Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
EDITORIALES
Fenofibrato en el tratamiento de la retinopatía diabética 252.435
Rafael Simóa,b y Cristina Hernándeza,b a
Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo. Instituto de Investigación. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. b Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERdem). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad en la población diabética1 y no cabe ninguna duda de que los fármacos hipolipemiantes desempeñan un papel fundamental en su tratamiento2. El fenofibrato (un agonista de los receptores alfa de la activación de peroxisomas) es un tratamiento habitual en la dislipemia diabética3, y sus efectos beneficiosos en la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se publicaron en el estudio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)4. En este estudio ya se evidenció que el fenofibrato era capaz de reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes. Recientemente Keech et al5 han publicado los resultados del estudio FIELD referente a los efectos específicos del fenofibrato sobre la incidencia y progresión de la retinopatía diabética (RD). El objetivo principal fue evaluar si el tratamiento a largo plazo (media de seguimiento de 5 años) con un fármaco hipolipemiante era capaz de reducir la progresión de la RD y la necesidad de tratamiento con láser en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Para ello se realizaron 2 tipos de estudios: el estudio principal (con 9.795 pacientes) y el estudio oftalmológico (n = 1.012). En el estudio principal la RD se valoró por datos de la historia clínica y no se realizó una exploración oftalmológica con fotografías de fondo de forma sistemática. En cambio, en el estudio oftalmológico se realizaron retinografías seriadas siguiendo las guías del estudio EURODIAB6. En ambos estudios la gran mayoría de pacientes no tenía historia y/o presencia de RD. Los resultados del estudio fueron muy positivos, ya que el fenofibrato redujo la necesidad de tratamiento con láser en aproximadamente un 30% (tanto para la RD proliferativa como para el edema macular). Además, este efecto beneficioso ya era evidente a los 8 meses de haber iniciado el tratamiento. En el subestudio oftalmológico el fenofibrato redujo la progresión de la RD en el subgrupo de pacientes que ya la presentaban (un 14,6 frente al 3,1%; p = 0,004), pero no modificó la incidencia de RD o edema macular, la progresión de los exudados duros o el empeoramiento de la agudeza visual. Los autores no observaron diferencias en la concentración basal de lípidos (colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos) entre los pacientes que requirieron láser y los que no lo necesitaron, y concluyeron que el efecto beneficioso del fenofibrato en la RD no parecía estar relacionado con su acción hipolipemiante. La importancia de este estudio es enorme, ya que, a la vista de los resultados, el fenofibrato podría considerarse un tratamiento de primera línea para la RD. No debemos olvidar que la RD continúa siendo la principal causa de ceguera en Correspondencia: Dr. R. Simó. Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo. Instituto de Investigación. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 5-4-2008; aceptado para su publicación el 7-5-2008.
16
Med Clin (Barc). 2008;131(1):16-7
la población de edad laboral en los países industrializados7. El estricto control de la glucemia y de la presión arterial es esencial para prevenir su aparición. Sin embargo, los objetivos terapéuticos no son fáciles de alcanzar y muchos pacientes acabarán por presentarla. Una vez instaurada, la fotocoagulación con láser puede ser una opción terapéutica, pero en muchas ocasiones no se indica en el momento adecuado, no es eficaz en todos los casos y no está exenta de efectos secundarios, como son la ceguera nocturna o la disminución del campo visual. En estadios avanzados se dispone de la cirugía vítreo-retiniana, que precisa de un personal especializado, es cara y fracasa en aproximadamente una tercera parte de los casos8. Por todo ello, es necesario buscar nuevos enfoques terapéuticos basados en el conocimiento fisiopatológico de la enfermedad9. En los últimos años se han realizado muchos avances en el campo experimental, pero muy pocos fármacos se han analizado en estudios de fase III. Uno de ellos es el mesilato de ruboxistaurina (un inhibidor de la proteincinasa C que se administra por vía oral), que, de hecho, se ha mostrado efectivo en el edema macular y también fue capaz de reducir la pérdida de agudeza visual10,11. Sin embargo, al no incidir de forma significativa en la progresión de la RD (objetivo principal del estudio), las expectativas iniciales se han ido diluyendo. También se ha realizado un ensayo clínico en fase III con un análogo de la somatostatina de acción prologada (octreótido LAR) administrado por vía intramuscular. Este ensayo clínico terminó hace unos 3 años, pero los resultados aún no se han publicado. La administración intravítrea de agentes que producen un bloqueo del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; anticuerpos monoclonales