ORIGINALES Feocromocitoma asociado a neoplasia endocrina múltiple 2A y esporádico: características diferenciales Albert Lecubea, Cristina Hernándeza, Josep Oriolab, José Luis Tovarc, Enrique Gémard, Juan Antonio Baenad, Jordi Mesaa y Rafael Simóa a
Sección de Endocrinología. cServicio de Nefrología. dUnidad de Cirugía Endocrina. Hospital General Vall d’Hebron. bServicio de Hormonología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.
FUNDAMENTO: Estudiar las características diferenciales entre el feocromocitoma en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple 2A (MEN 2A) y el de presentación esporádica. PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de feocromocitoma esporádico (n = 29) y en el contexto de un MEN 2A (n = 16) entre 1976 y 1998 en un hospital de referencia. Se compararon las siguientes variables: edad en el momento del diagnóstico, síntomas, presencia y características de la hipertensión arterial, tamaño tumoral, localización y malignidad. También se evaluó el rendimiento de las pruebas diagnósticas. RESULTADOS: El feocromocitoma asociado al MEN 2A presentó una elevada prevalencia en este estudio (35,5%) y su diagnóstico se realizó a edades más tempranas que el feocromocitoma esporádico (29,1 [7,8] frente a 47,5 [10,9] años; p < 0,001). La elevada frecuencia de bilateralidad (el 81,25 frente al 3,44%; p < 0,001), la ausencia de síntomas (el 44 frente al 11%; p < 0,05) y el predominio de la hipertensión arterial en forma de crisis paroxística fueron las principales características que lo diferenciaron del feocromocitoma esporádico. Entre las pruebas diagnósticas cabe destacar la baja sensibilidad (60%) de la determinación de ácido vanililmandélico para el diagnóstico del feocromocitoma asociado al MEN 2A. CONCLUSIONES: El feocromocitoma del MEN 2A se diagnostica a edades más tempranas y con frecuencia es bilateral y asintomático. Dada la alta prevalencia de MEN 2A en nuestra área, debería realizarse un estudio genético para descartarla en todo paciente con feocromocitoma, especialmente si es bilateral. Palabras clave: Feocromocitoma; Neoplasia endocrina múltiple tipo 2ª; Hipertensión arterial; Catecolaminas.
Distinctive clinic features of pheochromocytoma in the setting of multiple endocrine neoplasia 2A BACKGROUND: To study distinctive clinical features of pheochromocytoma in the setting of multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN 2A) in comparison with sporadic pheochromocytoma. PATIENTS AND METHOD: All patients diagnosed of sporadic pheochromocytoma (n = 29) and in the setting of MEN 2A (n = 16) between 1976 and 1998 in a tertiary hospital were included in the study. The following variables were compared: age at diagnosis, symptoms, presence and characteristics of hypertension, size of the tumor, localization and malignancy. The accuracy of diagnostic tests was also evaluated. RESULTS: The pheochromocytoma associated to MEN 2A had a higher prevalence in our study (35.5%) and the diagnosis was performed earlier than for sporadic pheochromocytoma (29.1 [7.8] vs. 47,5 [10.9] years; p < 0.001). Other distinctive features in comparison with sporadic pheochromocytoma were: bilaterality (81.25 vs. 3.44%; p < 0.001), absence of symptoms (44 vs 11%; p < 0.05) and paroxysmal hypertension. Concerning the diagnostic tests, it must be noted the low sensitivity (60%) of vanillylmandelic acid in MEN 2A. CONCLUSIONS: The pheochromocytoma in the setting of MEN 2A is diagnosed at younger age and frequently asymptomatic and bilateral. In view of the high prevalence of MEN 2A in our country, a genetic analysis should be performed in all patients with pheochromocytoma, especially when it is bilateral.
