Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo de centeno en Obstetricia

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De la Botica de El Escorial a la Industria farmacéutica: en torno al medicamento

De la Botica de El Escorial a la Industria farmacéutica: en torno al medicamento

Alberto Gomis Blanco Raúl Rodríguez Nozal (editores)

SERVICIO DE PUBLICACIONES

En este libro se recogen las ponencias presentadas en las III Jornadas de las Sociedad de Docentes Universitarios de Historia de la Farmacia de España (SDUHFE), celebradas en Alcalá de Henares (Madrid), los días 12 y 13 de junio de 2014. Imagen de la cubierta: Botica del Monasterio de San Lorenzo el Real de El Escorial. Fotografía P. Chías y T. Abad. Imagen de la contracubierta: Laboratorio Alter, empaquetado de comprimidos. Fotografía de Juan Pando. [ALTER (ca. 1959)] Alter. [Madrid: Alter/Fournier].

El contenido de este libro no podrá ser reproducido, ni total ni parcialmente, sin el previo permiso escrito del editor. Todos los derechos reservados. © Universidad de Alcalá, 2015 Servicio de Publicaciones Plaza de San Diego, s/n 28801 Alcalá de Henares www.uah.es I.S.B.N.: 978-84-16133-77-2 Depósito legal: 29963 - 2015 Impresión y encuadernación: Solana e Hijos, A.G., S.A.U. Impreso en España

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Comité Científico Juan Esteva de Sagrera (Presidente de la SDUHFE. Universidad de Barcelona) Alberto Gomis Blanco (Presidente del Comité organizador. Universidad de Alcalá) Antonio González Bueno (Secretario de la SDUHFE. Universidad Complutense) Guillermina López Andújar (Tesorera de la SDUHFE. Universidad de Granada) Raúl Rodríguez Nozal (Secretario del Comité organizador. Universidad de de Alcalá)

Comité Organizador Presidente:

Alberto Gomis Blanco (Universidad de Alcalá)

Secretario:

Raúl Rodríguez Nozal (Universidad de Alcalá)

Vocales:

Antonio González Bueno (Universidad Complutense) Fernando Serrano Larráyoz (Universidad de Alcalá) María Dolores Ruiz Berdún (Universidad de Alcalá)

ÍNDICE Prólogo de Fidel ORTEGA ORTIZ-APODACA………………….………….....13 Introducción Alberto GOMIS y Raúl RODRÍGUEZ NOZAL.………………..………19 La botica del Monasterio de San Lorenzo el Real de El Escorial. Una visión desde la arquitectura Pilar CHÍAS NAVARRO………………………………………………..23 El nuevo edificio de ampliación de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid Benito DEL CASTILLO GARCÍA y Carlos DEL CASTILLO RODRÍGUEZ............................................................................................67 Una estética al servicio de una idea: la colaboración de Miguel Fisac (1913-2006) con la industria farmacéutica Antonio GONZÁLEZ BUENO y Raúl RODRÍGUEZ NOZAL……….....79 Ramiro Estévez Verdejo (1851-1911). Un farmacéutico comprometido con su tiempo Cecilio J. VENEGAS FITO y Antonio RAMOS CARRILLO…..………105

10 Nuevas noticias sobre el catedrático de Farmacia Francisco Calvo Sebastián José María de JAIME LORÉN y Rafael MARTÍN ALGARRA…..........129 Profesoras en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Madrid en la España autárquica Rosa BASANTE POL y Guillermo REPARAZ DE LA SERNA…...........151 Contribución a la elaboración de un léxico médico y farmacológico en lengua vulgar y latina de la documentación cortesana navarra (siglos XIV-XV) Fernando SERRANO LARRÁYOZ………………………….………....167 Un ejemplo de inversión alquímica en la obra de R.L. Stevenson Juan ESTEVA DE SAGRERA….………………..…..………..………...179 Cantabria siglo XIX. Pinceladas de atención social realizada en la oficina de farmacia María del PILAR MONTERO y María Esther ALEGRE PÉREZ.…….187 Una revista médico-farmacéutica del final del período colonial: Crónica de ciencias médicas de Filipinas (1895-1897) José María de JAIME LORÉN y Francisco MULET ZARAGOZA……205 Formación científica avanzada en centros europeos para la farmacia militar española, tras la I Guerra Mundial María Luisa de ANDRÉS TURRIÓN……....………………...….........223 Evolución de la regulación del medicamento en la Unión Europea María Dolores CABEZAS, Carmen MARTÍN-MARTÍN y Guillermina LÓPEZ ANDÚJAR...........................................................255

11 Entornos sociales del Museo de Historia de la Farmacia de Sevilla: la “Farmacia Ibérica” Antonio RAMOS CARRILLO, María Rocío SANÍGER BERNAL y Rocío RUIZ ALTABA........................................................................279 Estudio histórico del medicamento en España: colecciones y nuevas tecnologías Alberto GOMIS y Enrique ARAMBURU.............................................297 El comercio de quina calisaya en la segunda mitad del siglo XVIII: aportaciones de Miguel Rubín de Celis para su explotación y establecimiento de su estanco Esteban MORENO TORAL, Manuel ALONSO VÁZQUEZ y María Ángeles de ROJAS ÁLVAREZ..............................................................313 Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo de centeno en Obstetricia Dolores RUIZ-BERDÚN.......................................................................333 Evolución en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico Elvira BEL PRIETO y Francesc BONET CLOLS...................................361 Del medicamento químico a la quimioterapia sintética y etiológica: aspectos sociales y económicos en perspectiva histórica Anna Maria CARMONA I CORNET.....................................................373 Obreros penitentes: el programa social del grupo farmacéutico Alter durante el franquismo Raúl RODRÍGUEZ NOZAL y Antonio GONZÁLEZ BUENO...............385 Fabricación y promoción del medicamento veterinario en la España del primer franquismo Alberto GOMIS.....................................................................................413 Listado de autores y participantes.............……....…………………......…437

EVOLUCIÓN DE LA FABRICACIÓN, COMERCIALIZACIÓN Y USO DE LOS DERIVADOS DEL CORNEZUELO DE CENTENO EN OBSTETRICIA Dolores Ruiz-Berdún Universidad de Alcalá

1.- Introducción El Claviceps purpurea, conocido vulgarmente como cornezuelo de centeno, es un hongo parásito de las cosechas de cereales aunque, como su nombre vulgar indica, ataca en mayor medida a las de centeno. Es bien conocido que el consumo de este hongo, en forma de pan fabricado con cosechas de centeno infectadas, fue responsable de un buen número de epidemias en centro Europa durante más de mil años1. Es difícil saber si las matronas centroeuropeas, que según algunos autores fueron las primeras en descubrir los efectos del cornezuelo, percibieron el efecto de la sustancia en el transcurso de dichas epidemias o si el descubrimiento tuvo lugar de otra forma. Aunque los derivados del cornezuelo de centeno han tenido otras muchas aplicaciones, este trabajo únicamente se ha centrado en cómo han evolucionado sus indicaciones obstétricas, derivadas de su acción sobre la musculatura lisa uterina. También se presta atención a la

1

BASKETT, Thomas F. (2004) “The development of oxytocic drugs in the management of postpartum haemorrhage”. The Ulster Medical Journal, Suplement: 2-6.

