Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299
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Original
Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad en el ca´ncer de mama Cristina Da´vila-Arias a,*, Olga Oco´n b, Mariana F. Ferna´ndez a,c,d, Juan Pedro Arrebola a,d, Marı´a Jose´ Sa´nchez d,e, Jose´ Aneiros f, Pablo Torne´ g y Nicola´s Olea a,c,d a
Unidad de Apoyo a la Investigacio´n, Instituto de Investigacio´n Biosanitaria de Granada, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espan˜a Departamento de Ginecologı´a y Obstetricia, Universidad de Granada, Granada, Espan˜a Departamento de Radiologı´a, Universidad de Granada, Granada, Espan˜a d Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Epidemiologı´a y Salud Pu´blica (CIBERESP), Granada, Espan˜a e Escuela Andaluza de Salud Pu´blica, Registro de Ca´ncer de Granada, Granada, Espan˜a f Departamento de Anatomı´a Patolo´gica, Universidad de Granada, Granada, Espan˜a g Departamento de Cirugı´a, Universidad de Granada, Granada, Espan˜a b c
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 17 de mayo de 2013 Aceptado el 5 de septiembre de 2013 On-line el 27 de diciembre de 2013
Objetivo: Evaluar la relacio´n entre los para´metros clı´nicos y anatomopatolo´gicos del tumor primario y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en una serie hospitalaria de casos de ca´ncer de mama invasivo. Material y me´todo: Estudio de cohortes retrospectivo con 635 pacientes diagnosticadas en el Hospital Universitario San Cecilio de Granada entre 1994 y 2006. La informacio´n relativa al tumor primario y a la evolucio´n de la enfermedad se recogio´ mediante revisio´n de historias clı´nicas. La identificacio´n de ˜ os) y factores relacionados con el riesgo de recidiva y/o meta´stasis, y la SLE se realizo´, a corto (3 y 5 an ˜ os), mediante ana´lisis de regresio´n de Cox. medio plazo (10 an ˜ o tumoral, afectacio´n ganglionar, grado histolo´gico y expresio´n Resultados: Tras ajustar por edad, taman de receptores de estro´genos y de progesterona, se relacionan con mayor riesgo de recaı´da y menor SLE: el ˜ os: riesgo relativo ajustado 3,00, intervalo de confianza del 95% 1,79-5,03; 5 an ˜ os: ˜ o tumoral (3 an taman ˜ os: 2,16, 1,44-3,24), la infiltracio´n ganglionar (3 an ˜ os: 4,58, 2,42-8,65; 5 an ˜ os: 3,84, 2,56, 1,65-3,98; 10 an ˜ os: 3,08, 2,05-4,61), la invasio´n linfovascular (5 an ˜ os: 1,88, 1,16-3,04; 10 an ˜ os: 2,19, 2,35-6,30; 10 an ˜ os: 2,69, 1,46-4,96; 5 an ˜ os: 1,90, 1,08-3,35) y p53 (3 1,43-3,35), la multifocalidad/multicentricidad (3 an ˜ os: ˜ os: 2,03, 1,00-4,09). Se relacionan con mayor SLE, la expresio´n de receptores de progesterona (3 an an ˜ os: 0,58, 0,35-0,97; 10 an˜os: 0,59, 0,38-0,90). 0,48, 0,26-0,89; 5 an Conclusiones: Las caracterı´sticas biolo´gicas del tumor primario permiten identificar pacientes con diferente prono´stico y SLE, pudiendo contribuir a la planificacio´n de estrategias de seguimiento ma´s personalizadas. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2013 Elsevier Espan
Palabras clave: Ca´ncer de mama Meta´stasis Recidiva local Supervivencia libre de enfermedad
Disease-free survival related factors in breast cancer A B S T R A C T
Keywords: Breast cancer Metastasis Local recurrence Disease-free survival
Objective: To evaluate the relationship between the clinical and pathological parameters of the primary tumor and disease-free survival (DFS) in a sample of hospital cases of invasive breast cancer. Material and method: We performed a retrospective cohort study in 635 patients recruited at San Cecilio University Hospital in Granada (Spain) between 1994 and 2006. Information on the primary tumor and the outcomes of patients was collected by reviewing the medical records. Predictors of recurrence and/or metastasis and DFS (follow up of 3, 5 and 10 years) were analyzed by using Cox regression analysis. Results: Multivariate models adjusted for age, tumor size, lymph nodal status, histological grade and estrogen and progesterone receptor expression showed a higher risk of recurrence and/or metastasis
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (C. Da´vila-Arias). ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041
