Farmacoeconomia del Alzheimer. En busca de un nuevo blockbuster

Los alquimistas del Alzheimer. En busca de la piedra filosofal Dr. Sergio Horis Del Prete Profesor Titular Análisis de Mercados de Salud. Universidad ISALUD. Buenos Aires. Argentina Twitter: @Ekonsalud

Introducción La enfermedad de Alzheimer se proyecta en lo sanitario y en lo social como un largo y penoso calvario para los pacientes y sus familias, dadas las limitadas opciones terapéuticas que existen en la actualidad. Sera la gran enfermedad del siglo XXI, porque está ligada al envejecimiento y cada vez se vive más. Además de ser la sexta causa de muerte en Estados Unidos, junto a la Enfermedad de Parkinson se constituyen como las dos mayores enfermedades crónicas que las empresas biotech procuran establecer como target de sus productos fundamentalmente por su impacto extendido sobre la población añosa en el mundo. La conciencia pública sobre su devastador impacto en la calidad de vida de los pacientes ha aumentado en las últimas décadas, y particularmente en etapas tempranas tanto pacientes como cuidadores sociales y las familias sienten su impacto como algo anormalmente asociado al envejecimiento. Muchos afectados por Alzheimer viven 4 a 8 años tras el diagnostico, mientras la enfermedad perfora su memoria y la habilidad para pensar o responder a preguntas simples. Desde esta posición, y en caso de lograrse, una cura o una terapéutica de remisión se constituyen en un punto de inflexión a futuro respecto del impacto sanitario que ello tendría en el componente medicamentos del gasto de los sistemas de salud.

Alzheimer y sus tratamientos. Una enfermedad que condiciona cifras millonarias

El Alzheimer presupone actualmente en Estados Unidos un costo de U$ 214 billones y se proyecta crecer a U$ 1.2 trillones anuales para el año 2050. Los esfuerzos de I+D sobre un gran número de drogas han fracasado en demostrar eficacia en reducir síntomas, o mas concretamente en alterar la progresión del curso de la enfermedad. Si las nuevas drogas biotecnológicas que hoy se encuentran en fase clínica consolidan terapéuticamente sus efectos a partir de incluir ensayos más extensos en Fase III, sin duda se transformaran en blockbusters, con ventas superiores al billón de dólares anuales. Desafortunadamente, la generación actual de drogas destinadas a su tratamiento, incluyendo el donecepil (Aricept®), el rivastagmine (Exelon®), la galantamina (Razadyne®) y el memantine (Namenda®), un antagonista de receptores del N- metil - di -aspartato, ofrecen una muy leve mejora sintomática al paciente. Solo tratan la debilidad de la memoria, sea a partir de impedir

