Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ORIGINALES Evaluación del tratamiento con paclitaxel del cáncer de pulmón no microcítico Rainel Sánchez de la Rosaa, Juan Ruiz Echeverríab y Francisco Guillen Grimac a
Departamento de Operaciones Clínicas. Quintiles, S.L. Madrid. bDepartamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. cDepartamento de Ciencias de la Salud. Universidad Pública de Navarra. Pamplona.
FUNDAMENTO: Evaluar, mediante un metaanálisis de los ensayos clínicos publicados, la eficacia del tratamiento con paclitaxel de los pacientes enfermos de cáncer del pulmón no microcítico. MATERIAL Y MÉTODO: Se realizó una búsqueda combinada en bases de datos conocidas y en racimo a partir de artículos importantes mediante las palabras clave «clinical trial» and «paclitaxel» and «non small cell lung cancer», durante el período enero de 1996 a abril de 2001. Sólo se seleccionaron los estudios controlados y aleatorizados llevados a cabo en pacientes con el objetivo de evaluar el «tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico con paclitaxel», con independencia de cualquier otro tratamiento asociado al paclitaxel, sin restricciones en el idioma de publicación. Además del análisis general se realizó un análisis de sensibilidad y el estudio de heterogeneidad de la muestra. RESULTADOS: Seis estudios aleatorizados y controlados cumplieron con los criterios de inclusión. Fue significativo el resultado del análisis de eficacia a favor de los pacientes tratados con paclitaxel (odds ratio [OR] [intervalo de confianza (IC) del 95%] respuestas totales: 1,42 [1,161,74]; p = 0,07). Los resultados no variaron con el estudio de sensibilidad, manteniéndose significativo el resultado del OR a favor del tratamiento con paclitaxel. No fue significativo el análisis de supervivencia al año del tratamiento (OR [IC del 95%] 0,96 [0,79-1,17]; p = 0,2) CONCLUSIONES: El tratamiento con paclitaxel de los enfermos que padecen cáncer de pulmón no microcítico ofrece una ventaja terapéutica de un OR = 1,42, superior al tratamiento de los enfermos con otro tipo de quimioterapia; en cambio, la supervivencia al año del tratamiento no ofrece una ventaja significativa. Palabras clave: Paclitaxel. Cáncer de pulmón no microcítico. Metaanálisis. Eficacia.
Assessment of paclitaxel treatment of non-small-cell lung cancer BACKGROUND: Our goal was to assess the effectiveness of paclitaxel therapy in patients with nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) by means of a meta-analysis of published clinical trials. MATERIAL AND METHOD: We carried out a search of controlled and randomized clinical trials which evaluated treatment with paclitaxel in patients with NSCLC from January 1996 to April 2001, regardless of any other associated therapy and without restrictions in the publication language. We also performed a sensitivity analysis and an analysis of sample heterogeneity. RESULTS: Six randomized and controlled studies fulfilled the inclusion criteria. Results from the analysis of effectiveness favoured significantly treament with paclitaxel (OR 95% total responders: 1.42 [1.16-1.74]; p = 0.07). These results remained unchanged with the sensitivity analysis. Analysis of survival after 1 year of treatment was not significant (OR 95% 0.96 [0.791.17]; p = 0.2) CONCLUSIONS: Paclitaxel in patients with NSCLC offers a therapeutic advantage over other chemotherapy regimes with an overall OR of 1.42. However, this therapy does not appear to offer a significant survival advantage after 1 year. Key words: Paclitaxel. Non-small-cell lung cancer. Meta-analysis. Effectiveness. Med Clin (Barc) 2001; 117: 167-171
Correspondencia: Dr. F. Guillen Grima. Departamento de Ciencias de la Salud. E.U. Ciencias de la Salud. Universidad Pública de Navarra. Avda. de Barañain, s/n. 31008 Pamplona. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 8-1-2001; aceptado para su publicación el 5-6-2001