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and lower DFS (adjusted relative risk, 95% confidence intervals) with tumor size (3 yrs: 3.00, 1.79-5.03; 5 yrs: 2.56, 1.65-3.98; 10 yrs: 2.16, 1.44-3.24), lymph nodal status (3 yrs: 4.58, 2.42-8.65; 5 yrs: 3.84, 2.35-6.30; 10 yrs: 3.08, 2.05-4.61), lymphovascular invasion (5 yrs: 1.88, 1.16-3.04; 10 yrs: 2.19, 1.43-3.35), multifocal and/or multicenter tumors (3 yrs: 2.69, 1.46-4.96; 5 yrs: 1.90, 1.08-3.35) and p53 protein expression (3 yrs: 2.03, 1.00-4.09). DFS was positively associated with an increased expression of progesterone receptor (3 yr: 0.48, 0.26-0.89; 5 yrs: 0.58, 0.35-0.97; 10 yrs: 0.59, 0.38-0.90). Conclusions: The biological characteristics of the primary tumor can be used to identify patients with distinctive prognoses and DFS, and could be helpful in making individual follow up strategies. ˜ a, S.L.U. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
Introduccio´n
Material y me´todo
En Europa, el ca´ncer de mama es el tumor maligno ma´s frecuente y la principal causa de muerte por ca´ncer en mujeres. Segu´n las u´ltimas estimaciones de la Agencia Internacional de ˜ o 2012 se diagnosticaron Investigacio´n sobre Ca´ncer, en el an 464.000 casos nuevos de ca´ncer de mama en Europa1, y en 2008 supuso el 23% de los casos incidentes y el 14% de las muertes por ca´ncer entre el colectivo femenino2. La mejora en el diagno´stico precoz y en los tratamientos ha supuesto un aumento progresivo de las expectativas de vida. Ası´, ˜ os ha pasado del en Europa, la supervivencia relativa a los 5 an 81,6% en los casos diagnosticados en el perı´odo 1995-1999 a un 82,8% para los diagnosticados en 2000-20023. Segu´n las estimaciones basadas en el estudio EUROCARE, la supervivencia relativa a ˜ os para mujeres diagnosticadas de ca´ncer de mama en los 10 an paı´ses del sur de Europa, entre 2000-2002, fue del 70,8% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 67,7-73,9), similar a la media europea (71,0%, IC 95% 69,9-72,1), pero inferior a las cifras publicadas para los paı´ses no´rdicos (74,9%, IC 95% 73,1-76,8)4. El prono´stico de esta enfermedad esta´ estrechamente relacionado con el estadio en el que se diagnostica y con la eficiencia de las medidas terape´uticas adoptadas. Sin embargo, pese a todos los esfuerzos que se esta´n realizando, aproximadamente el 20% de los casos diagnosticados sin afectacio´n ganglionar, y hasta el 60% de los que sı´ presentan invasio´n ganglionar, sufrira´n una recaı´da de la enfermedad5. Adema´s, al igual que en otros procesos oncolo´gicos, la principal causa de muerte en el ca´ncer de mama es el desarrollo de meta´stasis6, siendo el hueso la localizacio´n metasta´sica ma´s frecuente (3070%)6,7 y asiento de la primera meta´stasis en ma´s del 50% de los casos que progresan siste´micamente8. La enfermedad metasta´sica en el ca´ncer de mama, en general, tiene mal prono´stico, con una supervivencia media entre 24 y 30 meses9, una tasa de ˜ os, y supervivencia global aproximadamente del 20% a los 5 an opciones terape´uticas limitadas, entre las que cobran protagonismo los tratamientos paliativos10. Conocer el prono´stico del ca´ncer de mama requiere, por tanto, de un estudio ma´s minucioso que incluya todos los para´metros clı´nicos y anatomopatolo´gicos11. Diferentes caracterı´sticas del tumor primario y variables epidemiolo´gicas de la paciente esta´n relacionadas con el riesgo de recurrencia local y/o con el riesgo de diseminacio´n siste´mica. Entre ellos, destacan: edad, tipo histolo´˜ o tumoral, presencia de adenopatı´as regionales, grado gico, taman histolo´gico, invasio´n linfovascular del lecho tumoral, ma´rgenes quiru´rgicos, nivel de expresio´n del marcador nuclear de proliferacio´n Ki67, expresio´n de receptores esteroideos y del human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, «receptor del factor de crecimiento epide´rmico tipo 2»), de las proteı´nas p53, Bcl-2 y catepsina D12, y el subtipo molecular13–16. El objetivo del presente trabajo es evaluar la relacio´n entre los para´metros clı´nicos y anatomopatolo´gicos del tumor primario y la supervivencia libre de enfermedad (SLE), en una serie hospitalaria de casos de ca´ncer de mama invasivo.