Med Clin (Barc) 2000; 115: 405-409
Correspondencia: Dr. R. Simó. Sección de Endocrinología. Hospital General Vall d’Hebron. Passeig Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 11-11-1999; aceptado para su publicación el 12-7-2000
Los feocromocitomas son tumores del sistema nervioso simpático que se caracterizan por la síntesis y secreción de catecolaminas y sus metabolitos. Aproximadamente en un 15% de los casos se originan a partir de células cromafines localizadas fuera de la glándula suprarrenal y se denominan paragangliomas1-3. Aunque la mayoría de los feocromocitomas son esporádicos, hasta en un 23% de los casos pueden presentarse en el contexto de un síndrome neuroectodérmico familiar, de entre los que destacan la enfermedad de Von Hippel-Lindau y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN 2A)2,4. El MEN 2A se caracteriza por la asociación de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario. El carcinoma medular de tiroides (CMT) se expresa virtualmente en el 100% de los portadores, suele ser la manifestación inicial y condiciona en gran medida el pronóstico de la enfermedad. El feocromocitoma se manifiesta aproximadamente en el 50% de los casos, y su exéresis debe realizarse siempre antes que la del CMT, debido a la elevada morbimortalidad que comporta cualquier acto quirúrgico en presencia de un feocromocitoma no tratado. Por último, el hiperparatiroidismo ocurre en el 30% de los casos y es debido a hiperplasia de las glándulas paratiroides5. La mutación causante del MEN 2A se localiza en el protooncogén RET situado en el brazo corto del cromosoma 10, y se hereda de forma autosómica dominante6,7. Desde 1993, existe la posibilidad de efectuar el diagnóstico temprano mediante análisis genético, lo que de hecho ha cambiado el curso evolutivo de la enfermedad. Así, en la actualidad, la exéresis del CMT se realiza en estadios más iniciales, e incluso algunos autores indican la tiroidectomía a los portadores de la enfermedad, aun en ausencia de alteraciones clínicas y/o bioquímicas5,8,9. En el presente estudio se analiza una serie histórica que incluye todos los casos de feocromocitoma diagnosticados en un hospital de referencia durante los últimos
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A
dominante en los pacientes que recibían tratamiento antihipertensivo. Se definió HTA paroxística cuando el paciente sólo presentaba HTA durante las crisis adrenérgicas. Por último, se estableció que un paciente presentaba HTA mixta cuando existía una HTA mantenida pero con picos significativos durante las crisis. Tras efectuar el diagnóstico bioquímico, se procedió al estudio de localización mediante técnicas de imagen, y posteriormente se realizó la intervención quirúrgica previo bloqueo farmacológico alfaadrenérgico, que en la mayoría de los casos se efectuó con fenoxibenzamina. En cinco pacientes el bloqueo alfaadrenérgico fue la única preparación preoperatoria, mientras que los 40 restantes recibieron además bloqueo betaadrenérgico con propranolol.
C634 TGC
Diagnóstico bioquímico
B
C634Y TG/AC
Fig. 1. Secuenciación del exón 11 del protooncogén RET. A) secuencia normal del codón 634; B) secuencia mutada del codón 634 (TGC → TAC) (caso índice de la familia 1).