El aumento sostenido en la mortalidad por cáncer de pulmón hace que ocupe la primera causa de muerte por cáncer en varones (de 13,3/100.000 en 1955-1959 a 47,4/100.000 en 1990-1994, lo que representa un incremento del 256%). En mujeres la tasa de mortalidad, de 3,2/100.000 en 1990-1994, empieza a incrementarse, más de un 14% respecto a 1955-1959, para ocupar en estos momentos la segunda causa de muerte por cáncer después del de mama1. Varios fármacos quimioterápicos han mejorado de forma reciente la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado (estadios IIIB y IV). Este efecto puede ser más importante en sujetos con enfermedad en estadios iniciales. Los fármacos responsables de esta mejoría son el paclitaxel, la vinorelvina, el docetaxel, la gemcitabina y el irinotecan, todos ellos considerados la quimioterapia de tercera generación para el cáncer de pulmón no microcítico2. Esta designación está justificada en este momento con el fin de ayudar a situar en su perspectiva la breve historia del tratamiento sistémico de este tipo de cáncer. El grupo de primera generación de fármacos (alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas y primeros alcaloides de la vinca) tuvo un efecto importante en pacientes con diversos tipos de neoplasias malignas; sin embargo, eran relativamente inactivos en el cáncer de pulmón no microcítico. No mejoraron la supervivencia de los enfermos y sólo en ocasiones consiguieron una paliación transitoria. El grupo de medicamentos de segunda generación (cisplatino sólo o en combinación con alquilantes, etopósidos, alcaloides de la vinca, mitomicina y otros) han tenido una repercusión discreta, pero real, en la supervivencia de los pacientes con estadio IV3. Cuando estos medicamentos se han combinado con radioterapia, los pacientes con estadio III irresecable han experimentado una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia en comparación con la administración exclusiva de radioterapia4. Los medicamentos de tercera generación son más activos que los de segunda y, lo
167
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 5. 2001
que es más importante, como monoterapia o en combinación con otros fármacos mejoran significativamente la supervivencia al cabo de un año y, probablemente, al cabo de 2 años en el grupo de pacientes más graves (es decir aquellos con enfermedad en estadio IV). En los próximos años conoceremos mejor la toxicidad de este grupo de fármacos, su uso más apropiado en la quimioterapia de combinación y la efectividad de su incorporación a programas de modalidades combinadas para pacientes con enfermedad en estadios iniciales de la enfermedad5. Hasta ahora, el paclitaxel y la vinorelvina han sido los fármacos más estudiados, por lo cual se dispone de más datos y es oportuno analizar los logros recientes con esta quimioterapia. Muchos de los logros recientes en el tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico se han publicado en pacientes tratados con paclitaxel sólo o en combinación6. En los EE.UU., el paclitaxel se estudió primero en un ensayo en fase II con un diseño aleatorizado, en comparación con otros fármacos en fase II7. En este pequeño ensayo, el paclitaxel fue activo (tasa de respuestas del 21%); en cambio, los otros dos fármacos no lo fueron. La supervivencia al cabo de un año en los pacientes que recibieron paclitaxel fue del 40% en comparación con menos del 10% con los dos medicamentos inactivos. La supervivencia a los 2 años se aproximó al 20% y el ensayo de confirmación en fase II obtuvo resultados prácticamente idénticos8. Estos estudios sirvieron como antecedente para otros ensayos en fase II con diversas dosis, pautas, y regímenes de combinación con paclitaxel. En el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) se examinó la combinación de paclitaxel más cisplatino (el fármaco más utilizado antes del paclitaxel como monoterapia para este tipo de cáncer) en un gran ensayo en fase III prospectivo y aleatorizado, que comparaba esta combinación con un régimen convencional de cisplatino y etopósido. El paclitaxel se administró en 24 h de infusión continua. Este ensayo tuvo como resultado un aumento estadísticamente significativo de la tasa de respuestas y de la supervivencia con la combinación paclitaxel más cisplatino9. Aproximadamente, en la misma época que se inició el gran estudio del ECOG, se emprendieron varios ensayos en fase II con paclitaxel más carboplatino en pacientes con enfermedad en estadios IIIBIV10,11. El carboplatino, menos tóxico que el cisplatino y con similar eficacia, se combinó extremadamente bien con el paclitaxel. Estos ensayos han puesto de manifiesto una gran tolerancia, una menor disminución en el número de plaquetas y tasas de respuestas entre el 25 y el 55%.