o aptámeros) se ha mostrado muy eficaz en el tratamiento de la degeneración macular senil y se vislumbra como un tratamiento esperanzador en fases avanzadas de la RD12. Sin embargo, aún no se han completado ensayos clínicos en fase III en pacientes con RD. Las inyecciones intravítreas continuadas pueden producir efectos secundarios locales (cataratas, desprendimiento de retina, hemorragia vítrea y endoftalmitis). Además, aunque administrados en el vítreo, una porción significativa de estos agentes anti-VEGF puede pasar a la circulación sistémica, con lo que pueden producirse efectos especialmente indeseados en los pacientes diabéticos, tales como hipertensión arterial, proteinuria, dificultad en la formación de circulación colateral y en la cicatrización de las heridas12. Ante este panorama, el disponer de un fármaco que, además de mejorar el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular, sea capaz de impedir la aparición y/o progresión de la RD es muy alentador. Sin embargo, hay una serie de puntos débiles en el estudio de Keech et al5 que deben comentarse. En primer lugar, tal como ya se ha mencionado, en el estudio principal no se realizaron retinografías de forma sistemática. Esto es importante, ya que el mayor determinante de la progresión de la RD es la propia situación basal de ésta. En segundo lugar, los criterios que debían seguir los centros participantes respecto a la indicación de fotocoagulación no
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
SIMÓ R ET AL. FENOFIBRATO COMO TRATAMIENTO DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA
se definieron al inicio del estudio y, en consecuencia, presumiblemente fueron heterogéneos. En tercer lugar, en el subestudio oftalmológico, aunque el fenofibrato redujo la progresión de la RD de forma significativa, el número de eventos fue muy pequeño (únicamente 28 pacientes requirieron láser y en 17 se evidenció progresión de la RD). En cuarto lugar, existe una discrepancia entre el estudio principal y el estudio oftalmológico: en el primero el fenofibrato sólo fue efectivo en los pacientes sin historia de RD, mientras que en el subestudio oftalmológico lo fue sólo en los pacientes que ya la presentaban. La posible razón de esta discrepancia es que los pacientes del estudio principal catalogados como «sin retinopatía» en realidad sí la tuvieran, circunstancia que se habría objetivado si se hubieran realizado retinografías al inicio del estudio. Además de los puntos arriba mencionados, se conoce muy poco acerca de los mecanismos de acción por los que el fenofibrato ejerce sus efectos beneficiosos en la RD. El efecto hipolipemiante no parece ser la causa. En este sentido, en el estudio FIELD las concentraciones medias de lípidos en los pacientes incluidos eran prácticamente normales y no había diferencias entre los que requirieron láser y los que no lo requirieron. Sin embargo, la relación entre la reducción de lípidos (basales y posprandiales) y la progresión de la RD, y los cambios producidos en las partículas de lipoproteínas de baja densidad pequeñas y densas son elementos no explorados que sería interesante conocer. Los estudios efectuados con estatinas para evaluar el efecto que la reducción del colesterol ejerce sobre la incidencia o progresión de la RD arrojan resultados contradictorios13-17. El estudio ACCORD-EYE18 servirá no sólo para aclarar este concepto, sino también para evaluar qué efecto tiene el añadir fenofibrato a una estatina en la progresión de la RD. Aparte de la importancia que pueda tener la concentración de lípidos circulantes en la patogenia de la RD, hay que tener en cuenta que en la retina hay una serie de mecanismos que regulan el transporte de lípidos y que, en realidad, son los que van a determinar su efecto nocivo19. En este sentido, se ha demostrado que la retina humana sintetiza apolipoproteína A1 y que esta producción es más elevada en los pacientes diabéticos20,21. La apolipoproteína A1 de síntesis intraocular, al igual que ocurre en otros lechos vasculares, es fundamental para la extrusión del colesterol y de los peróxidos lipídicos al exterior de las células de la retina, donde actúa como un elemento protector frente al depósito lipídico. Además, es un potente scavenger de radicales libres. Si el fenofibrato es capaz o no de modular la producción de apolipoproteína A1 en la retina es un tema que aún no se ha evaluado. Otros mecanismos por los que el fenofibrato puede actuar en la retina son a través de la inhibición del VEGF (y de su receptor VEGFR2) y del factor de crecimiento fibroblástico básico, o bien a través de sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes22-24. En este sentido hay que tener en cuenta que cada vez son más las evidencias de que los mediadores proinflamatorios desempeñan un papel relevante en la patogenia de la RD25,26. El hecho de que los efectos beneficiosos del fenofibrato sean ya observables a los 8 meses de tratamiento indica que sus propiedades antiinflamatorias ocupan un lugar relevante entre sus posibles mecanismos de acción. En definitiva, el fenofibrato, un viejo conocido en el tratamiento de la dislipemia, está emergiendo con fuerza renovada dado su potencial terapéutico en la RD. Además, es un fármaco seguro, que ha efectuado un largo recorrido en el mercado y con el que el facultativo ya está familiarizado. Sin embargo, antes de que el fenofibrato pueda incorporarse a las guías de tratamiento de la RD, hay una serie de puntos