Disen˜o del estudio Estudio de cohortes retrospectivo de base hospitalaria. Poblacio´n de estudio Segu´n los datos registrados en el Servicio de Anatomı´a Patolo´gica del Hospital Universitario San Cecilio (HUSC) de ˜ os 1994 y 2006 se diagnosticaron 1.356 Granada, entre los an casos nuevos de ca´ncer de mama. Se incluye a 635 de estas pacientes, despue´s de excluir los casos en varones (n = 15; 1,11%), los casos con carcinoma intraductal o in situ (n = 99; 7,30%), los carcinomas bilaterales (al diagno´stico o durante el seguimiento) (n = 42; 3,10%), aquellos con diseminacio´n siste´mica en el momento del diagno´stico de la enfermedad (n = 49; 3,61%), los pacientes sin informacio´n o con seguimiento clı´nico realizado en un hospital distinto (n = 131; 9,66%), ası´ como los casos con antecedentes o intercurrencia de afeccio´n tumoral durante el seguimiento (n = 70; 5,16%), salvo ca´ncer de piel no melanoma. Tambie´n se excluyeron aquellas pacientes sin informacio´n sobre receptores hormonales en el momento del diagno´stico de la enfermedad (n = 315; 23,23%), al considerarse una variable imprescindible en el estudio del prono´stico del ca´ncer de mama invasivo. Variables del estudio Las caracterı´sticas de la paciente y del tumor en el momento del diagno´stico, ası´ como informacio´n relativa al tratamiento y a la evolucio´n de la enfermedad, se recogieron retrospectivamente a partir de la revisio´n de historias clı´nicas hospitalarias. El perı´odo de seguimiento finalizo´ en julio de 2012. La informacio´n de las defunciones ocurridas por todas las causas hasta el final del perı´odo de seguimiento se recopilo´ del Registro de Ca´ncer de Granada. Se constato´ tambie´n el desarrollo de recidivas locorregionales y meta´stasis, ası´ como su localizacio´n y momento de presentacio´n, considerando recidiva locorregional la reaparicio´n del carcinoma mamario en la piel, el tejido subcuta´neo o en el mu´sculo de la pared tora´cica de la regio´n mamaria o en los ganglios linfa´ticos regionales (axilares, supraclaviculares o en la cadena mamaria interna). Tambie´n se considero´ en el estudio la edad al diagno´stico, el tipo y grado histolo´gicos, la sublocalizacio´n anato´mica del tumor, el estadio al diagno´stico (TNM) basado en la clasificacio´n de la AJJC 6.a edicio´n17, la multifocalidad/multicentricidad, la invasio´n vascular, la expresio´n de diferentes marcadores analizados por inmunohistoquı´mica (Ki67, p53, Bcl-2, E-cadherina, receptores hormonales de estro´genos [RE] y progesterona [RP] y HER2) y el tratamiento recibido. ˜ o y estado de los ganglios La informacio´n relativa al taman regionales se recogio´ del informe patolo´gico de la pieza quiru´rgica (pTNM), salvo en los 120 casos (18,9%) que recibieron
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quimioterapia neoadyuvante, cuya estadificacio´n fue clı´nica ˜ o y el estatus (cTNM), evitando ası´ infravalorar el verdadero taman ganglionar inicial, previo al tratamiento. El grado histolo´gico de cada tumor se clasifico´ como grado 1 (bien diferenciado), grado 2 (moderadamente diferenciado) y grado 3 (no diferenciado), de acuerdo con la clasificacio´n de BloomRichardson modificada por Elston-Ellis18. El estudio fue aprobado por el Comite´ de Investigacio´n y de E´tica del HUSC. Ana´lisis estadı´stico Para analizar la SLE se calculo´ el intervalo libre de enfermedad (ILE) en meses como el perı´odo de tiempo comprendido entre el diagno´stico del ca´ncer de mama y la fecha de aparicio´n de recidiva locorregional y/o meta´stasis a distancia. En las pacientes que no sufrieron recaı´das de la enfermedad, el ILE se calculo´ como el intervalo de tiempo comprendido entre el diagno´stico del ca´ncer de mama y la fecha del u´ltimo contacto o fallecimiento. Para el estudio de los factores relacionados con la SLE se estimaron los riesgos relativos (RR) de recidiva locorregional y/o de ˜ os) y medio plazo (10 an ˜ os), meta´stasis a distancia a corto (3 y 5 an mediante ana´lisis de regresio´n de Cox. ˜o Se tomaron como variables de ajuste la edad, el taman tumoral, la afectacio´n ganglionar, el grado histolo´gico y los RE y RP, variables que resultaron significativas en el ana´lisis bruto. Para todos los ana´lisis, se eligio´ un nivel de significacio´n bilateral (valor p) de 0,05, aunque los valores de p < 0,10 se consideraron pro´ximos a la significacio´n estadı´stica. El ana´lisis y tratamiento estadı´sticos de los datos se realizo´ mediante el paquete informa´tico SPSS1 versio´n 20.0 para Windows1.