El diagnóstico bioquímico del feocromocitoma se efectuó mediante determinación de catecolaminas y sus metabolitos en orina de 24 h. En 40 pacientes se determinaron los valores de ácido vanililmandélico (AVM) mediante técnica colorimétrica (BioSystems, Barcelona, España), en 38 pacientes se determinaron las catecolaminas por técnica fluorimétrica (Catecholamines, Bio-Rad, Múnich, Alemania) y en 20 se midieron las metanefrinas mediante RIA (Metanephrin Y-125 RIA, DDV Diagnostika, Marburg, Alemania). En 7 pacientes se determinaron además las catecolaminas fraccionadas en plasma (Noradrenaline/Adrenaline, Katcombi-RIA, IBL, Hamburgo, Alemania). Diagnóstico genético
22 años, con el objetivo de definir las principales características diferenciales del feocromocitoma en el contexto del MEN 2A en comparación con el feocromocitoma esporádico. Pacientes y método Pacientes y protocolo clínico Se incluyen en el estudio todos los pacientes con feocromocitoma esporádico (n = 29) y los sujetos con feocromocitoma en el contexto de un MEN 2A (n = 16) que han sido diagnosticados en un hospital de referencia (Hospital Vall d’Hebron, Barcelona), entre los años 1976 y 1998, y con un período de segui-
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miento mínimo a partir del diagnóstico de 2 años. Las características clínicas de los casos recogidos hasta el año 1990 se han publicado previamente10. Los pacientes con feocromocitoma en el contexto de un MEN 2A pertenecen a cinco familias no relacionadas. En total, se han estudiado mediante cribado genético y/o bioquímico 113 sujetos pertenecientes a estas cinco familias. De los 16 pacientes con feocromocitoma, 9 se diagnosticaron antes de poder realizarse el estudio genético y siete por cribado genético. En todos los casos, se realizó una anamnesis dirigida y se recogieron los síntomas referidos por los pacientes. La determinación de la presión arterial (media de tres determinaciones) se llevó a cabo con el paciente en sedestación. Se consideró la existencia de hipertensión arterial (HTA) mantenida cuando en todos los registros se objetivaron cifras superiores a 140/90 mmHg, o bien cuando esta circunstancia era la pre-
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Diagnóstico de localización En cuanto a las técnicas de localización, la tomografía axial computarizada (TC) se realizó en 35 individuos. La resonancia magnética (RM) se practicó a 23 individuos mediante un equipo de 1.5 Teslas, con obtención de secuencias potenciadas en T1 y en T2. La gammagrafía con 131I-metayodobencilguanidina (MIBG) se realizó en 32 casos mediante una gammacámara, con un colimador de alta energía y registro de la actividad desde la base del cráneo hasta la vejiga. Las imágenes se obtuvieron a las 24 y 48 h tras la administración de una dosis de 0,5 mCi/1,7 m2 de superficie corporal y previo bloqueo de la captación tiroidea mediante la administración de yodo estable. Análisis estadístico
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M
La comparación de las características entre el feocromocitoma del MEN 2A y el esporádico se realizó empleando la prueba exacta de Fisher para el análisis de las variables categóricas y la t de Student para las variables cuantitativas. Como nivel de significación estadística se aceptó un valor de p < 0,05.
pb
Resultados
275-
Las principales características clínicas diferenciales entre los pacientes diagnosticados de feocromocitoma esporádico y en el contexto de un MEN 2A se detallan en la tabla 1. La edad en el momento del diagnóstico y la frecuencia de pacientes sintomáticos fueron significativamente inferiores en los pacientes con MEN 2A. Sin embargo, la sintomatología clínica,
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Fig. 2. Ejemplo de electroforesis de los fragmentos generados por digestión del exón 11 mediante la enzima de restricción Rsa I en la familia 1 (mutación TGC → TAC). En los sujetos con la mutación se genera una diana de restricción y se producen dos fragmentos. Portadores de la mutación: I1, II2, III1. No portadores: II1, II3, III2.
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El diagnóstico genético del MEN 2A se realizó a partir de 1993 mediante el estudio de mutaciones en el protooncogén RET. Se amplificaron mediante PCR los exones 10 y 11 del protooncogén RET. Para detectar las mutaciones en los casos índice de cada familia, se secuenciaron los productos amplificados (fig. 1). En el resto de familiares, una vez identificada la mutación, se efectuó una digestión de los productos amplificados con la enzima de restricción apropiada según la mutación detectada en el caso índice (fig. 2). Los detalles de la metodología empleada ya han sido descritos previamente11.
A. LECUBE ET AL.– FEOCROMOCITOMA ASOCIADO A NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE 2A Y ESPORÁDICO: CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES
TABLA 1 Comparación entre las características del feocromocitoma esporádico y el del MEN 2A Feocromocitoma esporádico (n = 29)
Feocromocitoma MEN 2A (n = 16)
p
47,5 (10,9) 14/15 26 (89,65) 22 (75,86) 1 (3,44) 5 (17,24) 4 (13,79)
29,1 (7,8) 7/9 9 (56,25) 7 (43,75) 13 (81,25) 0 1 (6,25)
< 0,001 NS 0,03 < 0,001 < 0,001 NS NS
– Edad (años), X (DE) Sexo (V/M) Síntomas (%) HTA (%) Bilateral (%) Paraganglioma (%) Maligno (%)
V: varón; M: mujer; HTA: hipertensión arterial; NS: no significativa.
