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Med Clin (Barc). 2012;139(7):316–318
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Preguntas y respuestas en farmacologı´a clı´nica
Fa´rmacos modificadores de la enfermedad en la esclerosis mu´ltiple y embarazo Disease modifying drugs in multiple sclerosis and pregnancy Carmen Tur a,*, Mar Tintore´ a y Cristina Aguilera b a b
Centre d’Esclerosi Mu´ltiple de Catalunya (CEM-Cat), Unitat de Neuroimmunologia Clı´nica, Servei de Neurologia, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a Servei de Farmacologia Clı´nica, Hopital Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 31 de enero de 2012 Aceptado el 19 de abril de 2012 On-line el 27 de junio de 2012
Pregunta ?
Que´ riesgos comporta para el feto la exposicio´n durante el embarazo a fa´rmacos inmunomoduladores en una madre con esclerosis mu´ltiple (EM)? Respuesta La EM, una enfermedad cro´nica, inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), es la principal causa de discapacidad entre los adultos jo´venes de los paı´ses desarrollados, despue´s de los accidentes de tra´fico. La forma de inicio ma´s frecuente, que ocurre en ma´s del 80% de los casos, es la EM remitente-recurrente (EMRR), donde aparecen brotes de la enfermedad consistentes en episodios agudos de de´ficit neurolo´gico, tras los que suele ocurrir una remisio´n completa de los sı´ntomas1. Afecta principalmente a mujeres, con una proporcio´n mujer:hombre de 2:1, y la edad media de aparicio´n se situ´a ˜ os. alrededor de los 30 an Entre los tratamientos para la EMRR se dispone de los fa´rmacos inmunomoduladores considerados de primera lı´nea, como el interfero´n b (IFN-b) y el acetato de glatira´mero (AG), y los fa´rmacos de segunda lı´nea, como el natalizumab, el fingolimod – recientemente introducido en el mercado– y la mitoxantrona, que se reservan para situaciones en las que existe un fallo terape´utico ˜ os, adema´s, en el tratamiento de primera lı´nea2,3. En los u´ltimos an los fa´rmacos de primera lı´nea tambie´n han demostrado que podrı´an ser eficaces en pacientes con un primer brote de la enfermedad, retrasando la aparicio´n del segundo brote4. Actualmente el nu´mero de pacientes con EM en tratamiento farmacolo´gico es cada vez mayor. Si bien ello puede significar un posible
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (C. Tur).
beneficio para la historia natural de la enfermedad, a su vez supone un dilema para muchas pacientes en edad fe´rtil a la hora de decidir el mejor momento para un embarazo. A dı´a de hoy, no ha sido autorizado el uso de ningu´n fa´rmaco durante la gestacio´n, por lo que en el caso de desear un embarazo, se aconseja retirar el tratamiento para la EM en el momento en que se exprese el deseo gestacional. Durante el embarazo, el aumento de estro´genos promueve cambios en el sistema inmunitario consistentes en una potenciacio´n de la respuesta de tipo Th2, de cara´cter antiinflamatorio, frente a la de tipo Th1, de cara´cter proinflamatorio. Ello condiciona la aparicio´n de una inmunotolerancia, cuya finalidad u´ltima es impedir el rechazo del feto por parte de la madre5. En las mujeres con EM, esta inmunotolerancia, aparte de permitir que el embarazo se lleve a te´rmino, provoca una reduccio´n de la inflamacio´n del SNC, lo que implica una disminucio´n en la tasa de brotes6. Ası´ pues, aunque el abandono del fa´rmaco inmunomodulador durante el embarazo podrı´a, hipote´ticamente, suponer un aumento del riesgo de reactivacio´n de la EM especialmente para aquellas mujeres con formas graves o agresivas de la enfermedad, ello se ve compensado por la tendencia fisiolo´gica hacia una disminucio´n de la actividad inflamatoria durante este periodo. No obstante, dado que para evitar la exposicio´n del feto al inmunomodulador este debe suspenderse antes de intentar el embarazo, es posible que en el intervalo de espera entre el abandono del tratamiento y la concepcio´n se supere el periodo de tiempo en que probablemente desaparecera´ el efecto del fa´rmaco y au´n no se habra´ iniciado el efecto protector del embarazo. Por este motivo, en aquellas mujeres con una alta tasa de brotes previa al tratamiento inmunomodulador, teniendo en cuenta que la demora del embarazo es imprevisible, se podrı´a llegar a plantear la necesidad de continuar dicho tratamiento hasta el momento en que se confirme el embarazo, lo cual conllevarı´a el inconveniente de los posibles efectos nocivos que los fa´rmacos inmunomoduladores pueden tener sobre el feto. Por otra parte, la exposicio´n del