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334

introducción de la sustancia en España y las primeras fases de su fabricación industrial y comercialización. 2.- Los efectos del pulvis parturiens o pulvis ad partum Muchos autores piensan que el uso del polvo de cornezuelo de centeno en el parto había sido una práctica ancestral de las matronas, que había pasado, como otros tantos conocimientos de su arte, de forma oral de maestras a aprendizas. Cuando los hombres empezaron a interesarse por la atención en los partos, trabajaron junto a matronas, que les enseñaron sus conocimientos de los que se apropiaron como si fuesen descubrimientos suyos2. El cornezuelo de centeno tuvo diversas denominaciones, que se referían claramente a su utilización como estimulador de las contracciones uterinas: Pulvis parturiens y pulvis ad partum. Algunos autores aseguran que la primera referencia escrita sobre los efectos obstétricos del polvo pertenece a Adam Lonizer en su Krauterbuch o Herbario de 15823, pero lógicamente esto es difícil de establecer con total seguridad. Otra de las que parecen ser las primeras referencias escritas a la denominación “pulvis parturiens” fue la de Percivall Willughby en su obra Observations in Midwifery4: “She was very pale, and faint, having a dying countenance, and her midwife not attending her work, but pulling her by the nose, to keep life in her. I willed the midwife, with the women, to lay her on her bed. With good spirits, and uterine cordials shee came again to herself, and when, afterward, labour began to approach, I gave her a dose of pulvis parturiens, and put her into her

2

ACHTERBERG, Jeanne (1990) Women as healer. Boston: Shambhala Publications.

3

BASKETT, Thomas F. (2004) “The development of oxytocic drugs in the management of postpartum haemorrhage”. The Ulster Medical Journal. Suplement: 2-6. 4

La obra fue escrita en 1670 pero la versión que se conserva es la siguiente: WILLUGHBY, Percivall (1863) Observations in midwifery. And also the country midwives opusculum or Vade Mecum. Warwick: H.T. Cooke and son.

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midwife’s hands, as shee was lying on the bed, and shee was speedily delivered 5

of a dead child. And thus, at the second time, she was recovered” .

Madame Dupille, una mujer que según decía de sí misma no tenía conocimientos médicos, escribió una carta a M. Parmantier, boticario del “Hôtel Royal des invalides” comunicándole cómo utilizaba el cornezuelo en los partos. Conocimiento que le había sido transmitido por su madre6. Unos años más tarde, el uso del pulvis parturiens se generalizó en Estados Unidos gracias a una carta escrita por John Stearns y dirigida a S. Akerly, el 25 de enero de 1807, que adjuntaba una muestra del polvo. Dicha carta fue transcrita un año más tarde en una publicación científica de mucha repercusión sobre la clase médica americana. Stearns encontraba el uso del pulvis parturiens una forma ideal de evitar largas horas de espera hasta que se verificaba la expulsión fetal en su trabajo como comadrón: “It expedites lingering parturition, and saves to the accoucheur a considerable portion of time, without producing any bad effects in the patient. 7

(…) I have seldom found a case that detained me more than three hours” .

Stearns administraba el cornezuelo de centeno de dos maneras diferentes a las pacientes: en forma de cocción o en forma de polvo. Para la cocción hervía media pinta de agua, a la que había añadido medio dracma de polvo, y hacía beber un tercio del preparado a la embarazada cada veinte minutos hasta que “comenzaban los dolores”. En la forma de polvo administraba de cinco a diez granos, lo cual solía ser suficiente para la mayoría de las pacientes. Stearns no explicaba en su carta cómo había realizado este descubrimiento y tampoco daba cuenta de ningún efecto adverso. Estaba claro que en su sistema de valores primaba el ahorro de su tiempo, pues es casi imposible que no se diese cuenta del

5

DUNN, Peter M. (1997) “Dr Percivall Willughby, MD (1596-1685): pioneer “man” midwife of Derby”. Archives of Disease in Childhood, 76: 212-213. 6

BURROUGHS WELLCOME AND COMPANY & CANADIAN MEDICAL ASSOCIATION (1908) From ergot to "Ernutin" an historical sketch: lecture memoranda. Ottawa: Canadian Medical Association / London: Burroughs Wellcome. 7

STEARNS, John (1808). “Account of the Pulvis Parturiens, a remedy for quickening childbirth”. The Medical Repository of New York, 5: 308-309.

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aumento de dolor que debía producir un trabajo de parto tan intenso y rápido. Stearns había conocido los efectos del cornezuelo de centeno gracias a una matrona de origen escocés, que los usaba en el condado de Washington. A pesar de haber obtenido su conocimiento a través de ella, en sus obras ni siquiera menciona su nombre y, de hecho, se refiere a ella en una obra posterior como “una ignorante mujer escocesa”8. Con respecto a su utilización en España no hay demasiadas evidencias que nos hablen de su uso de manera inconfundible9. Sin embargo, si es posible encontrar datos sobre una posible utilización por parte de una matrona del siglo XVIII. En el Archivo General de Simancas (AGS) existe un expediente sobre una matrona aprobada por el Real Protomedicato de Castilla llamada Luisa Rosado10. Dicho expediente se abrió como consecuencia de una instancia presentada por la matrona al rey de España, que en aquellos momentos era Carlos III. Luisa solicitaba colgar unos carteles anunciando sus servicios para actuar en los casos de aborto o retención placentaria, utilizando para ello un preparado secreto. En dicho expediente figuran los testimonios de algunos médicos que habían presenciado su actuación: “(…) asistio a varias mugeres particulares de todas la clases, y entre ellas á Juana Paneda vecina de ella que habiendo permanecido con las secundinas muchas horas, sin poderlas expeler, y estando arriesgada su vida con varios simptomas combulsibos, y una desviencia de animo que rasgaba el sincope, otra luisa se las extrajo artificialmente, sin haverle sucedido lesión alguna, pues combalecio muy en breve de todos sus accidentes, y que esta mesma operación manual la executó con Francisca Perez, Panadera de oficio, á quien despues de dos días que tubo las pares, ó placenta, incluidas, y tan tumefactos los labios de utero, que parecía imposible su extracción por la oclusión que otra tumefacción havia hecho en la zima del utero, se las

8

STEARNS, John (1822) “Observation on the Secale Cornutum, or Ergot; with directions for its use in parturition”. American Medical Recorder, 5(3): 666-673. 9

Por ejemplo, no existen referencias al cornezuelo o sus nombres derivados en algunas de las obras obstétricas españolas anteriores al siglo XIX, como en la de NAVAS, Juan de (1795) Elementos del Arte de partear. Madrid: Imprenta Real. 10

El expediente está reproducido íntegramente en: ORTIZ GÓMEZ, Teresa (1992) “Luisa Rosado, una matrona en la España Ilustrada”. Dynamis, 12: 323-346. Sin embargo, para la realización de este estudio se ha preferido consultar el documento original.

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extraproyectó tan fácilmente, que quedó sin lesión alguna en partes uterinas 11

(…)” .

Es muy probable que la “bizna” que usaba Luisa Rosado, y cuya composición quería mantener en secreto, fuese efectivamente un preparado de cornezuelo de centeno. Con respecto a la indicación de la sustancia para el alumbramiento de las placentas retenidas, parece no haber dudas sobre que pudiese tratarse de dicha sustancia. Tampoco la hay para la indicación de la expulsión fetal en partos estancados. Sin embargo, la mención a la capacidad de la sustancia para evitar abortos no está tan clara como las otras indicaciones. Probablemente la explicación se encontraba en la dosis del producto. Grandes cantidades del producto podrían provocar abortos12. Sin embargo, es posible que, a dosis bajas, el efecto hemostático del cornezuelo interrumpiese el sangrado inicial producido en las amenazas de aborto13. Luisa Rosado tuvo que declarar a un miembro del Protomedicato la composición de su remedio, quien resolvió que tal medicamento no ejercía las propiedades que aseguraba la matrona, ni ésta tenía las habilidades que quería destacar en su cartel. Este es un claro ejemplo de cómo los miembros del Tribunal del Protomedicato aprovechaban su poder para conocer y apropiarse de los secretos ancestrales de las sanadoras españolas. El problema es que los efectos del polvo eran impredecibles, por lo que pronto hubo mucho interés en investigar distintas preparaciones usando el cornezuelo como materia prima. Uno de esos ejemplos era el Jarabe de cornezuelo de centeno o Jarabe de Calcar, que contenía 48 gramos (onza y media) de cornezuelo de centeno pulverizado, 350 gramos (11 onzas) de vino blanco y 500 gramos (16 onzas) de azúcar. Para obtener el jarabe se maceraba el cornezuelo en vino durante ocho días y, tras ser colado exprimiendo bien, se convertía en jarabe 11

Archivo General de Simancas (AGS), Gracia y Justicia, legajo 989, folios 690 r y

690 v. 12

HALLER, John S. (1986) “Smut’s dark poison: Ergot in history and medicine”. Transactions & Studies of the College of Physicians of Philadelphia, 3: 62-78. 13

TROUSSEAU, A. & PIDOUX, H (1863) Tratado de Terapéutica y Materia Médica. 4 vols. Madrid: Imprenta de Manuel de Rojas; vol. 2, pág. 415 (Colección particular).