168
En la mayoría de los estudios falta por conocerse la supervivencia a los 2 años. Todavía no se ha podido demostrar con ninguno de los estudios completados que el empleo de paclitaxel, asociado a otros tratamientos, sea superior a la quimioterapia de segunda generación en pacientes con enfermedad en estadio III. La principal limitación para asumir esta conclusión es el número de pacientes tratados en cada estudio de los terminados. Es necesario hacer un análisis de todos los estudios disponibles y mantenernos expectantes para saber analizar los datos con que contaremos en los próximos años procedentes de los estudios en marcha para confirmar o rechazar la superioridad del tratamiento con paclitaxel. Con estos antecedentes parece oportuno evaluar, mediante la técnica del metaanálisis, la eficacia del tratamiento con paclitaxel en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Material y método Consideramos la «exposición» de pacientes enfermos de cáncer pulmonar no microcítico al tratamiento con paclitaxel, y «el efecto» como la supervivencia al año del tratamiento, el tiempo libre de progresión (intervalo libre de enfermedad) y la respuesta objetiva a dicho tratamiento. La respuesta objetiva al tratamiento se definió por: tamaño del tumor después del tratamiento de 0 × 0 cm (respuesta completa) o reducción de al menos un 30% con relación a la basal (respuesta parcial) y ausencia de nuevas lesiones originales12,13. Nuestro metaanálisis incluye todo ensayo clínico llevado a cabo en pacientes con el objetivo de evaluar el «tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico con paclitaxel», con independencia de cualquier otro tratamiento asociado al paclitaxel, sin restricciones en el idioma de publicación. Se excluyen estudios que no aporten datos descriptivos de la población de estudio, los ensayos clínicos con diseño experimental pero cuya finalidad fuera sólo pruebas diagnósticas, informes de ensayos clínicos solamente publicados como comunicación breve o como carta al director, ensayos pilotos realizados en un centro con muy pocos pacientes y sólo disponibles a modo de resumen y los ensayos que se publican por segunda vez indicando sólo algunos datos y análisis secundarios. La estrategia de búsqueda incluyó el uso de repertorios y la búsqueda en racimo tomando como punto de partida artículos clave en el período enero de 1996 a abril de 2001. En todos los casos los descriptores empleados han sido: «clinical trial» and «paclitaxel» and «non small cell lung cancer». Las bases de datos consultadas fueron MEDLINE, Cancerlit, Toxline, Somed, Toxbio, Derwent Drug File, Elsivier Biobase, Biotechnobase, IPA, Russmed Articles, Embase, Biosis Prev AB, ISTP/ISSHP, ISTPB, SCISEARCH, Embase Alert; Derwent Biotech, Toxcas, SIGLE, ASCO, CANCER TRIALS. Se contactó con la compañía farmacéutica involucrada en el desarrollo del paclitaxel en España (Bristol Myers, S.A.) solicitando que aportaran toda la información disponible sobre los estudios realizados con el producto. También se contactó con los grupos que realizaron los seis trabajos incluidos en nuestro análisis con el fin de lograr información adicional sobre los resultados de los ensayos. En el metaanálisis se estima la odds ratio (OR) combinada, asumiendo un modelo de efectos fijos con un intervalo de confianza (IC) del 95%. Los intervalos de confianza se estiman utilizando la fórmula de Robins, Breslow y Greenland y la fórmula de Sato14. Se realizó un análisis de homogeneidad entre los diferentes estudios utilizando la prueba estadística de la χ2. Utilizamos el programa Review Manager 4.015 para nuestros análisis.
