Farmacoeconomia. Nuevas drogas y costo - efectividad - Pharmacoeconomics . New drugs and cost - effectiveness

Farmacoeconomia. Nuevas drogas y costo - efectividad
Dr. Sergio Del Prete
Profesor Titular de Análisis de Mercados de Salud – Universidad ISALUD
1/7/2015

En el mercado farmacéutico surgen malas y buenas noticias, a partir de la progresiva expiración de patentes que se viene produciendo a lo largo del año 2015. Las malas resultan de la pérdida neta de más de U$44.000 millones en ventas. Muchas empresas tambalearan frente a este escenario, de no surgir rápido otros blockbusters que les den el aire necesario a sus finanzas. Las buenas provienen de estimar que los genéricos que sucedan a las drogas ya desprotegidas de su patente, tendrán una participación menos relevante que la esperada en cuanto a baja de precios e impacto sobre el componente medicamentos del gasto de los sistemas de salud. Es que muchos productos con grandes vencimientos corresponden al campo de los biotecnológicos, terreno donde los denominados biosimilares (equivalentes a lo que sería el genérico) pueden no ser automáticamente quienes los sustituyan. En este punto, la lógica que apliquen los reguladores delimitara el marco político y económico de los regulados. Si los fabricantes de biosimilares ganan espacio en la pulseada, será más sencillo que sus medicamentos puedan sustituir a las marcas una vez expirada la patente. Pero si quienes defienden marca y patente prevalecen, los médicos solo podrán recetar biosimilares muy específicamente, por lo cual las marcas quedarán mejor protegidas. La ventaja de estos es que a diferencia de las formulas químicas, el desarrollo de biosimilares no es sencillo. Por ejemplo, el palivizumab (Synagis®) de AstraZeneca, un anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado dirigido a un epítopo del sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR), puede perder la protección de patente en fecha próxima, pero tiene a favor que su potencial biosimilar desarrollado por el laboratorio iBio aun se encuentra en fase de pruebas preclínicas.
En este escenario, la industria enfrenta un cambio radical generado por la aparición de este otro tipo de productos que desarrollan los laboratorios de investigación. Es una realidad que cuanto menor el porcentaje de ventas, mayor el énfasis en investigar y desarrollar tratamientos orientados en forma ultraespecífica. Aquí reside la pregunta clave. ¿Qué ha conducido a la industria farmacéutica a operar en base a esta dinámica? Básicamente, a partir de cambiar el enfoque de los problemas crónicos más fáciles de tratar hacia enfermedades con mayor necesidad terapéutica y menos productos disponibles. Ocurre que muchos de los blockbusters químicos de mayor venta en el mundo, usados en tratamientos habituales, han pasado a ser genéricos o están en vías de serlo. México, por ejemplo, acaba de dar por caducadas 28 patentes y abierto un listado de cerca de 280 genéricos. Cuando se termina la exclusividad, las ventas caen un 90%. A diferencia de otros sectores, la lealtad a una marca se esfuma cuando la patente expira.
A nivel mundial, más de U$ 100,000 millones en ventas se perdieron como resultado del vencimiento de patentes entre 2009 y 2012, a lo que se sumaron U$ 29.000 millones más en el 2013. A medida que el tiempo pasa, la cifra sigue aumentando.
Frente a este reto económico - financiero, las empresas farmacéuticas han enfocando sus esfuerzos en tres sentidos:
La expansión hacia mercados emergentes, agregando nuevos esquemas de comercialización basados en amplias bases de datos
El aumento de fusiones, adquisiciones y alianzas para ampliar el portfolio de productos
El enfoque hacia determinados nichos de mercado, especialmente en el campo de los medicamentos huérfanos de desarrollo biotecnológico, que disponen de protección extra de patente y un esquema mucho más severo de revisión regulatoria.

Sin embargo, y aunque las Big Pharma continúan efectuando lanzamientos en el campo de las moléculas químicas para mantener el retorno de la inversión, está claro que los volúmenes de negocio esperados no pueden apoyarse sólo en estas. En promedio, sólo tres de cada diez drogas lanzadas al mercado se transforman en rentables, y una de ellas resulta éxito de ventas con ingresos anuales de US$1.000 millones o más. Muchas otras ni siquiera salen al mercado.