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mezclando el líquido resultante con el azúcar14. Para obtener el polvo de cornezuelo se secaba primero con una estufa y se pulverizaba después. Tanto en forma pulverizada como íntegra era difícil de preservar, por lo que también se idearon múltiples formas para intentar alargar su periodo de conservación. 3.- El efecto de los oxitócicos sobre el útero y sobre el feto A pesar de los buenos resultados de Stearns, en poco tiempo comenzaron a surgir voces que se oponían a la utilización del cornezuelo antes del parto, al observar cómo había aumentado la mortalidad neonatal desde que se había generalizado la utilización del producto. David Hosack, profesor de la Universidad de Nueva York, denunció que todos los fetos de los partos en los que él mismo u otros compañeros habían administrado el cornezuelo nacían muertos. Y no sólo eso, el aumento en el número de bebés muertos al nacer había aumentado tanto en Nueva York que la Sociedad Médica del condado propuso una investigación para determinar las causas. David Hosack propuso que se cambiase la denominación de pulvis ad partum por la de pulvis ad mortem. Sin embargo, Hosack reconocía que el cornezuelo podía ser un medicamento de mucho valor en los casos de atonía uterina postparto15. Las fuertes críticas recibidas por la utilización del cornezuelo, hicieron que el propio Stearns escribiese un artículo explicando su punto de vista. Por un lado aseguraba que, en su larga práctica, no había tenido ningún caso en el que la utilización del cornezuelo hubiese puesto en peligro a la madre o al bebé. Pensaba que las muertes fetales se debían más bien al propio proceso del parto que se había complicado. No obstante, indicaba una serie de recomendaciones por si la generalización del uso del cornezuelo fuese acompañada de una mala práctica en su administración. Recomendaba no utilizar el cornezuelo si el parto

14

FORS i CORNET, Raimundo (1841) Tratado de Farmacia Operatoria, ó sea Farmacia Esperimental. 2 vols. Barcelona: Imprenta de José Tauló; vol. 1, pág. 695. 15

HOSACK, David (1822) “Observations in ergot” The New-York Medical and Physical Journal, 1: 205-209.

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transcurría con normalidad y nunca antes de que cesaran las contracciones naturales, salvo cuando están eran inefectivas. Tampoco recomendaba su uso en las etapas iniciales del parto, ni cuando el cuello del útero estuviese rígido o tuviese una dilatación inferior al tamaño de un dólar de aquella época16. A pesar de las evidencias en contra de su utilización, el uso del cornezuelo se extendió rápidamente por el este de Europa y por Estados Unidos. Precisamente fue Estados Unidos el primer país en incorporar el cornezuelo en su farmacopea en 182017. La posibilidad de contar con un medicamento que pudiese provocar el parto era vista con muy buenos ojos por algunos médicos de principios del siglo XIX18. Con respecto a su introducción en España, el cornezuelo de centeno aparece por primera vez en la 5ª edición de la Farmacopea Española incluyendo dos entradas. Tanto en la primera de ellas sobre la “Ergotina”19 como en la segunda sobre el extracto de cornezuelo de centeno, además de su acción terapéutica hemostática, se incluía su capacidad para excitar las fibras musculares uterinas20. En Europa, algunos autores como Jules Hatin defendieron en sus obras la utilización del cornezuelo de centeno en los casos en que la “inercia de la matriz” hiciera peligrar la vida de la madre:

16

La costumbre de medir la dilatación comparándola con el tamaño ascendente de las monedas también fue adoptada en España y dicha costumbre ha llegado casi hasta nuestros días. Algunas de las matronas de las que tuve el honor de aprender en el Hospital de “La Paz”, hace ya veinte años, me contaron que ellas aprendieron a medir la dilatación a través del tacto rectal y utilizando como unidad de medida la peseta y sus monedas accesorias. 17

Le siguieron Italia, Grecia, Inglaterra y Francia: LEE, M.R. (2009) “The history of ergot rye (Claviceps purpurea) I: From antiquity to 1900”. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburg, 39: 179-184. 18

DAVIS, David D. (1825) Elements of operative midwifery. London: Hurst, Robinson and Co.; págs. 76-80. 19 20

Farmacopea Española. 5ª ed. (1865). Madrid: Imprenta Nacional; pág. 251. Cf. nota 19, en especial la página 274.

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“(…) cuando la matriz se halla en estado de inercia, que el centeno con cornezuelo, administrado convenientemente, llegase á restituir á este órgano la fuerza suficiente para terminar el parto. Hemos empleado frecuentemente esta sustancia en casos semejantes, y siempre hemos conseguido buenos resultados. Una dosis de doce á treinta granos ha producido constantemente el efecto 21

deseado” .

Hatin no encontraba sentido a las reticencias sobre el uso del cornezuelo e incluso proponía una nueva vía, la rectal, cuando fuese imposible utilizar la administración oral del cornezuelo. Para ello preparaba una lavativa compuesta por una o dos dracmas de droga disueltas en medio cuartillo de agua22. Sin embargo, otros autores como Eduardus Blariau opinaban que los efectos adversos sobre el feto se producían por esa contracción ininterrumpida de las fibras musculares uterinas: “Estoy convencido, dice el Sr. Blariau, de que el cornezuelo de centeno es eminentemente nocivo á la criatura, habiendo observado que después de su administración nacen muertas una quinta parte; y muchas de las que salen vivas, se presentan pálidas, con las pulsaciones del cordon poco enérgicas, y los movimientos del corazón casi imperceptibles, en términos de ser muy difícil 23

conseguir que se establezca la respiración” . “No podría concebirse, á no verlo, la extraordinaria intensidad de tales contracciones. No presentan esos intervalos de descanso que tienen lugar en estado ordinario, sino que se suceden tan inmediata y violentamente, que 24

algunas veces está el útero contraído sin intermisión por espacio de una hora” .

Tras soportar contracciones de una hora de duración no es de extrañar que la mayoría de los niños naciesen muertos por efecto que la tetania producía en la disminución de flujo sanguíneo en el espacio intervelloso y las compresiones de cordón umbilical. Otro aspecto a

21

HATIN, Julio (1835) Curso completo de partos y de enfermedades de mugeres y de niños, acompañado de ocho tablas sinópticas y veinte y cuatro láminas litografiadas. ¿?? vols. Madrid: Ibarra; vol. 1, págs. 134-135 (Colección particular). 22 23 24

HATIN, Julio (1835). Op. cit. nota 21, pág. 112. TROUSSEAU, A. & PIDOUX, H (1863) Op. cit. nota 13; vol. 2, págs. 415-434. TROUSSEAU, A. & PIDOUX, H (1863) Op. cit. nota 13; vol. 2, pág. 419.

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destacar es que tan pocos observadores de estos partos relatasen el dolor insoportable al que estuvieron sometidas estas mujeres: “A nuestro parecer, el mayor peligro está en la escesiva violencia de los dolores espulsivos á que dá lugar la ingestión del cornezuelo. Obligadas las mujeres á hacer incesantes esfuerzos, se fatigan demasiado, y el cerebro y los 25

pulmones quedan en un estado de congestion que puede ser peligroso” .