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.04.021
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feto a los inmunomoduladores tambie´n se produce en aquellas mujeres que de forma accidental se quedan embarazadas y deciden seguir adelante con la gestacio´n. Ası´ pues, resulta de vital importancia conocer los efectos potencialmente nocivos de los inmunomoduladores sobre el feto, cara a aconsejar correctamente a la mujer con EM. Los datos en humanos sobre la teratogenicidad del IFN-b son limitados, halla´ndose en la categorı´a del grupo C segu´n el sistema de clasificacio´n de fa´rmacos de la FDA en relacio´n con su potencial teratogenia2. Ası´, en animales, concretamente en monos Rhesus, aunque el IFN-b no ha mostrado un resultado teratoge´nico claro, sı´ parece tener un efecto abortivo dosisdependiente, observado cuando las dosis administradas han sido de 3 a 40 veces las recomendadas en humanos7,8. A pesar de ello, cada vez hay ma´s estudios que demuestran que la exposicio´n al IFN-b en las primeras semanas de embarazo en humanos no tiene efectos claramente nocivos sobre el feto. En 2005, un estudio longitudinal prospectivo llevado a cabo en 46 mujeres, 28 de ellas con EM y de las cuales 16 habı´an estado expuestas a IFNb, mostro´ que la exposicio´n al inmunomodulador durante el primer trimestre de embarazo se asociaba a un mayor riesgo de pe´rdida fetal (39% en las expuestas frente a 5% en las no expuestas, p = 0,03) y a un menor peso al nacer (3.189 416 g frente a 3.783 412 g, p = 0,002)9. Sin embargo, los resultados de un trabajo posterior multice´ntrico en el que se evaluaron 88 embarazos de forma retrospectiva no confirmaron tales hallazgos10. Asimismo, en un estudio en el que se analizaron ma´s de 425 embarazos seguidos de forma prospectiva de mujeres que estuvieron expuestas al IFN-b-1a durante los primeros 45 dı´as de embarazo como ma´ximo, se describieron unos porcentajes de pe´rdida fetal (abortos esponta´neos, nacimientos muertos y embarazos ecto´picos) (alrededor del 14%) y malformaciones conge´nitas mayores (0,9%) muy similares a los observados en la poblacio´n general11. En otros estudios en los que sı´ se ha descrito relacio´n entre la ˜ o al exposicio´n de la madre al IFN-b y un menor peso del nin nacer7,12,13, se ha visto, no obstante, que el menor peso esta´ dentro de la normalidad12 y no tiene una repercusio´n negativa sobre el ˜ o, por lo menos durante el primer an ˜o desarrollo posterior del nin de vida13. Por otra parte, tambie´n se ha sugerido que el bajo peso estarı´a ma´s relacionado con el hecho de que sus madres padecen EM que con el de haber estado expuestas al fa´rmaco14. En cuanto a otras complicaciones de la exposicio´n a fa´rmacos inmunomoduladores durante el embarazo, un trabajo mostro´ que en los partos vaginales de mujeres expuestas a los inmunomoduladores se requerı´a ayuda instrumental (fo´rceps o ventosa) con mayor frecuencia (28%) que en los partos de mujeres no expuestas (alrededor del 12%), probablemente debido a la existencia de una mayor discapacidad entre las mujeres expuestas a IFN-b15. En este sentido, varios autores han apuntado que los embarazos de mujeres con una mayor discapacidad tienen ma´s riesgo de acabar en cesa´rea o de necesitar instrumentalizacio´n durante el parto vaginal10,16. El AG esta´ clasificado en la categorı´a B de la FDA, es decir, los estudios en animales no indican riesgo para el feto y no existen estudios controlados en humanos2. Tal como sucede con el IFN-b, las publicaciones hasta ahora muestran que la exposicio´n de la madre al fa´rmaco durante las primeras semanas de gestacio´n no parece tener efectos nocivos sobre el feto12,15,17. Asimismo, cuando la exposicio´n al AG tiene lugar durante todo el embarazo, no solo durante las primeras semanas, tambie´n parece no tener ninguna consecuencia negativa para el feto o la madre, tal como sugieren algunos estudios17,18. En uno de ellos se analizaron de forma retrospectiva 11 mujeres que se quedaron embarazadas mientras estaban en tratamiento inmunomodulador y que en el momento de conocerse la gestacio´n decidieron continuar recibiendo AG hasta el