Resultados Después de una revisión detallada de los diez estudios encontrados en la búsqueda realizada, para el metaanálisis cuantitativo fueron seleccionados seis ensayos clínicos controlados y aleatorios cuyos grupos de control eran comparables entre sí y que reunían una calidad adecuada. A continuación mostramos un resumen de los principales datos de estos estudios: Estudio EORTC (Giaccone et al, 1998)16 Se trata de un ensayo promovido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) con el objetivo de comparar las respuestas y la supervivencia de los pacientes tratados con el esquema paclitaxel más cisplatino frente a cisplatino más tenipósido. En 19 instituciones europeas se incluye, entre julio de 1993 y febrero de 1996, en cada grupo de tratamiento, a 166 pacientes. Sólo 317 pacientes fueron elegibles para el análisis final de eficacia y toxicidad. Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos. Grupo A: paclitaxel, 175 mg/m2 en 3 h, seguido de cisplatino, 80 mg/m2 el primer día, en ciclos de 21 días. Grupo B: cisplatino, 80 mg/m2, seguido de tenipósido, 100 mg/m2, el primero, el tercero y el quinto días, en ciclos de 21 días. Estudio ECOG 5592 (Bonomi et al, 2000)17 Es un ensayo promovido por la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con el objetivo de comparar las respuestas y la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con el esquema cisplatino más etopósido frente a paclitaxel a altas dosis más cisplatino y filgastri, frente a paclitaxel a bajas dosis más cisplatino. Entre agosto de 1993 y diciembre de 1994 se incluyó en total a 599 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos de tratamiento. Grupo I: cisplatino, 75 mg/m2, en una hora el primer día, seguido de etopósido, 100 mg/m2, en 45 min el primero, el segundo y el tercer días del ciclo, en ciclos de 21 días. Grupo II: paclitaxel, 250 mg/m2, en una infusión intravenosa continua de 24 h el primer día, seguido de cisplatino, 75 mg/m2, en una hora el segundo día, seguido de filgastrin 5 µg/kg subcutáneo cada día a partir del tercer día hasta que el recuento total de neutrófilos fuera superior a 10.000/µl. Grupo III: paclitaxel, 135 mg/m2, en una infusión continua de 24 h el primer día, seguido de cisplatino, 75 mg/m2, en una hora el segundo día, en ciclos de 21 días. Estudio CALGB 9532 (Perry et al, 2000)18 Es un ensayo promovido por el Cancer and Leukemia Group B (CALGB) con el
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
R. SÁNCHEZ DE LA ROSA ET AL.– EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO CON PACLITAXEL DEL CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
objetivo de comparar las respuestas, la toxicidad y la supervivencia de los pacientes enfermos de cáncer no microcítico del pulmón tratados con esquemas sin cisplatino. Entre el 15 de julio de 1995 y el 15 de julio de 1996 se incluyó a un total de 100 pacientes que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento. Grupo I: paclitaxel, 250 mg/m2, en 3 h el primer día, seguido de ifosfamida, 1,6 g/m2, en bolo intravenoso el primero, el segundo y el tercer días del ciclo, en seis ciclos de 21 días. Grupo II: vinorelbina, 30 mg/m2, entre 6-10 min, seguido de ifosfamida, 1,6 g/m2, en bolo intravenoso el primero, segundo y tercer días del ciclo, en seis ciclos de 21 días. Gatzemeier et al, 200019 Este ensayo incluyó desde enero de 1995 hasta abril de 1996 a un total de 414 pacientes (207 en cada grupo) con cáncer pulmonar no microcítico incluidos en dos grupos. Grupo I: tratamiento con altas dosis de cisplatino, 100 mg/m2, intravenoso en infusión continua durante 30 min el primer día del ciclo, cada 21 días. Grupo II: tratamiento