la destrucción del neurotransmisor acetilcolina, activando transmisores nicotínicos o bien impidiendo que el glutamato sobreexcite las células de los receptores de la memoria. El problema es que ninguna puede actuar deteniendo el curso de la enfermedad, básicamente no conseguir el bloqueo de la expansión de la placa amiloide, que fuera descubierta como factor biológico causal. Ni la detienen, ni la enlentecen ni tampoco revierten la declinación mental. La enfermedad aun guarda muchos secretos que crean incertidumbre sobre su supuesta cura o bien la modificación del curso natural. El cerebro del paciente con Alzheimer muestra dos anormalidades particulares. Por un lado el mencionado desarrollo de placas de sustancia beta amiloide y en forma simultanea una serie de “enredos” neuronales, causados posiblemente por la desintegración de la denominada “tau proteína”, que parece ser el motor de la enfermedad. Los pacientes con Alzheimer tienen una acumulación de proteínas malformadas que se transforman en placas amiloideas. A punto de partida de definir estas características, es decir evitar o reducir el crecimiento de las placas que resultan de la mutación del amiloide denominado A-beta 42, el cual se amontona dentro de las neuronas interfiriendo con la función nerviosa y llevando a su muerte, podría detenerse la progresión de los síntomas. El hecho que la acumulación de amiloide sea mayor a medida que la enfermedad empeora significa que el nivel de este en las etapas medias es relativamente bajo. En ese sentido, la introducción de imagenología cerebral por PETScan con el uso del radiotrazador especifico florbetapyr (Amyvid®) del laboratorio Eli Lilly, posibilita hoy a los investigadores medir el espesor de las placas amiloideas en vivo y analizar su comportamiento post tratamiento, algo que antes solo podía llegar a efectuarse post mortem. Aquí es donde se basa el fundamento de estar cerca de la “piedra filosofal”. Disponer de una droga que cure o limite la evolución del Alzheimer bloqueando y eliminando el deposito amiloide seria sin dudas una piedra filosofal sanitaria. Quince millones de personas en el mundo tendrían una esperanza de mejorar su progresivo deterioro cerebral. Pero también se transformaría en piedra filosofal de la industria farmacéutica, que convertiría la cura en oro y encontraría un mercado específico en ganancias multimillonarias. Muchas de las drogas con expectativas de resultados han atravesado o se encuentran en etapas experimentales o fases iniciales de investigación en humanos, Algunas pasaron por investigaciones avanzadas, como el tramiprosate (Alzhemed®), propiedad de una pequeña empresa canadiense llamada Neurochem quien luego de millonarias inversiones desarrollo un estudio en Fase III con 1.052 pacientes cuyo resultado fue decepcionante no obteniendo conclusiones significativas por parte de la FDA. Otros laboratorios, como la irlandesa Elan y Wyeth se asociaron en la búsqueda de una vacuna - versión sintética del amiloide beta buscando respuestas inmunológicas. El estudio, sensible en ratones, debió interrumpirse en

humanos cuando el 6% de los pacientes presento una inflamación cerebral. No obstante esto, la placa amiloidea había mostrado reducciones. En la era post sofosbuvir, un fenómeno científico – financiero que llego para quedarse, no solo se volvió critico el tema de cómo financiar los nuevos tratamientos en enfermedades crónicas en razón de sus precios exorbitantes, sino como detectarlas y actuar precozmente. Es sabido que cualquier nueva droga biotecnológica capaz de proveer un potencial promisorio de efectividad en etapas prodrómicas requiere un buen diagnóstico para la selección de los candidatos a tratamiento. La demostración de las modificaciones que el tratamiento produce sobre el curso de la enfermedad en etapas precoces toma tiempo, ya que la sintomatología surge en forma gradual a lo largo de muchos años. Pero después de muchos ensayos clínicos decepcionantes en pacientes con enfermedad de Alzheimer, las BigPharma en base a la continua búsqueda de drogas biotecnológicas han reenfocado su target en la batalla contra esta patología devastadora. No han bajado los brazos a pesar que desafortunadamente la eficacia ha sido limitada, y además ha sido necesario poner a prueba los compuestos en forma más temprana y evaluar resultados con mayor rapidez, pese a necesitarse siempre un horizonte temporal más largo para poder establecerlos con exactitud. Precisamente, para esta enfermedad el problema han sido los resultados. Las malas noticias para la industria se iniciaron entre julio y agosto de 2012, cuando Johnson & Johnson y Pfizer admitieron que su droga biológica bapineuzumab - un monoclonal que se une al péptido Beta amiloide - en versión inyectable endovenosa, no había demostrado ningún beneficio en dos grandes ensayos con 2.400 pacientes con clínica mediana a moderada, en comparación con un placebo. Quizás esto pudo haber sido resultado que el fármaco precisaba ser administrado en dosis más bajas que su competidor solanezumab dada su mayor toxicidad. Pero la interrupción de la investigación resulto obligada. Más adelante, Eli Lilly también admitió que el solanezumab ( otro monoclonal) tampoco había alcanzado el objetivo de frenar significativamente el declive de la memoria y el deterioro cognitivo que caracterizan al Alzheimer, una vez concluidos dos grandes estudios doble ciego y con placebo control con 2.050 pacientes cada uno portadores de formas media a moderada, durante 18 meses de seguimiento. No todas fueron pésimas noticias, ya que al combinar datos de ambos trials, los investigadores observaron un descenso estadísticamente significativo en la velocidad del deterioro cognitivo en el grupo en etapas tempranas de la enfermedad, y en tal sentido decidieron continuar los estudios clínicos, pero haciendo foco específico sobre este subgrupo de pacientes. Aún no está claro si estos avances resultaron suficientes para lograr una diferencia significativa en la mejora de la calidad de vida de los pacientes. Pero la novedad