TABLA 2 Comparación de los síntomas y su frecuencia en los pacientes sintomáticos con feocromocitoma esporádico y en el MEN 2A Feocromocitoma esporádico n (%)
Feocromocitoma MEN 2A n (%)
p
15 (57,69) 15 (57,69) 13 (50,00) 5 (19,23) 5 (19,23) 4 (15,38) 4 (15,38) 3 (11,53) 3 (11,53) 3 (11,53) 3 (11,53) 3 (11,53) 3 (11,53) 2 (7,69) 1 (4,34) 1 (4,34)
7 (77,77) 6 (66,66) 8 (88,88) 1 (11,11) 0 2 (22,22) 2 (22,22) 1 (11,11) 2 (22,22) 1 (11,11) 4 (44,44) 1 (11,11) 1 (11,11) 1 (11,11) 0 0
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
Cefalea Sudación Palpitaciones Hipotensión ortostática Pérdida de peso Ansiedad Temblor Astenia Visión borrosa Estreñimiento Disnea Náuseas y vómitos Parestesias Rubor facial Dolor abdominal Vasospasmo NS: no significativa.
TABLA 3 Comparación del diagnóstico bioquímico y de localización entre el feocromocitoma esporádico y el del MEN 2A Feocromocitoma esporádico (%)
Diagnóstico bioquímico (S) AVM CC MN Diagnóstico de localización (S/E) TC MIBG RM
76 91,6 81,8
91,6/95,8 84,6/100 85,7/100
Feocromocitoma MEN 2A (%)
60 78,6 100
con MEN 2A predominaba de forma clara la HTA paroxística, mientras que en los feocromocitomas esporádicos los tres tipos de HTA presentaban una distribución similar (fig. 3). En la tabla 3 se especifican los resultados de las pruebas realizadas para los diagnósticos bioquímico y de localización. La determinación de catecolaminas en orina de 24 h fue la prueba más sensible para el diagnóstico del feocromocitoma esporádico, mientras que para el feocromocitoma asociado a MEN 2A lo fue la determinación de metanefrinas. Por el contrario,
la sensibilidad del AVM fue la más baja y alcanzó únicamente el 60% en los casos de feocromocitoma asociado a MEN 2A. Respecto al diagnóstico de localización, los métodos más sensibles fueron la TC y la RM, y los más específicos la MIBG y la RM, tanto para los feocromocitomas esporádicos como para los asociados al MEN 2A. El 96,6% de los feocromocitomas esporádicos eran unilaterales, y no se observó predominio por ninguna de las dos glándulas. Por el contrario, el 81,25% de los feocromocitomas asociados al MEN 2A eran bilaterales y, además, existía una clara asimetría entre ambas tumoraciones (5,26 [2,5] cm la tumoración de mayor tamaño frente a 2,59 [2,2] cm en la tumoración menor). Todos los feocromocitomas asociados a MEN 2A se localizaron en la glándula suprarrenal, mientras que 5 feocromocitomas esporádicos (17,24%) correspondían en realidad a paragangliomas (2 vesicales, uno pararrenal, uno en mediastino posterior y otro presacro). La frecuencia de malignidad también fue el doble en los feocromocitomas esporádicos, en comparación con los del MEN 2A (13,7 frente a 6,2%). De los cuatro pacientes con feocromocitomas malignos esporádicos, dos fallecieron a los 11 y 23 meses del diagnóstico, y los otros dos permanecen vivos tras un seguimiento de uno y 2,5 años. El único caso de feocromocitoma maligno en el contexto de una MEN 2A ha sido descrito con detalle en una comunicación previa y permanece viva 8 años después del diagnóstico de las metástasis hepáticas12. En la tabla 4 se exponen mutaciones detectadas en las familias con MEN 2A, así como las neoplasias asociadas. La frecuencia de feocromocitoma en los pacientes con MEN 2A fue del 32% y constituyó la manifestación inicial del MEN 2A en tres de las 5 familias estudiadas. No observamos diferencias en la prevalencia
90,9/94,4 86,3/100 94,4/100
S: sensibilidad; E: especificidad; AVM: ácido vanililmandélico; CC: catecolaminas; MN: metanefrinas; TC: tomografía axial computarizada; MIBG: gammagrafía con 131I-metayodobencilguanidina; RM: resonancia magnética.