que deberían aclararse, y en este sentido los estudios encaminados a averiguar su mecanismo de acción van a resultar fundamentales. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002;287:2570-81. 2. Jones PH. Clinical significance of recent lipid trials on reducing risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2007;99:133-40. 3. KeatingGM, Ormond D. Micronised fenofibrate: an update review of its clinical efficacy in the management of dyslpidaemia. Drugs. 2002;62:1909-44. 4. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:1849-61. 5. Keech A, Mitchell P, Summanen P, O’Day, Davis TM, Moffitt MS, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomized controlled trial. Lancet. 2007;370:1687-97. 6. Aldington SJ, Kohner EM, Meuer S, Klein R, Sjolie AK. Methodology for retinal photography and assessment of diabetic retinopathy: the EURODIAB IDDM complications study. Diabetologia. 1995;38:437-44. 7. Congdom N, Friedman DS, Lietman T. Important causes of visual impairment in the world today. JAMA. 2003;290:2057-60. 8. Hernández C, Giralt J, Simó R. Tratamiento de la retinopatía diabética. Endocrinol Nutr. 2008;55 Supl 2:92-8. 9. Hernández C, Simó R. Strategies for blocking angiogenesis in diabetic retinopathy: from basic science to clinical practice. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:1209-26. 10. The PKC-DRS Study Group. The effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the Protein Kinase C b inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) multicenter randomized clinical trial. Diabetes. 2005;54:2188-97. 11. PKC-DRS2 Group; Aiello LP, Davis MD, Girach A, Kles KA, Milton RC, Sheetz MJ, et al. Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmology. 2006;113:2221-30. 12. Simó R, Hernández C. Intravitreous anti-VEGF for diabetic retinopathy: hopes and fears for a new therapeutic strategy. Diabetologia. 2008. [Epub ahead of print] 13. Zhang J, McGwin G. Association of statin use with the risk of developing diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol. 2007;125:1096-9. 14. Leung H, Wang JJ, Rochtchina E, Wong TY, Klein R, Mitchell P. Dyslipidaemia and microvascular disease in the retina. Eye. 2005;19:861-8. 15. Miljanovic B, Glynn RJ, Nathan DM, Manson JE, Schaumberg DA. A prospective study of serum lipids and risk of diabetic macular edema in type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53:2883-92. 16. Sen K, Misra A, Kumar A, Pandey RM. Simvastatin retards progression of retinopathy in diabetic patients with hypercholesterolemia. Diabetes Res Clin Pract. 2002;56:1-11. 17. Gupta A, Gupta V, Thapar S, Bhansali A. Lipid-lowering drug atorvastatin as an adjunt in the management of diabetic macular edema. Am J Ophthalmology. 2004;137:675-82. 18. Chew EY, Ambrosious WT, Howard LT, Greven CM, Johnson S, Danis RP, et al. Rationale design and methods of the action to control cardiovascular risk in diabetes eye study (ACCORD-EYE). Am J Cardiol. 2007; 99 Suppl 12A:103-11. 19. Tserentsoodol N, Gordiyenko NV, Pascual I, Lee JW, Fliesler SJ, Rodríguez IR. Intraretinal lipid transport is dependent on high density lipoprotein-like particles and class B scavenger receptors. Mol Vis. 2006;12: 1319-33. 20. García-Ramírez M, Canals F, Hernández C, Colomé N, Ferrer C, Carrasco E, et al. Proteomic analysis of human vitreous fluid by fluorescencebased difference gel electrophoresis (DIGE): a new strategy for identifying potential candidates in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy. Diabetologia. 2007;50:1294-303. 21. Simó R, Higuera M, García-Ramírez M, Canals F, García Arumí J, Hernández C. Apo A1 and apo H are elevated in the vitreous fluid and overexpressed in the retina from diabetic patients. Arch Ophthalmol. En prensa 2008. 22. Varet J, Vincent L, Mirshahi P, Pille JV, Legrand F, Opolon P, et al. Fenofibrate inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Cell Mol Life Sci. 2003; 60:810-9. 23. Meissner M, Stein C, Urbich C, Reisinger K, Suske G, Staels B, et al. PPARalpha activators inhibit vascular endothelial growth factor receptor2 expression by repressing Sp1-dependent DNA binding and transactivation. Cir Res. 2004;94:324-32. 24. Rosenson RS, Wolff DA, Huskin AL, Helenowski IB, Rademarker AW. Fenofibrate therapy ameliorates fasting and postprandial lipoproteinemia, oxidative stress, and the inflammatory response in subjects with hypertriglycemia and the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2007;17:31-55. 25. Joussen AM, Poulaki V, Le ML, Koizumi K, Esser C, Janicki H, et al. A central role of inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. FASEB J. 2004;18:1450-2. 26. Hernández C, Segura RM, Fonollosa A, Carrasco E, Francisco G, Simó R. Interleukin-8, monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabet Med. 2005;22:79-22.
Med Clin (Barc). 2008;131(1):16-7
17