fue suficiente para que acciones de la empresa subieran inicialmente un 2.4% a partir de este anuncio que también obligaba a una buena dosis de cautela. Siguiendo la misma línea, Baxter Int. analizo los resultados terapéuticos de una inmunoglobulina llamada Gammagard®. La compañía informo que un estudio muy acotado en Fase II de 24 pacientes había permitido observar una estabilización de la enfermedad por más de tres años. Pero solo cuatro pacientes tratados con altas dosis de la IG por 3 años no mostraron declinación de la memoria y test cognitivos. En los restantes, con diferentes dosis y menor tiempo de tratamiento no se obtuvieron iguales resultados. En 2013 Baxter informo que otro estudio ya en Fase III efectuado sobre 390 pacientes, llamado “Gammaglobulin Alzheimer`s Partnership” (GAP), fallo completamente en cuanto a encontrar respuestas positivas frente a un placebo, utilizando para el monitoreo dos diferentes testeos de deterioro cognitivo. Con este antecedente, los estudios fueron interrumpidos definitivamente. En el año 2014, Roche presento los resultados de una investigación con otro monoclonal llamado crenezumab, que fuera inicialmente desarrollado por la empresa suiza AC Immune, a quien la primera adquirió los derechos de comercialización. El estudio, desarrollado en Fase II sobre 421 pacientes en estadios leve a moderado de la enfermedad, mostro una mejora del 16,8% sobre el deterioro cognitivo de los tratados con dosis más elevadas, aunque tampoco encontró significación estadística contra el grupo placebo. De esta forma, el promedio global de fallas de todos estos trials clínicos resulto del 99,6%. Siguiendo el Bloomberg Report, han habido más de 100 esfuerzos estériles para lograr desarrollar un tratamiento efectivo desde 1998.

Los “alquimistas” de las Biotech apuntan a ganar la carrera por encontrar la piedra filosofal A partir de estos resultados, la FDA replanteo las exigencias en cuanto a hallar potenciales nuevas drogas, alentando así a promover mayor nivel de investigación. Además de las drogas fallidas dirigidas a bloquear la expansión del amiloide-β, la proteína que forma las típicas placas en el cerebro, los investigadores de las BigPharma pusieron esperanzas y esfuerzos en los diseños de ensayos clínicos innovadores asociados a nuevos métodos de diagnóstico que, dentro de los limites bioéticos permitidos, lograran encontrar la tan ansiada “piedra filosofal”. En forma asociada, a muchos preocupa que los inversores, asustados por los cientos de millones de dólares gastados en ensayos fallidos, se vuelvan reacios a apoyar una continua búsqueda basada en confirmar o refutar la “hipótesis amiloide” para la enfermedad de Alzheimer. Que hay de importante respecto que acumulación de la “tau proteína” esté

estrechamente vinculada con los síntomas de demencia y, a pesar de que no se ha estudiado tan a fondo como el amiloide, se convierta en la nueva meta para elaborar un nuevo medicamento? En fecha reciente Biogen Idec, una compañía biotecnológica de avanzada, dio a conocer los resultados de un particular ensayo clínico con su droga experimental BIIB037, “prima” del infortunado bapinezumab y