cuando estuvo presente, fue similar en ambos grupos (tabla 2). La clínica predominante fue la tríada clásica constituida por cefalea, palpitaciones y diaforesis. En cambio, el rubor facial sólo existió en dos casos de feocromocitoma esporádico y en un caso de feocromocitoma asociado a MEN. La HTA fue más frecuente en el feocromocitoma esporádico que en el del MEN 2A (75,86 frente a 43,75%; p < 0,001). Las características de la HTA también fueron diferentes. Así, en los pacientes
Fig. 3. Comparación de la frecuencia de los tipos de hipertensión arterial entre los pacientes con feocromocitoma esporádico y los pacientes con MEN 2A.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
n=5
n=8 n=8 n=6 n=1
Esporádico Mantenida
n=1
MEN 2A Paroxística
Mixta
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TABLA 4 Descripción de las neoplasias asociadas y mutaciones en el protooncogén RET en las 5 familias con MEN 2A N
Familia 1 Familia 2* Familia 3* Familia 4* Familia 5 Total
CMT
CMT + FEO
FEO
HTP
Mutación protooncogén RET
36 29 24 24 20
5 9 10 7 3
5 4 4 1 1
1 0 0 0 0
0 0 0 0 0
TGC → TAC (634) TGC → TAC (634) TGC → TAC (634) TGC → TAC (618) TGC → TAC (634)
113
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15
1
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*En estas familias el feocromocitoma fue la manifestación inicial (caso índice). CMT: carcinoma medular de tiroides; FEO: feocromocitoma; HPT: hiperparatiroidismo.
del feocromocitoma en función de la mutación heredada, y el único caso maligno se presentó en la familia con la mutación en el codón 618. Discusión Aunque clásicamente se ha estimado que sólo el 10% de los feocromocitomas corresponden a un MEN 2A, en nuestra serie esta cifra se eleva a un 35,5%. Este hecho podría atribuirse, en parte, al sesgo implícito que supone la obtención de una casuística en un hospital de referencia. Sin embargo, esto es prácticamente inevitable ante una enfermedad que requiere un enfoque multidisciplinario, y la mayoría de los pacientes incluidos en otras series amplias también han sido atendidos en centros hospitalarios de características similares al nuestro. Por tanto, es más lógico suponer que la alta prevalencia de feocromocitomas asociados a MEN 2A se debe al elevado número de familias con MEN 2A en la cuenca mediterránea, como ya ha sido previamente comunicado11,13-16. De forma clásica, la mayoría de los casos familiares se diagnosticaban hacia la cuarta década de la vida, pero el cribado bioquímico sistemático y, especialmente, el diagnóstico genético han permitido adelantar la edad del diagnóstico5,17,18. En nuestra serie, el diagnóstico de feocromocitoma en los pacientes con MEN 2A se realizó 18 años antes que en los pacientes con feocromocitoma esporádico, y la edad media en el momento del diagnóstico fue de 29 años, unos 10 años menos que la recogida en otras series de países mediterráneos13,15. Evidentemente, el diagnóstico temprano explica, en parte, la mayor proporción de casos asintomáticos obtenidos en el feocromocitoma asociado al MEN 2A en comparación con el feocromocitoma esporádico. Sin embargo, cabe destacar que, cuando existían manifestaciones clínicas, éstas eran muy similares en ambos grupos. La tríada constituida por cefalea, palpitaciones y diaforesis fue la sintomatología más prevalente. En cambio, el rubor facial fue muy poco frecuente, y al igual que otros autores creemos que si aparece rubor facial, hay que pensar en