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final del embarazo17. Otro trabajo evaluo´ de forma prospectiva a 9 mujeres que decidieron recibir AG durante todo el embarazo18. Ninguno de estos estudios mostro´ una relacio´n entre la exposicio´n al AG y la aparicio´n de anomalı´as en los recie´n nacidos o la presencia de complicaciones para sus madres, durante el embarazo o el parto. El natalizumab esta´ clasificado en la categorı´a C segu´n el sistema de clasificacio´n de fa´rmacos de la FDA. Mientras un estudio con cobayas no mostro´ efectos teratoge´nicos u otros resultados perniciosos sobre el crecimiento de las crı´as de madres expuestas al fa´rmaco, incluso usa´ndose dosis de natalizumab 30 veces mayores que las utilizadas en humanos19, otro estudio con macacos (monos Cynomolgus) sı´ mostro´ efectos sobre los fetos20. En este trabajo se estudiaron 2 cohortes de hembras, y mientras en la primera las hembras expuestas al natalizumab experimentaron una tasa de abortos muy superior a la de las hembras no expuestas (39,3 frente a 7,1%), en la segunda cohorte no se observo´ tal efecto. En cuanto a otras respuestas, se vio que las crı´as de macaco cuyas madres habı´an estado expuestas al natalizumab presentaban un aumento en el nu´mero de linfocitos circulantes y en el de hematı´es, y una leve plaquetopenia, especialmente si la exposicio´n habı´a tenido lugar durante las u´ltimas fases del embarazo. Estas alteraciones se normalizaron a medida que fueron pasando los dı´as tras el nacimiento21. En cuanto a los datos de exposicio´n al natalizumab en humanos, en diversas publicaciones se han reportado casos de exposicio´n accidental, sin observarse un mayor riesgo de malformaciones conge´nitas mayores22–24. En uno de estos trabajos, se realizo´ un seguimiento de 35 mujeres que se quedaron embarazadas estando recibiendo natalizumab. La tasa de abortos fue del 14% (5/35), similar a las tasas observadas en la poblacio´n general, y no se observaron otras malformaciones ma´s que hexadactilia en uno de los recie´n nacidos22. Para ayudar a conocer mejor los efectos nocivos del natalizumab sobre el feto, en 2009 se puso en marcha un sistema de registro de mujeres embarazas que habı´an estado expuestas de forma accidental al fa´rmaco25. Una comunicacio´n preliminar de los datos recogidos hasta 2010, tras haber analizado de forma prospectiva 229 embarazos, de los cuales se obtuvo informacio´n sobre el desenlace del mismo en 172 de ellos, mostro´ un porcentaje de abortos esponta´neos muy similar al observado en la poblacio´n general (alrededor del 13%). Si bien se observaron 11 ˜ os, fruto de 9 embarazos, con malformaciones conge´nitas, un nin primer estudio etiolo´gico no hallo´ una relacio´n causal con la exposicio´n al natalizumab26. De todas maneras, es importante tener en cuenta que estos son solo datos preliminares, au´n no publicados, siendo necesarios ma´s estudios que corroboren estos hallazgos. El fingolimod es el u´nico fa´rmaco oral aprobado para la EM a dı´a de hoy y es el que ma´s recientemente se ha incorporado al mercado. Dada la limitada experiencia de uso, los datos sobre exposiciones accidentales al fa´rmaco durante el embarazo son inexistentes. La mitoxantrona es un medicamento citoto´xico que ˜ os estaba considerado como el principal fa´rmaco hace apenas 5 an de rescate en la EM. Desde la aparicio´n del natalizumab, sin embargo, ha quedado relegado a un segundo plano como fa´rmaco de segunda lı´nea, dada su asociacio´n con la leucemia aguda secundaria27 y su posible cardiotoxicidad28. Adema´s, los estudios preclı´nicos han mostrado que tiene un alto grado de mutagenicidad, comportando ası´ un riesgo potencial para los humanos29. Por ello, desde su introduccio´n en el mercado, se ha desaconsejado la toma del fa´rmaco durante el embarazo y los casos publicados de tal exposicio´n son anecdo´ticos. El primer caso reportado en la literatura me´dica data de 2007. En e´l, la mujer estuvo expuesta a la mitoxantrona durante tres cuartas partes del embarazo y, ˜ o sin anomalı´as30. Ma´s recientemente, finalmente, dio a luz a un nin otro estudio ha descrito el caso de otra mujer que, tras estar