conocida con el nombre de aducanumab. Desarrollada

inicialmente por la compañía suiza Neuroimmune, se trata de un preparado efectuado a partir de donantes sanos con función cognitiva normal. Es un anticuerpo monoclonal de alta afinidad contra el beta - amiloide, ya que reconoce un epítope estructural presente en éste a nivel de la placa formada a nivel cerebral, pero ausente en los monómeros solubles en plasma. De esta forma, la droga tiene una notable sobrevida en su tiempo de circulación plasmático. Esto es importante porque le permite acumularse en el cerebro y encontrar allí el target buscado, a diferencia de otros anticuerpos que poseen escasa habilidad para cruzar la barrera hematoencefálica. Un primer trial en Fase Ib sobre 166 pacientes con Alzheimer temprano, confirmado por PETScan positivo con florbetapir, dividió a estos en tres cohortes de pacientes con pródromos de demencia o presencia de placas amiloides detectadas por una sofisticada técnica de imágenes cerebral. Distribuidos de manera aleatoria a lo largo de 26 semanas, fueron tratados con dosis crecientes de 1, 3, y 10 mg/kg del anticuerpo junto a un grupo control que solo recibió placebo. Luego se abrió una cuarta cohorte con una dosis de 6mg/kg en función de ampliar la dosis testeable. Los pacientes, ubicados en los distintos brazos del estudio de efectividad, no solo registraron menor deterioro estadísticamente significativo de las funciones cognitivas sino que además el número y extensión de las placas amiloideas se redujo un 71% en las imágenes del PETScan a la semana 26, y más aún al año, comparado con el grupo control. Además, a mayor dosis administrada y tolerada, mayor efectividad comprobable clínica y bioquímicamente. Utilizando la escala M.M.S.E. (Mini Mental State Examination), se observó que el grupo placebo había empeorado su puntuación al año en 3.14 puntos. En contrapartida, los pacientes tratados con una dosis media empeoraron solo 0.75 puntos y quienes recibieron dosis más elevada solo perdieron 0.58 puntos. Utilizando a su vez otra escala (CDR) que combina función cognitiva y actividades cotidianas, el grupo placebo empeoro 2,04 puntos, en tanto la desmejora solo resulto del 0.59 en el grupo que recibió la dosis más alta. La disminución global del deterioro cognitivo fue del 70%. El estudio terapéutico demostró no solo seguridad y tolerabilidad en forma primaria, sino que en forma secundaria se lograron cambios a los 6 meses en las características de las placas amiloideas.

El único efecto adverso observado fue una inflamación cerebral denominada ARIA-E (Amyloid Related Imaging Abnormalities), caracterizada clínicamente por cefalea, problemas visuales, vértigo, confusión e imagenológicamente por la presencia en la RNM de puntos blancos que revelan edema vasogénico. Esto no parece tener relación única y exclusivamente con la magnitud de la dosis empleada. Las personas con el APOE3 y la versión larga del TOMM40 son más susceptibles a desarrollar la enfermedad de Alzheimer antes de los 80 años. En cambio, existe mayor probabilidad de que las personas con el APOE3 y la versión corta del TOMM40 sufran de Alzheimer más tarde en la vida, después de los 80 años. Se observó particularmente que, en pacientes con predisposición genética ligada a aparición precoz de la enfermedad (10 a 20 años antes que el promedio poblacional), este efecto se presentó en el 55% de quienes estaban bajo tratamiento con la dosis más elevada. La incidencia en el resto solo fue del 17%. En todos los casos, e problema se pudo controlar en un mes solamente con la reducción de la dosis administrada. Más allá de este efecto, lo importante resulto comprobar que el anticuerpo continuaba biológica y terapéuticamente activo. Un elemento de suma importancia reside en que la magnitud de la reducción de las placas amiloideas fue mayor que la obtenida con bapinezumab y ganterenumab, este último un monoclonal IgG1 de Roche. Después de un año, pacientes tratados con dosis de 10 mg de aducanumab aparecían como los que más sustancia amiloide habían eliminado de su cerebro. En este caso, nuevamente el uso del florbetapir como marcador en el PETScan permitió observar con mayor claridad las imágenes cerebrales y su modificación post - terapeutica, probablemente dado que el producto logra una muy buena asimilación a las lesiones amiloideas.