Resultados La edad media (DE) de las mujeres, en el momento del ˜ os (mediana = 56 an ˜ os), con diagno´stico, fue de 56,56 (13,24) an ˜ os. Las 315 pacientes edades comprendidas entre los 29 y los 92 an no incluidas en el estudio por carecer de informacio´n sobre receptores hormonales al diagno´stico de la enfermedad tenı´an en ese momento una edad media superior y estadı´sticamente ˜ os, p < 0,005). diferente a la de los casos incluidos (59,14 an ˜ o tumoral, el estado En base a la informacio´n relativa al taman ganglionar y el estudio de extensio´n se realizo´ la estadificacio´n de la enfermedad (clı´nica [cTNM] o posquiru´rgica [pTNM]) (tabla 1). Un total de 530 pacientes (83,5%) tenı´an tumores que no superaban los 5 cm en el momento del diagno´stico (en la clasificacio´n TNM, T1 ˜ o tumoral y T2), mientras que en 105 casos (16,5%) o bien el taman superaba los 5 cm o infiltraba la piel o la pared tora´cica (T3 y T4). En 305 casos (48,4%) se detecto´ infiltracio´n tumoral de los ganglios linfa´ticos regionales, mientras que en 329 pacientes (51,8%) estos estaban indemnes. Fueron sometidas a tratamiento con quimioterapia neoadyuvante 120 pacientes (18,9%) y a cirugı´a radical 303 casos (47,7%), mientras que en 293 (46,1%) la cirugı´a fue
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conservadora. En 39 casos no se pudo conocer el tipo de intervencio´n. Al comparar los casos incluidos en el estudio con aquellos excluidos por falta de informacio´n sobre receptores hormonales al diagno´stico observamos que estos u´ltimos presentaban una menor proporcio´n de tumores en estadio I (14,79%) y mayor en estadio II (59,17%), siendo estas diferencias estadı´sticamente significativas respecto al grupo de pacientes incluidas en el estudio (p < 0,001) (datos no mostrados). Las caracterı´sticas del tumor primario se recogen en la tabla 2. Todos los casos presentaban tumores infiltrantes, entre los que la variedad histolo´gica predominante fue la ductal (n = 552; 86,9%), y el grado 2 histolo´gico (n = 358; 56,4%). En el 8,3% de los casos (n = 53), los tumores eran multifocales y/o multice´ntricos, es decir, que presentaban ma´s de un foco tumoral en el mismo o en diferente cuadrante, y un 11,8% (n = 75) presentaban invasio´n vascular y/o linfa´tica del lecho tumoral. La actividad proliferativa, estimada mediante el factor de replicacio´n tumoral Ki67, fue de´bilmente positiva en el 64,1% de los casos (n = 407). El estudio de la presencia de la mutacio´n de la proteı´na supresora tumoral p53 resulto´ negativo en el 49,0% de los tumores (n = 311). La proteı´na Bcl-2 fue positiva en el 26,8%, y la glucoproteı´na de superficie Ecadherina, negativa solo en el 2,1% de los casos. Al estudiar la expresio´n de receptores hormonales, predominaron los RE intensamente positivos (n = 252; 39,7%) y los RP moderadamente positivos (n = 197; 31%), al igual que la expresio´n moderada del receptor HER2 (n = 151; 24,6%). El tiempo de seguimiento medio de las pacientes del estudio fue de 95,42 (38,66) meses, con una mediana de 93,05 meses. A lo largo de este perı´odo la incidencia de recaı´das fue del 21,3% (n = 135), incluyendo tanto recidivas locorregionales como meta´stasis a distancia. El 20,8% (n = 28) de las pacientes presentaron recaı´da locorregional, y las localizaciones de las meta´stasis, por orden de frecuencia, fueron: hueso (39 casos; 28,9%), pulmo´n (33 casos; 24,4%), mu´ltiples localizaciones (17 casos; 12,6%), hı´gado (9 casos; 6,7%), cerebro (6 casos; 4,4%) o en otras localizaciones (3 casos; 2,2%). El tiempo medio transcurrido desde el diagno´stico inicial de la enfermedad hasta la aparicio´n de la primera recaı´da fue de 46,59 (35,23) meses, con una mediana de 38 meses. El 89,2% de las pacientes del estudio permanecieron libres de enfermedad (SLE) ˜ os tras el diagno´stico, el 83,5% a los 5 an ˜ os durante los 3 primeros an ˜ os. y el 66,2% a los 10 an A lo largo de la evolucio´n, sufrieron recaı´da el 10,1% de las mujeres (n = 17) diagnosticadas en estadio I, el 15,8% de las diagnosticadas en estadio II (n = 47), y el 42,3% de los casos en estadio III (n = 71). Entre las pacientes con afectacio´n ganglionar la incidencia de recaı´das fue del 32,1 frente al 11,2% de aquellas con integridad ganglionar (p < 0,001), observa´ndose tambie´n diferencias entre los casos con tumores T3 y T4 respecto a aquellos con tumores T1 y T2 (recaı´da 34,3 frente a 18,6%; p = 0,024) (datos no mostrados). Al estudiar los factores relacionados con la SLE, a corto (3 y ˜ os) y medio plazo (10 an ˜ os), mediante ana´lisis de regresio´n de 5 an
Tabla 1 Estadio en el momento del diagno´stico Estadificacio´n posquiru´rgica (pTNM)
Estadificacio´n clı´nica (cTNM)
Total
Estadio I II III
154 (29,9%) 245 (47,6%) 116 (22,5%)
15 (12,5%) 53 (44,6%) 52 (22,5%)
169 (26,6%) 298 (47,6%) 168 (22,5%)
Total
515 (100%)
120 (100%)
635 (100%)
cTNM: estadificacio´n TNM clı´nica; pTNM: estadificacio´n TNM patolo´gica.