combinado de paclitaxel, 175 mg/m2, en 3 h de infusión continua, seguido de cisplatino, 80 mg/m2, el primer día del ciclo. Estudio ECOG 1594 (Schiller et al, 2000)20 Ensayo promovido por la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con el objetivo de comparar las respuestas y la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con cuatro combinaciones de quimioterápicos. Entre octubre de 1996 y mayo de 1999, se incluyó a 1.207 pacientes en los tres grupos: Grupo A: paclitaxel, 135 mg/m2, en infusión continua de 24 h el primer día, más cisplatino, 75 mg/m2, el segundo día, en ciclos de tres semanas. Grupo B: cisplatino, 100 mg/m2 el primer día, más gemcitabina, 1.000 mg/m2, los días 1, 8 y 15 del ciclo, cada cuatro semanas. Grupo C: cisplatino, 75 mg/m2, seguido de docetaxel, 75 mg/m2, el primer día del ciclo cada tres semanas. Grupo D: carboplatino AUC = 6 más paclitaxel, 225 mg/m2, en infusión de 3 h el primer día del ciclo, cada 3 semanas. Estudio SWOG (Kelly et al, 1999)21 Estudio promovido por la Southwest Oncology Group (SWOG) que incluyó, entre abril de 1996 y enero de 1998, a 444 pacientes con cáncer pulmonar no microcítico en dos grupos. Grupo I: paclitaxel, 225 mg/m2, en 3 h de infusión continua más carboplatino AUC = 6, el primer día del ciclo cada tres semanas. Grupo II: vinorelbina, 25 mg/m2 semanales, más cis-
Comparación: Placlitaxel frente a tratamiento control Objetivo: Respuesta al tratamiento Estudio
Tratamiento n/n
Control n/n
18/48 62/292 49/193 63/155 50/190 50/184
14/45 60/288 23/190 45/162 34/197 49/181
CALGB 9532 ECOG 1594 ECOG 5592 EORTC Gatzemeier Swog
OR IC del 95%
Total (IC del 95%) 292/1.062 225/1.063 Test heterogeneidad χ2:10,19 gl = 5 p = 0,07 z = 3,43 p = 0,0006 1 2 Favorable Control
Porcentaje
OR (IC del 95%)
5,6 29,6 10,8 16,3 15,3 22,4
1,33 (0,56-3,14) 1,02 (0,69-1,53) 2,47 (1,44-4,25) 1,78 (1,11-2,85) 1,71 (1,05-2,80) 1,01 (0,63-1,59)
100,0
1,42 (1,16-1,74)
6 10 Favorable Tratamiento
Fig. 1. Resultados del metaanálisis de las respuestas objetivas al tratamiento. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; gl: grados de libertad.
platino, 100 mg/m2 el primer día del ciclo, cada 4 semanas. En la tabla 1 se resumen los resultados de la respuesta al tratamiento de los seis ensayos clínicos utilizados para nuestra evaluación. En la tabla 2, resumimos los resultados en meses de la supervivencia media y del tiempo libre de progresión. La supervivencia estimada al año del tratamiento aparece resumida en la tabla 3. Para nuestro análisis no contamos con los datos de supervivencia del estudio SWOG.
Nuestros cálculos se realizaron utilizando las medias del efecto: respuesta objetiva al tratamiento y supervivencia estimada al año. En el metaanálisis de las respuestas al tratamiento quedaron incluidos 2.125 pacientes, de los seis ensayos clínicos seleccionados (fig. 1) y se obtuvo un OR de 1,42 (IC del 95%: 1,16-1,74) favorable a la respuesta al tratamiento de los pacientes tratados con paclitaxel. En el extremo derecho de la propia tabla 4 se muestra el resultado obtenido en el
TABLA 1 Resumen de los estudios incluidos en el análisis de respuestas objetivas al tratamiento Tratamiento
Con respuesta al tratamiento
Sin respuesta al tratamiento
Total
Estudio EORTC Paclitaxel 175 mg/m2 Cisplatino 80 mg/m2 Cisplatino 80 mg/m2 Tenipósido 100 mg/m2 Estudio ECOG 5592
63 (40,6%)
92
155
45 (27,8%)
117
162
Paclitaxel 135 mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 Etoposido 100 mg/m2 Estudio de Gatzemeier et al
49 (25,3%)
144
193
23 (12,1%)
167
190
Paclitaxel 175 mg/m2 Cisplatino 80 mg/m2 Cisplatino 100 mg/m2 Estudio CALGB 9532
50 (26,3%)
140
190
34 (17,2%)
163
197