Una mala utilización de esta medicación también podía estar relacionada con el momento de aplicación, ya que su administración cuando el cuello del útero estuviese cerrado provocaría no pocas roturas uterinas (véase la figura 1), con la consiguiente muerte del feto y, en muchas otras ocasiones, también de la madre. Algunos detractores del uso del cornezuelo, como Moreau, incluso descartaban su utilización para la expulsión “de las secundinas”26. Dada su práctica profesional había podido comprobar cómo la administración del cornezuelo para provocar la expulsión placentaria podía tener, como efecto secundario, el cierre del canal cervical, que no solo impedía el alumbramiento, sino que imposibilitabapoder realizar una extracción manual de ésta al no poder introducir los dedos en el interior del útero27.

25

TROUSSEAU, A. & PIDOUX, H (1863) Op. cit. nota 13; vol. 2, pág. 420.

26

Las secundinas era el nombre que se utilizaba habitualmente para referirse a la placenta y anejos fetales. 27

MOREAU, François Joseph (1850) Tratado práctico de los partos. 3ª ed. Madrid: Librerías de don Ángel Calleja; pág. 618. (Colección particular).

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Figura 1. Ejemplo de rotura uterina. AUVARD, A. (1891) Tratado práctico de partos. Barcelona: José Espasa; pág. 565 (Colección particular)

Pero el hecho es que el cornezuelo siguió usándose en España para “facilitar el trabajo de parto”, como lo atestiguan diversos anuncios en la prensa decimonónica (véase la figura 2). En los libros de obstetricia españoles de finales del siglo XIX se aceptaba el uso del cornezuelo de centeno en casos de hemorragia preparto, como hemostático, o durante una hemorragia grave durante el trabajo de parto si “los dolores son flojos o lentos”. También después del trabajo de parto se recomendaba aplicar de dos a cuatro gramos de cornezuelo28. En esta misma época, en algunos hospitales británicos de

28

VIDAL SOLARES, F. (1894) Preceptos higiénicos que debe observar la mujer durante el embarazo, parto y puerperio. 6ª ed. Madrid: Administración de la Revista de Medicina y Cirugía Prácticas; págs. 230-231.

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Edimburgo, Londres y Dublín se prohibió la utilización del cornezuelo en los partos en los que no se había producido la expulsión fetal29. A principios del siglo XX estaba claramente establecido que la contracción uterina, causada por los alcaloides extraídos del cornezuelo de centeno, producía la asfixia y la consecuente muerte del feto y que por tanto no debía usarse nada más que en la tercera fase del parto30. Ya desde finales del siglo XIX, prácticamente no se recomendaba en ningún manual la utilización del cornezuelo salvo para las hemorragias postparto31. 4.- Intentando descifrar el galimatías Se han escrito infinidad de trabajos relacionados con la evolución de los experimentos que se realizaron para desentrañar el misterio del cornezuelo de centeno. Desde un principio se intentaba separar sus componentes para obtener una sustancia que tuviera sólo efectos beneficiosos sobre el organismo. Como veremos, cada autor parecía convencido de haber encontrado el principio activo que tenía efectos obstétricos, aspecto que era desmentido por otros autores que, después o simultáneamente, obtenían preparados que ellos consideraban la solución a dicho misterio. Uno de los investigadores que trabajaron para desentrañar el misterio fue el farmacéutico y químico francés Bonjean, después de que la Sociedad de Farmacia de París anunciase un concurso para impulsar 29

HALLER, John S. (1986) “Smut’s dark poison: Ergot in history and medicine”. Transactions & Studies of the College of Physicians of Philadelphia, 3: 62-78. 30

BARGER, G. & DALE, H.H. (1907) “Ergotoxine and some other constituents of ergot”. Biochem J. 2(5-6): 240-299. 31

Se ha realizado una revisión bibliográfica de varios manuales para comprobar este hecho. Efectivamente, Tarnier y Chantreuil sólo aceptan el uso para la inercia uterina postparto: TARNIER, S. & CHANTREUIL, S. (1883) Tratado del Arte de los Partos. Madrid: Nicolas Moya; pág. 892. (Colección particular). De igual manera actuaron AUVARD, A (1891) Tratado práctico de partos. Barcelona: José Espasa; págs. 719-720. (Colección particular); y PHILIPPEAU, A. F. (1902) Manual de Obstetricia y de Ginecologia para uso de los prácticos y de las matronas. Budapest: Andreas Saxlehner; pág. 98.

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estudios que versasen sobre las propiedades del cornezuelo de centeno. En sus conclusiones, Bonjean explicaba que el cornezuelo estaba formado por dos principios completamente diferentes. Una de los principios, al que el autor llamaba “aceite de cornezuelo”, era la parte venenosa y el otro, al que denominó “Ergotina”, agrupaba todas las cualidades curativas del hongo. Bonjean fue premiado por la Sociedad de Farmacia de París con una medalla de oro como recompensa a sus trabajos (véase figura 2). En la memoria de Bonjean, además de otras muchas indicaciones se incluían las obstétricas, tanto para prevenir las hemorragias como para provocar contracciones, recabando para ello opiniones acreditadas: “He aquí, sobre este mismo asunto, la opinión del primer comadron del ducado de Saboya, Jose Besson, catedrático de anatomía y cirujano mayor del hospital de la maternidad de Chambery: “La acción de la Ergotina sobre el trabajo de parto, es cosa tan segura, que no creo necesario describir ninguno de 32

los casos numerosos en que la he empleado con muy buen éxito (…)” .

De entre todas las preparaciones farmacéuticas en las que Bonjean presentaba la ergotina (poción, grageas o confites, inyección, lavativa, supositorio, limonada y gargarismo) para la indicación “como excitante especial de las contracciones del útero”, recomendaba el uso de las grageas o de la poción33. A pesar de todo este interés, a mediados del siglo XIX todavía existía controversia sobre si los esclerocios que crecían en el centeno eran originados por un insecto que depositaba una sustancia contaminante en el grano34 o era un hongo producido por el propio vegetal en los climas más húmedos, como ya había señalado Stearns, tesis que fue finalmente aceptada por toda la comunidad científica.

32

BONJEAN, J (1861) Memoria práctica sobre el empleo médico de la ergotina. París: Germer-Baillière. 33 34

BONJEAN, J (1861) Op. cit. nota 32. TROUSSEAU, A. & PIDOUX, H (1863) Op. cit. nota 13; vol. 1, pág. 415.

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Tanret intentó durante más de 20 años aislar los alcaloides del cornezuelo35. Consiguió obtener una sustancia que creyó, equivocadamente, que contenía el principio activo de propiedades oxitócicas, al que denominó “Ergotinina Cristalizada” (véanse figuras 5 y 6). Otro autor que trabajó activamente en la misma tarea fue Kraft, un farmacéutico suizo, que obtuvo otro compuesto que denominó hidroergotinina36. Nadie parecía encontrar la clave que descifrase el misterio del cornezuelo. En 1906 Barger y Carr anunciaron el descubrimiento de un alcaloide puro obtenido del cornezuelo, al que denominaron ergotoxina, sin embargo más adelante se vió que, en realidad, la ergotoxina era una mezcla de otros tres alcaloides37; y, en 1918, aparece la ergotamina, aislada por Spiro y Stoll. Este último dejó de trabajar en el tema hasta que, 16 años más tarde, se enteró de los descubrimientos de Chasar Moir38. 5.- Comercialización y utilización clínica en España de los derivados del cornezuelo de centeno La presentación en España de la metodología usada por Bonjean para intentar separar la parte tóxica del cornezuelo de centeno del principio activo, que él denominó “ergotina”, se produjo en 1843. En el Boletín de Medicina, Cirugía y Farmacia del 26 de noviembre de 1843 se publicó el extracto de una carta de Bonjean dirigida a Dumas donde

35

LEE, M.R. (2009) “The history of ergot rye (Claviceps purpurea) I: From antiquity to 1900”. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburg, 39: 179-184. 36

MINGHETTI, Anacleto & CRESPI-PERELLINO, Nicoletta (1999) “The history of ergot”. En: V. Kren & L. Cvak (eds.) Ergot, the Genus claviceps. Medicinal and Aromatics plants, 6: 1-24. Amsterdam: Harwood Academic Publishers. 37

Los tres alcaloides eran la ergocornina, la ergocriptina y la ergocristina: MINGHETTI, Anacleto & CRESPI-PERELLINO, Nicoletta (1999) Op. cit. nota 36, pág. 1. 38

MINGHETTI, Anacleto y CRESPI-PERELLINO, Nicoletta (1999) Op. cit. nota 36.