Conclusiones Los nuevos alquimistas continúan probando formulas. Más de 650 estudios están registrados en los National Institutes of Health y 299 de ellos son ensayos que se encuentran en fase II o III. Y después de décadas, una nueva generación de drogas biotecnológicas puede mostrar respuestas altamente satisfactorias para una enfermedad sobre la cual poco de lo corriente es efectivo. Algunas cuestiones suelen surgir desde lo bioético. ¿Cuán segura debe ser la droga para administrarla? ¿Cuál es la mejor dosis según peso del paciente, perfil genético y estadío de la enfermedad? ¿Qué pacientes tomarán o consentirán la administración de una droga que puede empeorarlos? Si fracasa, ¿se usara a titulo paliativo? Los buenos resultados obtenidos en Fase II y una posible y pronta Fase III no implica dejar de ser cautos y sobrevalorar los resultados clínicos post terapéutica. Aún falta atravesar la Fase III

del aducanumab, para lo cual la compañía que posee su patente ya ha destinado la suma de U$ 2.5 billones a la investigación, incluyendo nuevas técnicas de manufactura para ser aprobada por los reguladores. Biogen Idec plantea desarrollar los trials de Fase III sobre aproximadamente 2.800 pacientes en un periodo prolongado de tiempo, aun con la posibilidad de algún fracaso. Quizás el enigma más importante sea encontrar el momento exacto para el tratamiento, y si el problema no es estar tratando a los pacientes demasiado tarde. Pero a la luz de todas las recientes fallas que se han producido en la batalla contra el Alzheimer, una pequeña victoria significa que hay un rayo de esperanza. Y también una factible y cercana posibilidad de encontrar la “piedra filosofal”. Falta resolver los interrogantes de si la droga será efectiva en estadios avanzados, si aquellos que poseen Apo E4 (2%) deberán tomar bajas dosis para no provocar ARIA-E, y si las dosis a emplear para obtener resultados tendrán que ser las más altas, circunstancia que se hará más visible a lo largo de la Fase III. Todos los estudios reafirman la necesidad de identificar lo antes posible a las personas en alto riesgo, incluyendo la carga genética, sea APOE2, 3 o 4. De las tres variantes, el APOE4 está asociado con casi la mitad de todos los casos de inicio tardío del Alzheimer. Si frente a una detección temprana una droga produce la respuesta esperada, la demanda aun para una terapia que gane tiempo de vida y no cure existirá, y tendrá un costo. Sin duda que la reducción de la velocidad del deterioro mental permitiría a muchos pacientes ofrecerles la posibilidad de estar en su casa o con sus familiares durante largo tiempo, aunque ello aumentaría el peso sobre esas mismas familias respecto de cómo manejar adecuadamente las limitaciones físicas o psíquicas y con quien hacerlo - al ser generalmente ancianos y frágiles – ya que su cuidado exigirá personal entrenado y pautas especiales. Pero en un punto se comienza a combinar lo sanitario, lo social pero fundamentalmente lo económico. Las expectativas para que ello ocurra son altas, ya que el efecto “Sovaldi®” ha marcado una tendencia a nivel mundial, y mucha gente pagaría cifras elevadas por poder tener la droga a disposición. Solamente se estima que, de comprobarse respuesta efectiva en fase III, el precio del aducanumab subiría a las nubes y el valor inicial de sus ventas promediara los U$ 10 billones. Un problema para los aseguradores y la financiación de los sistemas de salud. De hecho, el solo anuncio de los resultados iniciales de la investigación de Biogen Inc. que fueran dados a conocer en la 12va Conferencia Internacional sobre Enfermedad de Alzheimer y Parkinson celebrada en Niza, Francia, empujaron ese día a distancia y sorprendentemente las acciones de la empresa en Wall Street por encima del 7.4%, tanto como su recapitalización en el mercado.