Paclitaxel 250 mg/m2 Ifosfamida 1,6 g/m2 Vinorelbina 30 mg/m2 Ifosfamida 1,6 g/m2 Estudio SWOG
18 (37,5%)
30
48
14 (31,1%)
31
45
Paclitaxel 225 mg/m2 Carboplatino AUC = 6 Vinorelbina 25 mg/m2 Cisplatino 100 mg/m2 Estudio ECOG 1594
50 (27%)
134
184
49 (27%)
132
181
62 (21,3%)
230
292
60 (21%)
228
288
517
1.608
2.125
Paclitaxel 135 mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 Cisplatino 100 mg/m2 Gemcitabina 1.000 mg/m2 Total
169
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 5. 2001
Comparación: Placlitaxel frente a tratamiento control Objetivo: Superior a 1 año Estudio
Tratamiento n/n
Control n/n
17/48 91/292 78/193 67/155 57/190
14/45 104/288 61/190 67/162 71/197
5,5 35,0 17,8 18,1 23,7
0,90 (0,39-2,10) 0,80 (0,57-1,13) 1,43 (0,94-2,18) 1,08 (0,69-1,69) 0,76 (0,50-1,16)
Total (IC del 95%) 310/878
320/882
100,0
0,96 (0,79-1,17)
CALGB 9532 ECOG 1594 ECOG 5592 EORTC Gatzemeier
OR IC del 95%
Porcentaje
OR (IC del 95%)
Test heterogeneidad χ2: 6,03 gl = 4 p = 0,7 z = 0,41 p = 0,7 1 2 Favorable Control
6 10 Favorable Tratamiento
Fig. 2. Resultados del metaanálisis de la supervivencia al año de tratamiento. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; dl: grados de libertad.
TABLA 2 Supervivencia y tiempo libre de progresión de los estudios incluidos en el análisis Tratamiento
Supervivencia media (meses)
Tiempo libre de progresión (meses)
Paclitaxel 175 mg/m2 Cisplatino 80 mg/m2 Cisplatino 80 mg/m2 Tenipósido 100 mg/m2 Estudio ECOG 5592
9,7
5,4
9,9
4,9
Paclitaxel 135 mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 Etoposido 100 mg/m2 Estudio de Gatzemeier et al
9,5
4,4
7,6
2,8
Paclitaxel 175 mg/m2 Cisplatino 80 mg/m2 Cisplatino 100 mg/m2 Estudio CALGB 9532
8,1
4,1
8,6
2,7
Paclitaxel 250 mg/m2 Ifosfamida 1,6 g/m2 Vinorelbina 30 mg/m2 Ifosfamida 1,6 g/m2 Estudio ECOG 1594
8,5
4,8
7,4
2,4
Paclitaxel 135 mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 Cisplatino 100 mg/m2 Gemcitabina 1.000 mg/m2
7,8
3,5
8,8
4,5
Estudio EORTC
TABLA 3 Supervivencia al año del tratamiento Estudio
EORTC ECOG 5592 Gatzemeier CALGB 9532 ECOG 1594
Grupo tratado con paclitaxel (%)
Grupo tratamiento control (%)
43 40,3 30 35 31
41 31,8 36 38 36
de 1.760 pacientes de 5 estudios (fig. 2). Obtuvimos un OR de 0,96 (IC del 95%: 0,79-1,17) desfavorable a la supervivencia del grupo tratado con paclitaxel. Para este grupo el cálculo estadístico de la heterogeneidad, χ2: 6,03 (gl = 4) (p = 0,2), lo que nos permitiría afirmar que la serie escogida no es heterogénea. Discusión
cálculo estadístico de la heterogeneidad, χ2: 10,19 (gl = 5) (p = 0,07), con lo que podemos afirmar que no existe heterogeneidad entre los ensayos escogidos para nuestro metaanálisis. Para el análisis de la supervivencia al año del tratamiento contamos con los datos
170
Únicamente seis ensayos clínicos cumplían los criterios necesarios para su inclusión en nuestra evaluación, es decir ensayos controlados y aleatorizados que comparasen la eficacia del tratamiento con paclitaxel (solo o en combinación con otros fármacos) frente a otro de los
tratamientos ya establecidos y de los que estuviesen disponibles los resultados necesarios para el cálculo del metaanálisis. Así, quedaron incluidos los ensayos clínicos aleatorizados identificados de la siguiente forma: estudio EORTC (paclitaxel y cisplatino frente a cisplatino y tenipósido); estudio ECOG 5592 (paclitaxel y cisplatino frente a cisplatino y etopósido); estudio CALGB 9532 (paclitaxel e ifosfamida frente a vinorelbina e ifosfamida); estudio ECOG 1594 (paclitaxel y cisplatino frente a cisplatino y gemcitabina), estudio de Gatzemeier et al (paclitaxel y cisplatino frente a cisplatino) y el estudio SWOG (paclitaxel