Dolores Ruiz Berdún

346

hablaba sobre sus experimentos con el cornezuelo de centeno, así como sus indicaciones y posología39. Uno de los primeros farmacéuticos españoles que elaboró y vendió el cornezuelo de centeno siguiendo las recomendaciones de Bonjean fue Joaquín Olmedilla Garrido40. En la farmacia que regentaba en 1844, en el número 22 de la madrileña calle de Carretas, se dedicó a la fabricación artesanal de la ergotina siguiendo las instrucciones del francés41. Unos años más tarde podemos encontrar anuncios de “Ergotina de Bonjean” en la prensa española.

Figura 2. Anuncio de las grageas Bonjean. El Clamor Público, 21-V-1857, pág. 4.

A finales del siglo XIX se empezó a generalizar el uso de la vía parenteral para la administración de los derivados del cornezuelo de centeno porque así se evitaba el inconveniente de la intolerancia gástrica 39

[BONJEAN, J.] «Sobre la preparación y propiedades terapéuticas de la Ergotina por Bonjean. Estracto de una carta de este químico a Dumas». Boletín de Medicina, Cirugía y Farmacia, 26-XI-1843, págs. 372-373. 40

Joaquín Olmedilla Garrido (1799-1875) fue un farmacéutico natural de Vellisca (Cuenca) y afincado en Madrid. Padre del también farmacéutico e historiador de la farmacia Joaquín Olmedilla y Puig, que superó en fama a su padre (cf. ROLDÁN GUERRERO, R. (1958-1976) Diccionario Biográfico y Bibliográfico de autores farmacéuticos españoles. 4 vols. Madrid: IMPHOE; la referencia en vol 3, págs. 553-555. 41

Boletín de Medicina, Cirugía y Farmacia, 21-VII-1844, pág. 4.

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

347

y se mejoraba la rapidez de acción, especialmente en los casos de hemorragia por atonía uterina en los que unos minutos podrían suponer la muerte de la puérpera. Corbella recomendaba en su tratado la inyección hipodérmica de una solución compuesta por ocho gramos de Ergotina blanda de Bonjean y ocho gramos de agua destilada para provocar la contracción uterina: “Si la jeringa de Pravaz , de que se hace uso, puede contener un gramo de agua destilada, se hacen hasta cuatro inyecciones cada vez, mayormente si se 42

pierde un poco de líquido en cada inyección” .

Sin embargo, este tipo de inyecciones producían una fuerte irritación del tejido celular subcutáneo con el consiguiente dolor para la persona que era inyectada que, además de inflamación y abscesos, podía incluso llegar a desarrollar escaras gangrenosas. Tras la aplicación de la inyección era muy recomendable masajear la zona, aplicando posteriormente hielo o compresas de agua fría43. Esta preferencia por la vía parenteral se puede observar en las especialidades fabricadas con cornezuelo de centeno que se registraron en España a raíz de la publicación de los Reglamentos de 1919 y 1924, en las que además de preparados para administrar por vía oral siempre existía la alternativa para la administración parenteral44. A continuación, se detallan algunas de las especialidades farmacéuticas derivadas del cornezuelo de centeno que comenzaron a registrarse en España con motivo de dichos reglamentos45.

42

CORBELLA, Antonio (1878) Clínica de partos, precedida de algunas consideraciones sobre el embarazo. Barcelona: Establecimiento tipográfico de Narciso Rodríguez; pág. 920. 43

ARAGÓN ROMACHO, Antonio (1888) Prontuario de Terapéutica Hipodérmica. Madrid: Establecimiento tipográfico de Ricardo Fé. 44

Para conocer más sobre cómo se produjo la regulación de la fabricación y comercialización de los medicamentos de fabricación industrial en España puede consultarse: RODRÍGUEZ NOZAL, Raúl & GONZÁLEZ BUENO, Antonio (2004) Op. cit. nota 4. 45

Aunque se ha intentado realizar una muestra lo más representativa posible, no se trata de un estudio exhaustivo, sino una primera aproximación a lo que será un trabajo posterior más amplio.

Dolores Ruiz Berdún

348

Aunque al parecer hubo ciertas reticencias de los farmacéuticos españoles para registrar sus productos siguiendo los nuevos reglamentos, la primera especialidad farmacéutica registrada en España en cuya composición se incluía el cornezuelo de centeno fue nacional. Se trataba de la “Ergotina Novellas”46. Sin embargo, no todos farmacéuticos veían con malos ojos dicha reglamentación. Alfredo Andreu felicitaba así al Inspector General de Sanidad: “Mi enhorabuena más cordial al sr. Inspector General de Sanidad por sus trabajos para acabar con el estado de anarquía reinante en las especialidades farmacéuticas. Su nombre debiera figurar en sitio preferente en todas las farmacias del mismo modo que figurará siempre en los corazones de todos los 47

españoles amantes de la patria. Albalate de Cinca, a 15 de noviembre de 1919” .

En el registro de medicamentos extranjeros, el primer preparado fue la “Ergotina Yvon”. Aunque algunos autores aseguran que, en el siglo XX, los preparados de cornezuelo solo se utilizaban para el control de las hemorragias postparto, en el prospecto de la Ergotina Yvon se incluían comentarios que inducen a pensar en su utilización durante las fases de dilatación o expulsión fetal: “Convendría por lo tanto emplear el cornezuelo en estado natural, pero esto no siempre es posible, pues los polvos solo pueden administrarse por via estomacal y en la mayoría de los casos no son tolerados por la mujer parturienta, cuya sensibilidad gástrica exacerbada le impide conservar este medicamento, y 48

además la acción se produce lentamente” .

46

La “Ergotina Novellas” se registró con el número 175, el 20 de agosto de 1919 (véase tablas 1 y 2). Archivo General de la Administración. Ministerio de Educación, Ciencia y Deporte (AGA-MECD), (08) 08 44/17594. 47 48

AGA-MECD ,(08) 08 44/17599. AGA_MECD, (08) 08 44/17507.

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

349

Figuras 3 y 4. Envase y prospecto de la Ergotina Yvon. AGA-MECD, (08) 08 44/17507, exp. 78.

Siguiendo las recomendaciones del artículo 7º del Reglamento de 1919 (Gaceta de Madrid, 13-III-1919), la “Ergotina Yvon” era preparada por la empresa barcelonesa M. y J. Gimenez Salinas Farmacéuticos, a quienes les había cedido los derechos de preparación en España la casa Yvon & Berlioz, aunque en la mayoría de los casos la preparación se limitaba a un re-envasado del producto49. Tras sucesivas renovaciones, la especialidad fue anulada el 16 de mayo de 196250.