 Los grandes laboratorios mundiales han empezado a mostrar sus colmillos y también las chequeras para hacerse con lo que según ellos será la solución a sus problemas a futuro. Absorberse y/o fusionarse. Pfizer, la primera farmacéutica mundial, apunto a comprar AstraZeneca por 73.000 millones de euros. Novartis, la segunda en facturación mundial, cerro una operación que supone deshacerse de sus divisiones de salud animal (se la cede a Eli Lilly por 3.900 millones) y de vacunas que traspasa a GSK por 5.145 millones. A cambio de las vacunas, GSK le vende a Novartis su filial de medicamentos oncológicos por 11.595 millones. Este baile de números y ventas se viene aplicando desde la fusión de Glaxo Wellcome con SmithKline - Beecham, que dio lugar a la actual GSK. Fue en 2009 que se cerró la mayor operación de la industria farmacéutica, consistente en la fusión entre Pfizer y Wyeth por 68.000 millones de dólares (49.100 millones de euros). Entre ese año y el 2010 se registraron otras 1.000 operaciones corporativas entre laboratorios en todo el mundo
El sector atraviesa un momento complicado signado por la caída de los blockbusters superventas, moviéndose en un entorno hiperregulado y acusando la competencia de los genéricos más el empeño de los gerenciadores de los sistemas de salud de acotar el gasto farmacéutico. Por otra parte, se invierte el doble en I+D que hace una década para generar solo dos quintas partes del volumen de medicamentos que se producía en igual periodo. Y cuando la pérdida de la patente se transforma en la amenaza cierta, las empresas deben ponen rápidamente en juego otras estrategias para intentar transformarlas en "evergreens", como por ejemplo cambiar la aplicación terapéutica, lanzar a la venta versiones mejoradas o levemente distintas del mismo producto (denominados de segunda generación) y hasta adelantarse a las compañías de genéricos para lanzarlo primero o cederle la producción controlando el mercado. También el desarrollo de nuevas fórmulas que combinan dos drogas preexistentes generando una ampliación de sus indicaciones y los "enantiómeros" - un reflejo del mismo compuesto - son algunas de las vías legales para extender patentes.
Los nuevos fármacos biotecnológicos no solo generan superventas, sino que permiten continuar con otras líneas de investigación a lo largo del tiempo. Por ejemplo, el anticuerpo conjugado trastuzumab (Kadcyla®) de Roche, desarrollado por el laboratorio Genentech para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo metastásico agresivo, se calcula ha sido aplicado a más de 740.000 mujeres en Europa. Diseñado para bloquear específicamente la función del receptor HER2 y destruir de forma selectiva las células cancerosas, se encuentra ahora en fase de prueba de eficacia combinado con el pertuzumab. Sus ventas anuales superaron largamente los U$ 3 billones, no obstante haber sido rechazado por el NICE en el Reino Unido dado su elevado costo de £90,000 (U$151.000) por paciente/año.
Otras drogas como el fingolimod (Gilenya®) de la suiza Novartis para tratamiento oral de recaídas y brotes por Esclerosis múltiple tiene un costo de 1.800 euros cada 28 capsulas (4 veces más que interferon + natalizumab). La inhibidora de andrógenos abiraterone (Zytiga®) de Janssen para cáncer de próstata cuesta U$ 500.000 un tratamiento completo. Ni hablar de nuevas terapias como la "rompe records" critozinib (Xalcori®) de Pfizer para tratamiento oral del Carcinoma Pulmonar No Microcitico avanzado positivo para ALK, considerada droga no costo/efectiva en Canadá y Reino Unido en razón de su elevado precio (U$115,000 por año). En la misma línea de precios se encuentra el ipilimumab (Yervoy®) de Bristol MyersSquibb para el melanoma metastatico avanzado, con un precio de entre 12.000 y 17.500 euros, en competencia con el vemurafenib (Zelboraf®) de Roche indicado para una forma especial con mutación genética llamada BRAF V600, cuyo costo es de U$10.000 por quinde días de tratamiento oral. Otra droga de costo exorbitante es el eculizumab (Soloris®) de Alexion Pharmaceutical destinado a portadores de dos enfermedades hematológicas poco frecuentes: la Hemoglobinuria paroxística nocturna y el Síndrome Urémico Hemolítico atípico. Un tratamiento anual cuesta 430.000 euros. Estos valores están poniendo a los sistemas sanitarios en una virtual encrucijada, ya que cualquier elección sobre determinado tratamiento elegido se perfila como marcada por una cifra escandalosamente elevada.

