic liver disease. Lancet 1994;343:860. 2. Danan G, Bénichou C. Casuality assessment of adverse reaction to drugs I. A novel method based on the conclusions of international consensus meeting: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-30. 3. Martín-Serrano G, De Abajo FJ, Alonso M.P, Quiroga M.C, Montero D, Madurga M. Participación de la industria farmacéutica en el Sistema Español de Farmacovigilancia, 1983-1996. En: de Abajo F, editor. Nuevas perspectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid: Grupo IFA Editores, 1998; p. 77-80. 4. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity. The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 1999. 5. Habersetzer F, Laney D, Babany G, Degott C, Corbic M, Pessayre D, et al. Clotiazepam-induced acute hepatitis. J Hepatol 1989;9:256-9. 6. Andrade RJ, Lucena MI, Aguilar J, Lazo R, Camargo R, et al. Chronic liver injury related to use of bentazepam. Dig Dis Sci 2000;45:1400-4. 7. De la Serna C, Gil-Grande L, Sanromán AL, González M, Ruiz del Árbol L, García Plaza A. Bentazepam-induced hepatic bridging necrosis. J Clin Gastroenterol 1997;25:710-1. 8. Honorato J, Rubio A, Tristán C, Otero FJ, Garrido J. Estudio de farmacovigilancia con bentazepam en una muestra de 1.406 pacientes psiquiátricos ambulatorios. Rev Med Univ Navarra 1990;34:80-8.

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