Estamos viviendo una época de fantásticos descubrimientos científicos acerca de muchas enfermedades, entre ellas el Alzheimer. La investigación sobre diagnóstico, genética y tratamiento farmacológico avanza rápidamente. La meta de la investigación clínica es retardar o detener el progreso de la enfermedad y prevenir su aparición. Y en tanto los modernos alquimistas se frotan las manos, los analistas económicos calculan que las futuras ganancias y el potencial de mercado del aducanumab podrá superar los U$ 90 billones, lo que lo convertirá en un preciado blockbuster “supertop” de alta demanda y atractivo perfil, que todo lo que toque convertirá en oro. Parece que la piedra filosofal está cerca. ¿Que nos tendrá reservado el final de la historia?

Bibliografía 1. Schoonveld,

Ed;

Finding

and

funding

the

cure

of

Alzheimer`s

disease.

www.pharmexec.com; 23/4/2015 2. Alzheimer´s

Association.

Nuevos

descubrimientos,

nueva

esperanza

http://www.alz.org/nyc/in_my_community_17881.asp 3.

Juhásza,G; Földib,I; Penkeb,B; Systems biology of Alzheimer's disease: How diverse molecular changes result in memory impairment in AD. June 2011 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197018611000684

4. Eli Lilly`s experimental Alzheimer`s drug solanezumab mails study but shows potencial. CBS news. August 24;2012; www.cbsnews.com 5. lzheimer Research Forum. Drug news brief: bapineuzumab trial drops highest dose. April 2, 2009a. http://www.alzforum.org/new/detailprint 6. Callaway,E;

Anothar

Alzheimer`s

antibody

drug

mails

large

trials.

http://blogs.nature.com;/news. 24 August 2012 7. Lange, Chris; Alzheimer`s drug Could be instant Blockbuster for Biogen Idec. NASDAQ. Wall Street 8. Lange, Chris; Four top pharmaceutical stocks to buy for Market safety. NASDAQ. Wall Street 9. Vermes, Krystle; Biogen (BIIB) Alzheimer`s drug aducanumab exceeds expectations. Bio Space Life Sciences. www.biospace.com 10. Garde, Damian; Biogen blueprints a big Phase III effort for its Alzheimer`s hopeful. April 24:2015; www.fiercebiotech.com 11. Biogen antibody bouyed by Pase 1 Data and Hungry investors. ALZ FORUM. March 25:2015. www.alzforum.org

12. Biogen

making

a

breaktrough

in

treating

Alzheimer`s.

May

2:2015.

www.gurufocus.com 13. Feurstein, Adam; As Biogen prepares to reveal Alzheimer`s drug, expectations are high. The Street. Cambridge. UK. 16/3/2015 14. HUffman, Marck; Biogen`s promising Alzheimer`s drug advances to Phase 3 trial. www.consumeraffairs.com/alzheimers-risks-and-treatment 23/3/2015 15. Duke Medicine News and Communications.

Genetic discovery may determine

Alzheimer’s disease risk and age of disease onset. http://www.dukehealth.org 16. Oyedele, A; Analysts are going crazy for this Biotech company alter results from an Alzhemier`s trial. www.bussinessinsider.com ; 20/3/2015 17. Wiecczner, Jen; How Biogen scored the most succesful Alzheimer`s drug so far. www.fortune.com ; 2015/3/20 18. Adeyanju, Craig; Biogen (BIIB):Why aducanumab excitement might be overblown; www.investorplace.com ; 30/3/2015 19. Keown, Alex; Advancing Biogen (BIIB) Alzheimer`s treatment Could cost $2.5 billion befote knowing if the drug works. www.biospace.com/News ; 28/4/2015 20. Westchester Magazine; Westchester Experts on Alzheimer`s durg aducanumab : A promising start, but more work ahead. www.westchesterrmagazine.com;