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296 Tabla 2 Caracterı´sticas biolo´gicas del tumor primario Variable
n
%
Tipo histolo´gico CDI CLI Mixto Sin datos
552 52 29 2
86,9 8,2 4,6 0,32
Grado histolo´gico 1 2 3 Sin datos
21 358 126 130
3,3 56,4 19,8 20,5
Multifocalidad/multicentricidad No Sı´
582 53
91,6 8,3
Invasio´n vascular y/o linfa´tica No Sı´ Sin datos
558 75 2
87,9 11,8 0,32
Ki67 Baja positividad Alta positividad Sin datos
407 143 85
13,4 22,5 13,4
Mutacio´n p53 Negativa Leve positividad Moderada positividad Intensa positividad Sin datos
311 58 40 29 197
49,0 9,1 6,3 4,6 31,0
Sobreexpresio´n Bcl2 Negativa Positiva Sin datos
64 170 401
10,1 26,8 63,1
E-cadherina Negativa Leve positividad Moderada positividad Intensa positividad Sin datos
13 8 17 71 526
2,1 1,3 2,7 11,2 82,8
Receptores de estro´genos Negativos Leve positividad Moderada positividad Intensa positividad
150 56 177 252
23,6 8,8 27,9 39,7
Receptores de progesterona Negativos Leve positividad Moderada positividad Intensa positividad
177 132 197 129
27,8 20,8 31,0 20,3
HER2 Negativa Leve positividad Moderada positividad Intensa positividad Sin datos
151 108 156 114 106
23,8 17,0 24,6 17,9 16,7
Subtipo molecular No luminal Luminal
154 481
24,2 75,7
CDI: carcinoma ductal infiltrante; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; HER2: human epidermal growth factor receptor 2 («receptor del factor de crecimiento epide´rmico tipo 2»).
Cox (tabla 3), encontramos que la edad de las pacientes en el momento del diagno´stico, analizada como variable continua, no parece influir significativamente sobre la SLE, aunque en nuestra ˜ o de incremento en la edad parece relacionarse poblacio´n cada an con un menor riesgo de recaı´da en cada uno de los perı´odos ˜ o tumoral, tomando analizados. Cuando se considera el taman
como referencia los tumores T1 y T2 de forma conjunta, aquellos ˜ o mayor, junto con los que que se diagnostican con un taman infiltran la dermis o la pared tora´cica (T3 y T4), se asocian con un mayor riesgo de recaı´da, al igual que las pacientes que presentan afectacio´n ganglionar (N1, N2, N3) respecto a los casos N0. Otras variables relacionadas con un mayor RR de recaı´da y, por tanto, con una menor SLE en el ana´lisis bruto son un mayor grado histolo´gico, la presencia de multifocalidad/multicentricidad o de invasio´n vascular o linfa´tica del lecho tumoral, la mutacio´n de gen p53 y la intensa positividad del receptor HER2. Sucede lo contrario para los tumores que expresan receptores esteroideos, tanto de estro´genos como de progesterona, ya que estos tienen un menor riesgo de recaı´da en los perı´odos analizados y, por tanto, un mayor intervalo de SLE. Cuando en el ana´lisis de riesgos proporcionales de Cox se toman ˜ o tumoral, la afectacio´n como variables de ajuste la edad, el taman ganglionar, el grado histolo´gico y la expresio´n de los receptores RE y RP, continu´an comporta´ndose como variables relacionadas con ˜ o (T), el un mayor riesgo de recaı´da y una menor SLE: el taman estatus ganglionar (N) y la presencia de inflitracio´n linfovascular a lo largo de todo el seguimiento; la presentacio´n de multifocalidad/ ˜ os), y multicentricidad, aunque solo a corto y medio plazo (3 y 5 an ˜ os). la mutacio´n p53 en el perı´odo ma´s corto de seguimiento (3 an La expresio´n de RE y de RP se asocia, por el contrario, con menor RR de recaı´da y, por tanto, mayor SLE, permaneciendo como factores protectores a corto y largo plazo (tabla 3). Discusio´n Al evaluar la relacio´n entre las caracterı´sticas del tumor primario y la SLE en una serie hospitalaria de casos de ca´ncer de ˜ os 1994 y mama invasivo diagnosticados en el HUSC entre los an 2006, encontramos que las principales variables asociadas con un ˜ o tumoral, la afectacio´n mayor riesgo de recaı´da son el taman ganglionar, la invasio´n linfovascular, la presencia de multifocalidad o multicentricidad tumoral y la expresio´n de la proteı´na p53, mientras que la positividad en RE y RP se relacionan con un menor riesgo de recidivas y meta´stasis e intervalos ma´s favorables de SLE. El riesgo global de recaı´da de la enfermedad fue del 21%, teniendo estas pacientes un tiempo medio libre de enfermedad de 46,59 meses (mediana 38 meses), intervalo comparable al de otros estudios llevados a cabo en la misma a´rea geogra´fica19. Cla´sicamente es conocido que el factor prono´stico ma´s importante de supervivencia en el ca´ncer de mama es el estatus ganglionar, seguido de cerca, y en cierta forma relacionado, por el ˜ o tumoral, ya que tan solo un 10-20% de los tumores taman ˜ an de afectacio´n ganglionar. Mientras menores de 1 cm se acompan que un 70% de los casos con afectacio´n ganglionar desarrollara´n meta´stasis, este