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otro diagnóstico antes que en el de feocromocitoma19,20. La HTA fue alrededor de un 30% menos frecuente en el feocromocitoma en el contexto del MEN 2A que en el esporádico. Es interesante comentar que la forma predominante de HTA en el feocromocitoma del MEN 2A fueron las crisis paroxísticas. Este hallazgo no ha sido previamente descrito y quizás traduce el hecho de que el diagnóstico se ha efectuado en un estadio más temprano cuando aún no están bien establecidos los mecanismos de adaptación cardiovascular. En este sentido, hay que tener en cuenta que la infusión intravenosa de catecolaminas produce HTA paroxística, mientras que la exposición crónica provoca una desensibilización del sistema cardiovascular, de tal forma que el perfil hemodinámico de los pacientes con feocromocitoma esporádico no es muy diferente del de los pacientes con HTA esencial21. La determinación de metanefrinas en orina de 24 h fue el método más sensible para el diagnóstico bioquímico del feocromocitoma asociado a MEN 2A. Sin embargo, la determinación de catecolaminas fue el método más sensible para establecer el diagnóstico bioquímico del feocromocitoma esporádico. La menor sensibilidad de la determinación de metanefrinas en el feocromocitoma esporádico, en comparación con el familiar, fue debida a dos falsos negativos para las metanefrinas obtenidos en dos casos de paragangliomas. Este resultado puede explicarse por el radioinmunoanálisis utilizado para su determinación, con una alta especificidad para la N-acetil-metanefrina, pero con una especificidad muy baja para la N-acetil-normetanefrina, que es el principal metabolito secretado por los feocromocitomas extraadrenales22. La determinación del AVM fue la prueba que presentó la menor sensibilidad, y en el feocromocitoma del MEN 2A la cifra de falsos negativos alcanzó el 40%. Por tanto, consideramos que su determinación debería abandonarse en el cribado bioquímico del feocromocitoma en el contexto del MEN 2A. En cuanto al diagnóstico por la imagen, en el MEN 2A, la RM fue la exploración más sensible, mientras
que la máxima especificidad se obtuvo tanto con la RM como con MIBG. En el feocromocitoma esporádico, la técnica con mayor sensibilidad fue la TC, aunque con una menor especificidad que la RM y la MIBG. Por consiguiente, en caso de tener que escoger una única técnica de imagen, la RM sería el método de elección. En este sentido, cabe mencionar que la RM combina las virtudes de la TC y de la MIBG, ya que las imágenes potenciadas en T1 garantizan la sensibilidad al ofrecer el detalle anatómico con una buena resolución, mientras que las imágenes potenciadas en T2 aportan información relacionada con las características histológicas y funcionales y le confieren especificidad23. La mutación más frecuentemente detectada en el MEN 2A (cuatro de las 5 familias) se localizó en el codón 634, lo que coincide con los datos comunicados previamente24,25. De hecho, la mutación en el codón 634 es la más relacionada con la presencia de feocromocitoma. En cultivos celulares (células NIH 3T3) se ha demostrado que las mutaciones en el codón 634 tienen una actividad neoplásica de 1, frente a 0,2 de las mutaciones en el codón 61826. Sin embargo, de forma sorprendente, el único caso de MEN 2A con feocromocitoma maligno de nuestra serie presentaba la mutación en el codón 618. También cabe mencionar que no detectamos a ningún paciente con hiperparatiroidismo, a pesar de que la mutación en el codón 634 es la más relacionada con esta enfermedad24,25. El feocromocitoma familiar se diferencia clínicamente del esporádico en que con frecuencia es asintomático y suele diagnosticarse por cribado familiar a edades más tempranas. La sintomatología es similar, pero el tipo de HTA es de predominio paroxístico. En cuanto al cribado bioquímico, debido a su baja sensibilidad la determinación del AVM debería abandonarse en el diagnóstico del feocromocitoma familiar. Para el diagnóstico de localización del feocromocitoma, la RM es la exploración de elección. Por último, concluimos que, dada la alta prevalencia de MEN 2A en nuestra área, ante todo paciente diagnosticado de feocromocitoma, especialmente si es bilateral, es obligado descartar mediante análisis genético la existencia de neoplasia endocrina familiar.
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