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expuesta al citoto´xico en el momento de la concepcio´n, dio a luz a ˜ o con sı´ndrome de Pierre Robin31. un nin Conclusiones Numerosos estudios y ensayos clı´nicos abogan por el tratamiento precoz de la EM, una enfermedad que afecta principalmente a mujeres jo´venes. Ello conlleva el problema de la maternidad en aquellas pacientes que esta´n recibiendo tratamiento inmunomodulador. Sabemos que durante el embarazo se produce un estado de relativa proteccio´n frente a la actividad inflamatoria del SNC. No obstante, dado que a dı´a de hoy todavı´a no esta´ autorizado el uso de inmunomoduladores durante el periodo de gestacio´n, la mujer debe abandonar el tratamiento en el momento en que expresa su deseo gestacional, para evitar ası´ la exposicio´n del feto al tratamiento. Teniendo en cuenta que el momento de la concepcio´n es imprevisible, es posible que la mujer presente una reactivacio´n de su enfermedad. Ası´ pues, el conocer exactamente hasta que´ punto es imprescindible no exponer al feto a los fa´rmacos inmunomoduladores de la madre es importante, sobre todo en aquellos casos con formas de la enfermedad ma´s agresivas. Si bien, en general, el nu´mero descrito de embarazos expuestos a los inmunomoduladores es escaso, los trabajos publicados hasta el momento sugieren que una exposicio´n limitada al IFN-b y al AG no comporta riesgos graves para el feto. En algunos estudios se ha reportado una tendencia hacia un menor peso en aquellos recie´n nacidos de madres que habı´an estado expuestas al IFN-b respecto a recie´n nacidos de madres no expuestas, pero este hallazgo no ha podido ser confirmado en otros estudios y se ha propuesto que el bajo peso al nacer podrı´a estar en relacio´n con la propia EM, ma´s que con el inmunomodulador. Tampoco el natalizumab se ha asociado por el momento a malformaciones graves, aunque queda por determinar su papel en la pe´rdida fetal. Por el contrario, la exposicio´n a la mitoxantrona sı´ podrı´a comportar un mayor riesgo potencial de malformaciones porque en los estudios preclı´nicos se ha observado un alto grado de mutagenicidad. El efecto de otros fa´rmacos debe au´n ser explorado. La investigacio´n de los efectos teratoge´nicos de los fa´rmacos inmunomoduladores es un tema de creciente importancia, teniendo en cuenta la tendencia actual hacia el tratamiento de la mayorı´a de los pacientes con la forma remitente-recurrente de esta enfermedad. La creacio´n de protocolos de actuacio´n basados en la literatura me´dica actual es imprescindible. Ello permitira´ estandarizar conductas y seguir explorando las mejores opciones ante un deseo gestacional de una mujer con EM, intentando siempre minimizar los riesgos tanto de la propia EM como de los fa´rmacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Compston AC. McAlpine’s Multiple Sclerosis, 4th ed., Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2006. 2. U.S. Food and Drug Administration. U.S. Department of Health & Human Services. 2012 [consultado Ene 2012]. Disponible en: www.fda.gov 3. Rı´o J, Comabella M, Montalban X. Multiple sclerosis: current treatment algorithms. Curr Opin Neurol. 2011;24:230–7. 4. Tintore M. New options for early treatment of multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2009;277 Suppl 1:S9–11. 5. Lee M, O’Brien P. Pregnancy and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:1308–11.
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