porcentaje se reduce al 20-30% en aquellos que no la presentan, y dentro de estos, los tumores menores de 1 cm ˜ os20. En este trabajo observamos alcanzan un 90% de SLE a los 10 an diferencias en el riesgo de recaı´da entre los casos con afectacio´n ganglionar con respecto a aquellos sin ella, al igual que entre ˜ o (T1/T2), lo que tumores T3/T4 respecto a los de menor taman coincide con lo descrito por Voogd et al.13 y por Kuru et al., que atribuyen menor ILE a tumores mayores de 2 cm21. En nuestro estudio hemos abordado de forma independiente la influencia del ˜ o tumoral y el estado de los ganglios regionales, al igual que taman Del Casar et al.22, observando que ambos se asocian a un mayor riesgo de recaı´da y menor SLE. En cambio, otros autores han valorado el riesgo de recaı´da en funcio´n del estadio clı´nico inicial, ˜ o y afectacio´n ganglionar, que incluye conjuntamente taman observando tambie´n peor prono´stico para los ma´s avanzados23. Las pacientes en nuestro estudio se clasificaron en funcio´n del ˜ o y estado de los ganglios recogido del informe patolo´gico de taman la pieza quiru´rgica (pTNM), salvo para aquellas que recibieron
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Tabla 3 ˜ os y el riesgo de recaı´da en estos perı´odos. Ana´lisis de riesgos proporcionales de Cox Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad a 3, 5 y 10 an ˜ os SLE 3 an
Variable
˜ os SLE 5 an a
˜ os SLE 10 an RR
IC 95%
RRAa
IC 95%a
-
0,99
0,98-1,00
0,99
0,98-1,01
1,65-3,98*
70 47,8
1 1,95
1,32-2,87*
1 2,16
1,44-3,24*
1 3,84
2,35-6,30*
81,4 50,7
1 3,06
2,09-4,49*
1 3,08
2,05-4,61*
0,36-1,69 0,31-2,28
1 0,07 0,08
0,00-2,03 0,03-2,61
66,0 60,7 79,0
1 1,19 0,60
0,64-2,20 0,22-1,63
1 0,49 0,49
0,16-1,44 0,18-1,32
1 2,26
1,46-3,49*
1 1,40
0,86-2,27
67,5 54,8
1 1,58
1,16-2,55*
1 1,30
0,85-1,99
84,8 68,0
1 2,37
1,39-4,04*
1 1,90
1,08-3,35*
67,5 53,9
1 1,75
1,06-2,88*
1 1,45
0,86-2,44
0,92-2,92**
86,8 61,1
1 3,57
2,30-5,54*
1 1,88
1,16-3,04*
71,0 36,5
1 3,16
2,13-4,81*
1 2,19
1,43-3,35*
1 0,67
0,34-1,32
84,6 83,1
1 1,12
0,70-1,81
1 0,78
0,46-1,33
68,0 60,8
1 1,28
0,84-1,95
1 0,99
0,62-1,57
1,27-4,65*
1 2,03
1,00-4,09*
85,3 75,0
1 1,84
1,05-3,25*
1 1,56
0,85-2,86
64,8 53,7
1 1,50
0,90-2,49
1 1,38
0,79-2,41
1 0,58
0,23-1,51
1 0,67
0,21-2,16
85,3 89,0
1 0,68
0,32-1,51
1 0,68
0,25-1,79
40,0 38,9
1 1,08
0,53-2,18
1 0,95
0,37-2,44
90,5 90,8
1 0,96
0,20-4,53
1 1,56
0,18-13,55
85,7 88,1
1 0,79
0,22-2,87
1 0,82
0,17-4,16
20,0 9,1
1 1,78
0,55-5,79
1 0,15
0,07-3,38
RE Negativo Positivo
81,6 91,6
1 0,41
0,25-0,66*
1 0,61
0,32-1,15
73,9 86,4
1 0,46
0,30-0,69*
1 0,59
0,35-1,01**
58,0 69,3
1 0,62
0,43-0,88*
1 0,91
0,58-1,42
RP Negativo Positivo
82,1 92,0
1 0,41
0,25-0,66*
1 0,48
0,26-0,89*
75,2 86,7
1 0,49
0,33-0,74*
1 0,58
0,35-0,97*
57,3 70,2
1 0,65
0,46-0,92*
1 0,59
0,38-0,90*
91,0
1
85,1
1
66,9
1
86,5
1,53
77,3
1,62
50,8
1,76
%
a
RR
IC 95%
RRA
IC 95%
-
0,99
0,98-1,01
0,99
0,98-1,01
91,9 75,2
1 2,61
1,58-4,31*
1 3,00
96,3 81,2
1 4,68
2,49-8,83*
Tipo histolo´gico CDI CLI Mixto
88,7 92,3 92,9
1 0,68 0,63
Grado histolo´gico 1y2 3
90,6 80,3
a
RR
IC 95%
RRA
-
0,99
0,98-1,01
0,99
0,98-1,01
1,79-5,03*
86,5 67,3
1 2,14
1,39-3,27*
1 2,56
1 4,58
2,42-8,65*
93,4 72,4
1 4,17
2,56-6,79*
0,25-1,86 0,15-2,56
1 0,09 0,10
0,00-5,19 0,00-6,30
83,2 86,5 85,7
1 0,78 0,84
1 2,26
1,34-3,81*
1 1,31
0,73-2,35
86,0 71,7
Multifocalidad/multicentricidad No 90,9 Sı´ 70,0
1 3,60
2,02-6,40*
1 2,69
1,46-4,96*
Invasio´n vascular y/o linfa´tica No Sı´
91,6 74,0
1 3,55
2,08-6,07*
1 1,64
Ki67 Baja positividad Alta positividad
90,1 90,6
1 0,95
0,51-1,78
91,5 80,6
1 2,43
88,9 93,4
b
Edad
Taman˜o T1 + 2 T3 + 4
%
a
IC 95%
%
N N0 N1 + 2 + 3
Mutacio´n p53 Negativa + leve positividad Moderada + intensa positividad Sobreexpresio´n Bcl-2 Negativa Positiva E-cadherina Negativa + leve positividad Moderada + intensa positividad
HER2 Negativa + leve + moderada positividad Intensa positividad
1 0,84-2,78
1,30
0,70-2,41
1 1,01-2,59*
1,41
0,87-2,30
1 1,16-2,69*
1,43
0,91-2,24
CDI: carcinoma ductal infiltrante; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; HER2: human epidermal growth factor receptor 2 («receptor del factor de crecimiento epide´rmico tipo 2»); IC 95%: intervalo de confianza del 95%; N: afectacio´n ganglionar (N0: no afectacio´n; N1 a 3: diferentes niveles de afectacio´n ganglionar); RE: receptores de estro´genos; RP: ˜ o tumoral (agrupado en T1 + T2 y T3 + T4). receptores de progesterona; RR: riesgo relativo; RRA: riesgo relativo ajustado; SLE: supervivencia libre de enfermedad; T: taman a ˜ o tumoral, estado ganglionar, grado histolo´gico, receptores de estro´genos y receptores de progesterona. Ajustado por edad, taman b Edad: estudiada como variable continua. * p < 0,05. ** p < 0,10.