49

GONZÁLEZ BUENO, Antonio & RODRÍGUEZ NOZAL, Raúl (2008) “El medicamento extranjero en España (1919-1935). En: R. Rodríguez Nozal & A. González Bueno (coords.) El medicamento de fabricación industrial en la España contemporánea: 97-126. Madrid: C.E.R.S.A. 50

AGA-MECD, (08) 08 44/17507, exp. 78, 79 y 80.

Dolores Ruiz Berdún

350

Figuras 5 y 6. Etiqueta y composición de la Ergotinina de Tanret. MECD, AGA, (08) 08 44/17524.

La “Ergotinina de Tanret” fue también registrada como medicamento extranjero unos meses después. La memoria de la especialidad que obligatoriamente debía incluirse en el expediente de registro hacía mucho hincapié en distinguir la ergotinina de las ergotinas: “La ergotinina es el alcaloide que C. Tanret ha descubierto en el cornezuelo de centeno. Es un principio definido que no debe ser con fundido con el llamado ergotina, ya sea la de A ó la de B..., porque la ergotina es tan solo un extracto, esto es, una mezcla compleja, y como tal una preparación muy variable asi en su composición como en su acción Su preparación exije aparatos apropiados y a causa de la complejidad de sus manipulaciones requiere locales ad hoc, motivos por los que lo presentamos en forma especializada, bajo las 51

formas farmacéuticas de jarabe y solución” .

La Ergotamina, que había sido aislada por Stoll en 1918, fue introducida en el mercado farmacéutico por la compañía Sandoz en 192152. Se registró en España por primera vez en 1922 en su presentación de ampollas con el nombre comercial de Gynergeno Sandoz. En las figuras

51 52

AGA-MECD, (08) 08 44/17524, exp. 1.032.

CVAK, Ladislav (1999) “Industrial production of ergot alkaloids”. En: V. Kren y L. Cvak (eds.) Ergot, the Genus claviceps. Medicinal and Aromatics plants. Amsterdam: Harwood Academic Publishers; vol. 6, págs. 376-416. Este autor afirma que es, en este momento, cuando puede considerarse que se inicia la fabricación industrial de alcaloides derivados del cornezuelo.

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

351

7 y 8 se pueden observar los envases exteriores que se utilizaron para la presentación de seis ampollas y la de la solución.

Figuras 7 y 8. Envases de Gynergeno Sandoz en formato ampollas y solución. AGA-MECD, (08) 08 44/17561

Con respecto a su aceptación dentro de la comunidad médica española, podemos poner como ejemplo a Francisco de Haro García, tocólogo de la Beneficencia Municipal de Madrid, que opinaba que “sería preferible dejar de asistir partos a renunciar al acicate de la pituitrina y al freno del Gynergeno”53. También defendía que el “Gynergeno”, junto a la pituitrina54, debía figurar siempre en todo trousseau de partos55. Sin embargo, en los ajuares de partos que se empezaron a repartir como parte del material a que tenían derecho las embarazadas beneficiarias del Seguro de Maternidad que se implantó en España en 1931, no se incluía

53

HARO GARCÍA, Francisco de (1930) “¿Debemos usar en Obstetricia preparados de cornezuelo?” Medicina Latina, 3(2): 69-71. 54

La pituitrina, fármaco opoterápico obtenido de la hipófisis posterior, había comenzado a utilizarse, en sustitución del cornezuelo para inducir las contracciones uterinas antes del parto, gracias a los trabajos de Henry Dale: SOGOLOW, Sydney (1966) “An historical review of the use of oxytocin prior to delivery”. Obstetrical & gynecological survey, 21(2): 155-172. 55

El trousseau de parto o ajuar de parto era una equipación preparada con el material necesario para atender un parto y que se despachaba en las farmacias.

Dolores Ruiz Berdún

352

el “Gynergeno” sino la “Ergotina Yvón”56. Está claro que no se tuvo en cuenta la opinión de Francisco de Haro cuando se diseñó la composición del ajuar de partos, puesto que opinaba que: “(…) es algo improcedente recurrir a los antiguos preparados de cornezuelo, ni a sus extractos, fluidos, ergotinas, ni a los productos similares […] aun tan perfectos como la secacornine recomendada por USANDIZAGA (…)”

57

En 1943 se registró la especialidad llamada “Ergotamina Zeltia” con tres presentaciones diferentes: comprimidos, gotas e inyectables. Al igual que había pasado con los Laboratorios Miguel Servet, el espíritu nacional salía a relucir en la memoria justificativa de la nueva especialidad, presentada el 11 de diciembre de 1942: “En España el tartrato de ergotamina se ha difundido mucho y es utilizado por casi todos los ginecólogos, dada la constancia que esta sal tiene en sus efectos. Desgraciadamente para la economía nacional, todo el tartrato de ergotamina utilizado es de importación con lo cual nuestra balanza comercial viene gravada en una partida más. Por ello los LABORATORIOS ESPAÑOLES "ZELTIA" S.A., sienten hoy una íntima satisfacción al poder presentar para ser aprobado un producto puro, similar a los mejores extranjeros, y obtenido a partir de una materia prima natural, de calidad insuperable, netamente 58

nacional” .

La forma habitual en que se utilizaba la ergotamina consistía en administrar de medio a un centímetro cúbico del medicamento, por vía subcutánea, nada más producirse el alumbramiento, es decir, la salida de la placenta. Durante los primeros seis a ocho días del puerperio se completaba el tratamiento administrando diez gotas de la solución cada tres o cuatro horas por vía oral. A pesar del apoyo de algunos médicos, la realidad es que los resultados de la utilización de la ergotamina como medicamento oxitócico fueron pobres y, poco a poco, se descartó su

56

RUIZ-BERDÚN, Dolores & GOMIS, Alberto (2014) “La matrona y el Seguro de Maternidad durante la Segunda República (1931-1936)”. Matronas Profesión, 15(3): 76-83. 57

Francisco de Haro se refería a su compañero Manuel Usandizaga, ginecólogo e historiador de la Medicina, autor del libro El alumbramiento normal y su patología, publicado tres años antes. 58

AGA-MECD, (08) 08 44/18092, exp. 4236.

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

353

utilización en obstetricia59. En la actualidad, la ergotamina solo se utiliza para el tratamiento de las migrañas y otras cefaleas vasculares60. A pesar de los intentos de los investigadores por separar la fracción que producía los efectos obstétricos, algunos laboratorios fabricaban medicamentos que contenían los alcaloides totales del cornezuelo de centeno. Los cultivos de centeno contaminados por Claviceps purpurea, habituales en las tierras gallegas, constituían una excelente materia prima para las especialidades fabricadas por empresas farmacéuticas nacionales como el Instituto Miguel Servet que, a finales de 1939, registró el “Pan-Ergot”61. En la memoria presentada para la justificación del registro del producto se mencionaba: “El motivo que nos ha movido a presentar PAN:ERGOT en el mercado, ha sido el de que, a pesar de ser el cornezuelo de centeno un producto español, por cierto el más pareciado (sic) del mundo por su contenido en principios activos, no existe, sin embargo, ninguna especialidad española científicamente lograda a partir de él, aun siendo varios los productos que haciéndonos tributarios del extranjero, se han hecho imprescindibles en la ginecología y obstetricia modernas. PAN-ERGOT, que esencialmente es una solución valorada de los alcaloides totales del cornezuelo de centeno español, se elabora a partir de cornezuelo seleccionado y fresco, por procedimientos especiales de extracción y purificación, eliminando todas las sustancias nocivas é inertes, y concentrando, en cambio, todos los alcaloides activos, que como la ergometrina, la ergotoxina y la ergotamina, son tan beneficiosos en la terapéutica uterina”.

Aunque, como se ha podido comprobar, la mayoría de los esfuerzos iban encaminados a encontrar una fracción del cornezuelo que únicamente tuviese efectos oxitócicos, el Instituto Miguel Servet justificaba la utilización del conjunto de alcaloides y no de uno solo de la siguiente manera:

59

MINGHETTI, Anacleto & CRESPI-PERELLINO, Nicoletta (1999) Op. cit. nota 36.