La cuestión no solo transciende lo anecdótico, sino que se vuelve una amenaza concreta respecto de las posibilidades de financiar los nuevos tratamientos sin dejar de priorizar otras cuestiones que deben ser abordadas con similar urgencia y necesidad terapéutica. Aquí es clave comenzar a analizar cuestiones de efectividad. Costos son costos, pero la calidad de un año de vida adicional siempre resulta mayor a la de un simple año más del calendario. Uno de los posibles mecanismos para desarrollar una adecuada estrategia de costo/efectividad consiste en identificar un "precio sombra" para cada unidad de salud producida, típicamente un año de vida ajustado por la calidad (AVAC). De acuerdo con este enfoque, un tratamiento debería ser aprobado para su uso y financiado con recursos públicos si y solo si su costo marginal por cada AVAC ganado se encuentra por debajo de un umbral o "ratio crítico". Es interesante que al revisarse la efectividad (medida en términos de Años de Vida Ajustados por Calidad) y su relación con el costo de una serie de nuevos fármacos aprobados para su comercialización por parte de la FDA entre el periodo 2000/2011, García Althes señale que la mayoría ofrece beneficios modestos frente a los que ya naturalmente ocurren con los preexistentes. Por ejemplo, 32% de dichos fármacos no genera ningún beneficio adicional. Y de los que si lo producen, solo un tercio genera una ganancia de menos de 0,1 QALY incremental (equivalente a 5 semanas de supervivencia ajustada por calidad), en tanto dos tercios provoca una ganancia menor de 0,3 QALY (apenas 15 semanas). Analizando específicamente 14 fármacos de última generación y 2 tradicionales, el beneficio resulta ser de 0.5 QALY (equivale a 6 meses de supervivencia ajustada por calidad).
Ahora bien, lo interesante es objetivar el costo frente a la efectividad demostrada, estableciendo el umbral o ratio crítico C/E en unas 30.000 libras esterlinas por AVAC ganado, tal como por ejemplo lo define el NICE del Reino Unido. Solo dos fármacos lograron un ratio marginal inferior a 50.000 €/QALY, en tanto tres variaban entre 50.000 €/QALY y 100.000 €/QALY y seis resultaban superiores a 250.000 €/QALY. Alguno de los medicamentos no recomendados debido a su elevado coste por AVAC ganado eran el bevacizumab para el tratamiento del cáncer colorrectal (63.000 libras/AVAC), el pemetrexed para cáncer de pulmón (60.000 £/AVAC), el lenalidomide para leucemia mieloide múltiple (entre 47.000 y 69.000 £/AVAC), el sunitinib para tumores avanzados o Ca de páncreas (72.000 £/AVAC) y el sorafenib para carcinoma avanzado de células renales (103.000 £/AVAC). Todo esto no hace más que reactivar un profundo debate respecto del valor marginal de costo-efectividad que como sociedad se está dispuesto a pagar. Más aun en decisiones sobre grado de financiación pública de los servicios sanitarios, ya que hay casos en que ciertos fármacos pueden calzar dentro del umbral tradicional de coste por AVAC.
El problema es cuando el potencial de mejora de la salud tiende a ser escaso, las ganancias de salud suelen tener lugar solo durante un periodo corto de tiempo, o los pacientes a los que se dirigen los tratamientos se encuentran generalmente en etapa final de sus vidas. Un uso generalizado plantea dudas respecto de la posibilidad de amortiguar el impacto del costo y de establecer decisiones estratégicas sobre otros servicios o actividades que habría que dejar de proveer para poder financiarlos.