tratamiento con quimioterapia neoadyuvante, cuya informacio´n se obtuvo en base a la estadificacio´n clı´nica (cTNM), evitando ası´ ˜ o y estatus ganglionar inicial, infravalorar el verdadero taman previo al tratamiento. Segu´n nuestros propios resultados, la concordancia entre pTNM y cTNM es mayor en estadios ma´s avanzados, es decir, aquellos que tienen mayor probabilidad de recibir quimioterapia neoadyuvante19. Los estudios que han evaluado el efecto de la edad sobre el riesgo de recaı´da coinciden en que una edad ma´s joven al diagno´stico condiciona un peor prono´stico, comporta´ndose como
factor de riesgo independiente de recaı´da24,25, tanto a los 5 como a ˜ os de evolucio´n26, y con menor SLE en casos de ca´ncer de los 10 an mama sin infiltracio´n ganglionar21,24, o con ella25. Este hecho es atribuido a que los tumores en personas jo´venes poseen mayor grado de diferenciacio´n, mayor invasio´n vascular y menor expresio´n de RE y RP25,26. Nuestros datos coinciden con los resultados descritos, aunque no de forma estadı´sticamente ˜ o que se incrementa la edad al significativa, y ası´, por cada an diagno´stico, se observa un menor riesgo de recaı´da en los diferentes perı´odos analizados.
298
C. Da´vila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299
En nuestro estudio no hemos observado ninguna asociacio´n entre el subtipo histolo´gico y el riesgo de recaı´da, aunque algunos autores16 describen que la variante histolo´gica ductal implica mayor riesgo de recaı´da local en cirugı´a conservadora de la mama, pero no si se realiza cirugı´a radical; sin embargo, otros23, tras analizar los factores clinicopatolo´gicos predictivos del desarrollo de meta´stasis a distancia en pacientes con respuesta inicial completa a quimioterapia neoadyuvante, no encuentran correlacio´n con el tipo histolo´gico. Muchos autores coinciden en la importancia del grado histolo´gico en la evolucio´n de la enfermedad tumoral mamaria13,20–24, aunque en nuestra serie, la relacio´n observada en el ana´lisis bruto entre el alto grado histolo´gico y la menor SLE pierde la significacio´n estadı´stica al ajustar por las variables de confusio´n. La presencia de multifocalidad y/o multicentricidad en la pieza quiru´rgica se relaciona con un mayor riesgo de recaı´da y, por tanto, ˜ os del diagno´stico. Estos resultados menor SLE a los 3 y 5 an concuerdan con los del estudio realizado por Joergensen et al.27 en ˜ a, una cohorte de 7.196 pacientes, donde observaban una pequen pero significativa, influencia de la multifocalidad y/o multicentricidad sobre la SLE (odss ratio 1,16; IC 95% 1,03-1,31), y con el estudio de base hospitalaria llevado a cabo por Tot28, en el que se observa un mayor riesgo de meta´stasis ganglionar en tumores multifocales. La invasio´n vascular peritumoral se ha asociado con un mayor riesgo de recaı´da local y a distancia, y una peor supervivencia global (SG) y SLE20,21. En nuestro estudio, la presencia de invasio´n ˜ os vascular y/o linfa´tica se relaciona con peor SLE a los 3, 5 y 10 an de seguimiento. En nuestra serie no hemos encontrado que la expresio´n del factor de replicacio´n tumoral Ki67 se relacione significativamente con el riesgo de recaı´da o la SLE, a pesar de que este marcador se asocia a menor expresio´n de RE y peor SG y SLE15,16, aunque tambie´n con mayores tasas de respuesta a quimioterapia15,16. La mutacio´n del gen supresor tumoral p53, que conlleva un bloqueo de su funcio´n y, por tanto, una mayor facilidad en el desarrollo tumoral, se asocia a alto grado histolo´gico y a mayor agresividad clı´nica, independientemente del estatus ganglionar20. En nuestro estudio, una mayor expresio´n de la mutacio´n de p53 se ˜ os, aunque la relaciona con menor SLE tanto a los 3 como a los 5 an significacio´n estadı´stica se pierde a lo largo del seguimiento, probablemente como consecuencia del menor nu´mero de pacientes incluidos en este grupo. La proteı´na Bcl-2, cuya sobreexpresio´n se correlaciona con un bajo ı´ndice de proliferacio´n y receptores esteroideos positivos, se ha relacionado con un buen prono´stico en el ca´ncer de mama, independiente de otras variables biolo´gicas, como, por ejemplo, la ˜ o y el grado histolo´gico del tumor29. afectacio´n ganglionar, el taman Tambie´n se asocia con un mayor ILE y una mejor respuesta a tratamiento hormonal20. En nuestro estudio, aunque los casos Bcl2 positivos parecen comportarse de forma ma´s favorable, no