60

VAN DONGEN, Peter W.J & DE GROOT, Akosua N.J.A. (1995) “History of ergot alkaloids from ergotism to ergometrine”. European Journal of Obstetric & Ginecology and Reproductive Biology, 60: 109-116. 61

El Instituto Bio-Químico Miguel Servet se fundó el 28 de abril de 1936, con nº de registro en Sanidad 88.492 (véase AGA-MECD, (06) 26.37 34/14390).

Dolores Ruiz Berdún

354

“Los experimentos efectuados en las clínicas ginecológicas y maternidades, pusieron en evidencia los mejores resultados obtenidos, si en vez de administrar sales puras de ergotamina y ergotoxina, se recurría al clásico polvo de cornezuelo o a extractos acuosos de la droga. Esta observación fue la que condujo a Dudley y Moir a su magnifico descubrimiento y como consecuencia a que se recomendase con preferencia el empleo de la ergometrina. Runge -1936- sin embargo, indica que con toda probabilidad es preferible al empleo de la ergometrina pura, administrar extractos totales de cornezuelo, que contengan una proporción valorada de alcaloides, tal vezescribe- la combinacion de los principios activos contenidos en el cornezuelo sea de resultados terapéuticos muy superiores a los obtenidos por sales de 62

alcaloides puros” .

Evidentemente, hoy en día no tendría sentido justificar la fabricación y comercialización de un medicamento basándose en una única opinión. Pero eran otros tiempos, hasta el propio Jose Alberto Palanca hacía mención a ellos en su autorización firmada el 9 de noviembre de 1939: “Teniendo en cuenta que las circunstancias por que actualmente atraviesa Europa, hacen variar en distintos aspectos de la vida económica de la nación el criterio restrictivo sustentado en los últimos meses y ante el beneficio de estimular la preparación y producción de especialidades dentro del territorio nacional, el Jefe que suscribe, con respecto a la especialidad Pan ERGOT (inyectable) tiene el honor de informar a V.I. en el sentido de que proceda 63

conceder el permiso o autorización para su elaboración y venta” .

6.- El descubrimiento de la ergometrina El último capítulo en el descubrimiento del tan ansiado principio activo del cornezuelo se escribió en 1932, cuando Chasar Moir descubrió que la actividad oxitócica del hongo estaba presente en el extracto acuoso que quedaba después de haber extraído sus alcaloides. Chasar Moir y Dudley anunciaron el descubrimiento de la ergometrina en 1935. Pero los trabajos para encontrar la sustancia purificada del extracto acuoso del cornezuelo fueron llevados a cabo, simultáneamente, por otros tres equipos de investigación. Cada uno de ellos encontró su propio 62 63

AGA-MECD, (08) 08 44/17991. AGA-MECD, (08) 08 44/17991.

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

355

compuesto: la ergotocina de Morris Kharrash en la Universidad Chicago, la ergosterina de Marvin Thompson en la Universidad Maryland (Baltimore), y la ergobasina de Stoll y Burckhardt en Laboratorios Sandoz de Basilea (Suiza). Un análisis posterior de compuestos demostró que los cuatro eran idénticos64.

de de los los

La ventaja de la ergometrina sobre los otros alcaloides obtenidos del cornezuelo de centeno se basaba en su pequeño peso molecular, que propiciaba una rápida absorción cuando se administraba por vía oral. Además, el riesgo de producir una gangrena periférica, que era uno de los efectos secundarios más habituales con la utilización de los otros alcaloides parecía no existir65. Sin embargo, solo estaba recomendada su utilización en la tercera fase del parto. El descubrimiento de la ergometrina tuvo una difusión inmediata y, en seguida, se pensó en la utilización sistemática de este medicamento de forma preventiva. Las primeras recomendaciones sobre el manejo activo de la tercera fase del parto se debieron a un ensayo clínico que realizó Browne en 1935 con 500 mujeres. Les inyectaba 0,5 mg. de ergometrina por vía intramuscular nada más salir el bebé. Edward Davis, en 1940, recomendaba el uso de 0,2 mg de ergometrina por vía intravenosa una vez que hubiese salido la cabeza fetal66. Más de veinte años después, en 1963, los trabajos de Thomas Baillie demostraron el riesgo que suponía la administración sistemática de la ergometrina después del parto debido a los efectos secundarios que producía, especialmente en las mujeres cardiópatas o hipertensas67.

64

RAVIÑA RUBIRA, Enrique (2008) Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución histórica del descubrimiento de fármacos. Santiago de Compostela: Universidad de Santiago de Compostela; vol. 1, págs. 394-397. 65

DUNN, Peter M. (2002) “John Chassar Moir (1900–1977) and the discovery of ergometrine” Arch Dis Child Fetal Neonatal, 87(2): 152-154. 66

BASKETT, Thomas F. (2004) Op. cit. nota 3.

67

BAILLIE, Thomas (1963) “Vasopressor activity of ergometrine”. Bristish Medical Journal, 1(5343): 1477.

Dolores Ruiz Berdún

356

En el caso de la ergometrina, la primera especialidad registrada fue de origen español, por parte de los laboratorios Zeltia. Aunque inicialmente denominaron a su producto “Alcaloides solubles del cornezuelo de centeno”, que fue registrado con el número 1.046, posteriormente registraron la “Ergometrina Zeltia” inyectable y en comprimidos (véase la tabla 1). De nuevo, el espíritu nacional quedaba reflejado en la memoria justificativa de la especialidad: “Algunos clínicos europeos aconsejan emplearla en el tercer periodo del parto, en sustitución de la pituitrina, en cuyo momento la administración de la ergotamina está contraindicada. En España no se ha introducido todavía ningún preparado extranjero que contenga ergometrina, y desde luego no existe ninguna especialidad nacional. Siendo el cornezuelo de centeno un producto netamente español con la aparición de ALCALOIDES SOLUBLES DEL CORNEZUELO "ZELTIA" (ergometrina), se llena un vacío entre los productos de fabricación nacional, creado por los progresos mundiales realizados estos 68

últimos años en ginecología y obstetricia” .

El prospecto de la “Ergometrina Zeltia” señalaba claramente que su aplicación en el parto debía circunscribirse a “períodos posteriores al dilatante”. Como afirma Sogolow sobre el uso de la oxitocina, podemos observar que la historia del cornezuelo de centeno se asemeja al de otros muchos medicamentos; primero una aceptación poco cualificada a pesar de las reservas de unos pocos. Después se produce un uso y abuso generalizado de la sustancia. Cuando sus efectos negativos se hacen palpables, el péndulo oscila hacia el extremo opuesto y el medicamento es condenado y, por último, reconociendo las limitaciones y los riesgos, pero asumiendo los efectos beneficiosos, se acepta su uso con las debidas precauciones69. En la actualidad, la ergometrina70 se usa poco, incluso en la indicación de prevención de hemorragias postparto, debido tanto a sus 68

AGA-MECD, (08) 08 44/17995.