Es cierto que la sociedad o sus representantes en el gobierno sanitario no pueden evitar toma de decisiones difíciles ante la variada oferta de nuevas tecnologías y medicamentos que mejoran la salud. En ese caso, el umbral de costo / efectividad resulta una herramienta técnicamente útil para la toma de decisiones, aunque también debe aplicarse con seriedad, consistencia de datos y decisión política.
Como ejemplo, en Estados Unidos se desarrollo un modelo de simulación de análisis costo/efectividad respecto del impacto presupuestario que surgiría en el tratamiento de la Hepatitis viral C si se utiliza el sobrevaluado sofosbuvir (Sovaldi®) solo o asociado al ledipasvir, (combinación conocida bajo el nombre de Harvoni®). Ambas drogas, de una sola toma diaria por vía oral, demostraron ser más eficaces inclusive que el propio sofosbuvir aislado, relativizando así el uso de los protocolos "estándar" de tratamiento que incluían ribavirina + interferón pegilado. Ahora bien. El problema resulta doble. Por un lado el precio. Un tratamiento de 12 semanas de Sovaldi® alcanza un valor de U$ 84.000, es decir U$1.000 por comprimido/día. En tanto, el Harvoni® llega a los U$ 95.000, equivalente a U$ 1.125/comprimido/día. Por otro, definir en forma clara bajo que parámetros y en que pacientes su elevada eficacia y efectividad justifica lo que debe pagarse. Utilizando QALY + ratio de costo/efectividad incremental + el promedio de cinco años de gasto en antivirales clásicos, el ejercicio de simulación permitió destacar que el tratamiento en base a Harvoni® se agregaba 0.56 QUALY respecto de la terapia convencional, mostrando un C/E incremental de U$ 55.400/QALY. El rango de este vario de U$ 9.700 a U$ 284.300/QALY, dependiendo del estado previo del paciente, su historial terapéutico, el genotipo y la presencia o ausencia de cirrosis. Al definirse el umbral de disponibilidad a pagar por tratamiento en U$100.000, la terapia con Harvoni® resulto costo/efectiva en 83% de los pacientes sin tratamiento previo y en 81% de los que ya se encontraban bajo otra modalidad terapéutica. Ahora bien. El costo adicional de tratar a un segmento de población elegible con HVC en los próximos cinco años alcanzaría los U$ 65 billones. Un serio dilema
Como corolario, en todos los casos ya se trate de compuestos químicos o biotecnológicos, la validez y utilidad del umbral de eficiencia de un medicamento en relación a su costo dependerá más de la transparencia de los procesos de decisión social y de la legitimidad de tales instrumentos decisorios que de las investigaciones aplicadas que sustenten determinada cifra económica sobre otra. Muy a menudo, los grupos de poder económico y político están bastante próximos, y unos se valen de los otros para obtener ventajas personales o para sus empresas. Esto es algo relativamente habitual y no intrínsecamente malo, pero hay cuestiones que dado el inmenso poder de ciertas empresas provoca un tsunami económico a las instituciones políticas cuando quedan a merced de la acción y los intereses de las multinacionales o sus respectivos lobbies locales. En este sentido, la industria farmacéutica es un buen ejemplo de tales dinámicas de poder. En muchos momentos, la industria se ha servido de su poder oligopólico para poner contra las cuerdas a gobiernos e instituciones. El presente entorno mundial de crisis está provocando que los sistemas sanitarios incrementen el control de precios de los fármacos y que no se financien tratamientos que no supongan explícitamente una verdadera "ruptura innovadora". Es decir, fármacos que realmente sean diferentes en cuanto a años de vida ganados con mejor calidad. La recopilación de datos de efectividad respecto de pacientes que se tratan con un determinado medicamento puede ayudar a ser más costo/eficiente el uso de variantes terapéuticas. En tal sentido, es preciso encontrar nuevas maneras de pensar respecto del negocio farmacéutico, tanto para que las empresas no pierdan más recursos de investigación como que tampoco realicen operaciones moralmente difíciles de digerir. Y al mismo tiempo urge evaluar nuevas alternativas respecto de cómo equilibrar el financiamiento de los sistemas de salud para que el peso del costo de los nuevos tratamientos no resulte perjudicial para el bienestar general ni para la equidad de su asignación. En salud, y desde el análisis económico, también se hace camino al andar