hemos encontrado asociacio´n significativa con la SLE. ˜ os del Kuru et al.21 observaron una mayor SLE a los 5 an diagno´stico para los tumores mamarios RE positivos, y Weigel y Dowsett15 atribuyen el buen prono´stico inferido por la mayor expresio´n de RE a su sensibilidad inherente al tratamiento endocrino, que conduce a menores tasas de recurrencia en los casos tratados, mientras que los casos con RE negativos se asocian a un mayor ı´ndice de proliferacio´n y, quiza´ por ello, a mejor respuesta a quimioterapia neoadyuvante. Weigel y Dowsett tambie´n defienden que la expresio´n de RP esta´ en estrecha relacio´n con la de RE, siendo la respuesta al tratamiento endocrino superior si se expresan ambos receptores en tumores metasta´ticos15. En nuestra poblacio´n de estudio, la expresio´n de RE y, fundamentalmente, la expresio´n de RP se asocian con un menor riesgo de recaı´da y un mayor intervalo de SLE, apoyando los
resultados de Blancas et al.24, donde los casos con expresio´n negativa tanto de RE como de RP tienen un mayor riesgo de recaı´da. Segu´n la literatura me´dica, la sobreexpresio´n de HER2 esta´ presente en alrededor del 15% de los casos de ca´ncer de mama y se asocia a una mayor probabilidad de recaı´da y una menor SG, con una mala respuesta al tratamiento hormonal, aunque mejor al tratamiento con anticuerpos monoclonales15. En nuestra serie hemos observado que una mayor expresio´n de HER2 se relaciona con mayor riesgo de recaı´da, aunque la significacio´n se pierde en el ana´lisis multivariante. La te´cnica empleada para analizar la expresio´n de HER2 ha sido, en nuestro estudio, inmunohistoquı´mica, menos sensible y especı´fica que otras ma´s recientes como la hibridacio´n in situ, lo que podrı´a estar relacionado con la ausencia de asociaciones descrita. ˜ o retrospecLa principal limitacio´n de este estudio es su disen tivo y de base hospitalaria, lo que ha derivado en un elevado porcentaje de datos ausentes, fundamentalmente en lo que se refiere a algunos de los marcadores incluidos, como, por ejemplo, las 315 pacientes de las que se desconocı´a la informacio´n relativa a receptores hormonales en el momento del diagno´stico de la enfermedad. Ello ha podido determinar que el nu´mero de casos haya sido insuficiente para identificar asociaciones de intere´s, o que los factores asociados sean solo determinantes en la poblacio´n estudiada. Existen, adema´s, diferencias en la edad y el estadio en el momento del diagno´stico en los casos diagnosticados en el perı´odo de estudio, incluidos y excluidos en el ana´lisis, lo que podrı´a afectar a los resultados obtenidos. ˜ o muestral y la variabilidad de los Por otra parte, el taman tratamientos administrados no nos permitieron analizar la influencia de estos sobre la SLE. No obstante, hemos asumido que la indicacio´n de los diferentes tratamientos (quimioterapia y radioterapia) esta´ determinada fundamentalmente por la extensio´n del tumor y la expresio´n de receptores esteroideos, y por ello, controlada en parte al ajustar el ana´lisis estadı´stico por estas variables (T, N, RE y RP). El estudio de factores relacionados con la supervivencia y con el riesgo de recidiva en el ca´ncer de mama es un campo de desarrollo clı´nico y biolo´gicamente relevante. Nuestros resultados indican que las caracterı´sticas del tumor primario permiten identificar pacientes con diferente prono´stico en lo que se refiere a riesgo de recaı´da y SLE, pudiendo desarrollar estrategias de seguimiento ma´s personalizadas, a la vez que proveen de informacio´n a las pacientes respecto al prono´stico de su enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Agradecimientos Durante la redaccio´n de este trabajo, Cristina Da´vila-Arias fue becaria predoctoral dentro del programa Rı´o Hortega del Instituto de Salud Carlos III. Juan Pedro Arrebola disfruta de un contrato del programa PTA-MICINN (Ministerio de Economı´a y Competitividad ˜ a). Los autores agradecen a Richard Davies la ayuda de Espan prestada. Bibliografı´a 1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49:1374–403. 2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69–90. 3. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H, Gatta G, Micheli A, Mangone L, et al.; EUROCARE-4 Working Group. Recent cancer survival in Europe: A 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol. 2007;8:784–96.
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