69

SOGOLOW, Sydney (1966) “An historical review of the use of oxytocin prior to delivery”. Obstetrical & gynecological survey, 21(2): 155-172. 70

En la actualidad el principio activo Metilergometrina Maleato se comercializa en España con el nombre de “Methergin®” (véase la tabla 2). Entre sus

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

357

posibles efectos secundarios (nauseas, vómitos e hipertensión) como a la aparición de nuevos fármacos71. Incluso en una revisión sistemática reciente no se ha encontrado suficiente evidencia que demuestre el efecto preventivo de la ergometrina sobre las hemorragias postparto72. Parece que, tras siglos de trayectoria, la utilización del cornezuelo de centeno en obstetricia está llegando a su fin. Agradecimientos Quiero agradecer a los doctores Alberto Gomis Blanco y Raúl Rodríguez Nozal su ayuda en forma de asesoramiento y documentación, que ha hecho posible la realización de este trabajo.

contraindicaciones aparece expresamente que no debe utilizarse en el embarazo, ni en la inducción del parto, ni en la segunda fase del parto, hasta que no haya salido al menos el hombro anterior. 71

Entre estos nuevos fármacos se encontrarían la oxitocina, las prostaglandinas y el misoprostol: BASKETT, Thomas F. (2004) Op. cit. nota 3. 72

YAJU Y, KATAOKA Y, ETO H, HORIUCHI S, MORI R. (2013) “Intervenciones profilácticas después del alumbramiento para la reducción de la hemorragia durante el período posnatal”. Cochrane Database of Systematic Reviews . Issue 11. Art. No.: CD009328. DOI: 10.1002/14651858.CD009328.

Dolores Ruiz Berdún

358

Tabla 1. Algunas especialidades farmacéuticas nacionales a base de cornezuelo de centeno para uso obstétrico Nº Reg.

Fecha

Laboratorio

Nombre y forma farmacéutica

175

20/08/1919

Novellas

931

09/11/1939

Servet

Ergotina Novellas soluto acuoso Pan-ergot gotas

932

08/11/1939

Servet

Pan-ergot inyectable

1046

23/11/1939

Zeltia

1047

18/01/1940

Zeltia

1048

06/12/1939

Zeltia

1049

08/01/1940

Zeltia

2868

17/03/1942

Zeltia

3484

16/11/1942

Zeltia

3486

26/09/1942

Zeltia

4115

13/02/1943

Zeltia

4236

17/03/1943

Zeltia

22711

01/02/1955

Zeltia

22714

01/02/1955

Zeltia

22717

01/02/1955

Zeltia

25760

16/04/1956

Zeltia

Alcaloides solubles del cornezuelo de centeno Zeltia inyectable Alcaloides totales del cornezuelo de centeno Zeltia comprimidos Alcaloides totales del cornezuelo de centeno Zeltia gotas Alcaloides totales del cornezuelo de centeno Zeltia inyectable Ergometrina Zeltia inyectable Purpuripan Zeltia inyectable Ergometrina Zeltia comprimidos Ergotamina Zeltia inyectable Ergotamina Zeltia comprimidos Purpuripan Zeltia comprimidos Purpuripan Zeltia gotas Purpuripan Zeltia inyectable Purpuripan Zeltia inyectable 5 ampollas

Signatura

MECD, AGA (08) 08 44/17594 MECD, AGA (08) 08 44/17991 MECD, AGA (08) 08 44/17991 MECD, AGA (08) 08 44/17995 MECD, AGA (08) 08 44/17995 MECD, AGA (08) 08 44/17995 MECD, AGA (08) 08 44/17995 MECD, AGA (08) 08 44/18054 MECD, AGA (08) 08 44/18071 MECD, AGA (08) 08 44/18071 MECD, AGA (08) 08 44/18088 MECD, AGA (08) 08 44/18092 MECD, AGA (08) 08 44/18724 MECD, AGA (08) 08 44/18274 MECD, AGA (08) 08 44/18724 MECD, AGA (08) 08 44/18838

Evolución de la fabricación, comercialización y uso de los derivados del cornezuelo

359

Tabla 2. Algunas especialidades farmacéuticas extranjeras a base de cornezuelo de centeno para uso obstétrico

Nº Reg

Fecha

Laboratorio

78 Ext

29/05/1920

79 Ext

29/05/1920

80 Ext

29/05/1920

461 Ext

30/09/1920

Gimenez Salinas Farmacéuticos (Cesión de Yvon & Berlioz) Gimenez Salinas Farmacéuticos (Cesión de Yvon & Berlioz) Gimenez Salinas Farmacéuticos (Cesión de Yvon & Berlioz) Parke Davis & Co.

526 Ext

04/10/1920

699 Ext

20/10/1920

700 Ext

20/10/1920

701 Ext

20/10/1920

1032 Ext

26/02/1921

Burroughs Wellcome & Co Hoffman- La Roche & Cia (Suiza) Hoffman- La Roche & Cia (Suiza) Hoffman- La Roche & Cia (Suiza) Charles Tanret

1033 Ext

26/02/1921

Charles Tanret

2583 Ext

09/05/1923

2584 Ext

09/05/1923

2857 Ext

22/11/1923

Burroughs Wellcome & Co Burroughs Wellcome & Co Sandoz

3437 Ext

27/10/1926

Sandoz

Nombre y forma farmacéutica

Signatura

Ergotine Yvon solución 5 gr.

MECD, AGA, (08) 08 44/17507

Ergotine Yvon solución 15 gr.

MECD, AGA, (08) 08 44/17507

Ergotine Yvon ampollas

MECD, AGA, (08) 08 44/17507

Ergot aséptico Parke & Davis Ernutín líquido

MECD, AGA, (08) 08 44/17513 MECD, AGA, (08) 08 44/17514 MECD, AGA, (08) 08 44/17517 MECD, AGA, (08) 08 44/17517 MECD, AGA, (08) 08 44/17517 MECD, AGA, (08) 08 44/17524 MECD, AGA, (08) 08 44/17524 MECD, AGA, (08) 08 44/17548 MECD, AGA, (08) 08 44/17548 MECD, AGA, (08) 08 44/17561

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MECD, AGA, (08) 08 44/17561

LISTADO DE AUTORES Y PARTICIPANTES Mª Esther Alegre Pérez Universidad Complutense [email protected]

Anna Mª Carmona i Cornet Universidad de Barcelona [email protected]

Manuel Alonso Vázquez Universidad de Sevilla

Pilar Chías Navarro Universidad de Alcalá [email protected]

Mª Luisa de Andrés Turrión Universidad Complutense [email protected] Enrique Aramburu Araluce Farmacia Museo Aramburu [email protected] Rosa Basante Pol Universidad Complutense [email protected] Elvira Bel Prieto Universidad de Barcelona [email protected] Francesc Bonet Clols Universidad de Barcelona Mª Dolores Cabezas López Universidad de Granada [email protected]

Benito del Castillo García Univ. Complutense / RANF [email protected] Carlos del Castillo Rodríguez Universidad Complutense [email protected] Juan Esteva de Sagrera Universidad de Barcelona [email protected] Alberto Gomis Blanco Universidad de Alcalá [email protected] Antonio González Bueno Universidad Complutense [email protected] José María de Jaime Lorén Univ. Cardenal Herrera-CEU [email protected]

438 Guillermina López Andújar Universidad de Granada [email protected]

Antonio Ramos Carrillo Universidad de Sevilla [email protected]

Martín Algarra, Rafael Univ. Cardenal Herrera-CEU

Guillermo Reparaz de la Serna Universidad Complutense [email protected]

Mª Pilar Martín Barea Universidad de Barcelona [email protected] Carmen Martín Martín Universidad de Granada [email protected] Mª del Pilar Montero Universidad Complutense Esteban Moreno Toral Universidad de Sevilla [email protected] Francisco Mulet Zaragoza Univ. Europea de Madrid [email protected] Fidel Ortega Ortiz-Apodaca Universidad de Alcalá [email protected] F. Javier Puerto Sarmiento Universidad Complutense [email protected]

Raúl Rodríguez Nozal Universidad de Alcalá [email protected] Mª Ángeles de Rojas Álvarez Universidad de Sevilla [email protected] Rocío Ruiz Altaba Universidad de Sevilla [email protected] Mª Dolores Ruiz Berdún Universidad de Alcalá [email protected] Mª Rocío Saníger Bernal Universidad de Sevilla Fernando Serrano Larráyoz Universidad de Alcalá [email protected] Cecilio J. Venegas Fito Colegio Oficial de Farmacéuticos de Badajoz [email protected]