y carboplatino frente a vinorelbina y cisplatino). El número total de pacientes incluidos fue de 2.125: 517 tratados con paclitaxel frente a 1.608 con un tratamiento control. El número de ensayos incluidos no es extenso, sólo seis, lo que a primera vista puede parecer insuficiente. Recordemos que conceptualmente no existe un número mínimo obligatorio de trabajos para incluir en un metaanálisis, lo importante para la potencia real del mismo es el tamaño final de la muestra de pacientes, ya que la principal razón del metaanálisis es poder obtener datos de un gran número de pacientes para poder calcular con la mayor precisión los estimadores (respuesta, supervivencia, etc.). Por otra parte, el número de publicaciones que se debe incluir depende más de la selección adecuada de las mismas que de su número, y la validez de los resultados de un metaanálisis depende de la idoneidad de los estudios seleccionados. Cuando, como en nuestro caso, seleccionamos los artículos tratamos de ver que todas las variables de confusión que pueden afectar de alguna manera a la variable principal estén bien reflejadas en los resultados del artículo y que estén bien equilibradas entre los diferentes brazos de tratamiento, por esto nadie se predetermina un número ideal de trabajos, más bien, como ya se ha mencionado anteriormente, se trata de encontrar un gran número de pacientes y, si esto se consigue, el análisis es válido. Existe equilibrio entre el número de pacientes que han recibido el tratamiento objeto de nuestro estudio (1.062 pacientes) frente a los tratamientos activos utilizados como controles (1.063 pacientes). En lo referente al diseño de los brazos de tratamiento, es válido resaltar que ningún estudio emplea el paclitaxel como monoterapia; se usa asociado al cisplatino excepto en un ensayo, el CALGB 9532, en que se asocia a la ifosfamida. En la figura 1 de los resultados se ilustran los valores de nuestro metaanálisis con un OR final de 1,42 (IC del 95% 1,161,74) a favor del tratamiento con paclitaxel. En otras palabras, los pacientes que padecen un cáncer de pulmón no micro-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
R. SÁNCHEZ DE LA ROSA ET AL.– EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO CON PACLITAXEL DEL CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
cítico y que reciben tratamiento con paclitaxel tienen una ventaja terapéutica 1,42 veces superior a los pacientes tratados con los otros tipos de quimioterapia descritas para el tratamiento de esta enfermedad. Este resultado se explica tomando en cuenta los beneficios que aporta el paclitaxel sobre los medicamentos anteriores, en muchos de los cuales ya se ha comprobado que existe cierta quimiorresistencia por parte del cáncer de pulmón no microcítico. Si bien es cierto que no hablamos de un resultado espectacular (OR: 1,42) debemos tener en cuenta que los seis ensayos seleccionados son homogéneos, tienen muy buena calidad y utilizan como tratamiento control demostrados fármacos quimioterápicos para este tipo de tumor. El valor potencial de este metaanálisis no se limita a los resultados que mostramos hoy sobre la base de los 2.125 pacientes de nuestra serie, este modelo que hemos diseñado nos permitirá en los próximos años incorporar de forma continuada los resultados de los ensayos que se encuentran en marcha sobre este tema. La publicación de los resultados de estos ensayos aleatorizados actualmente en marcha con paclitaxel en esta afección permitirá incluirlos en nuestro metaanálisis, ir acumulando los resultados y aumentar la potencia de la OR obtenida. Hay que tener en cuenta que con el desarrollo de la investigación clínica cada día se es más exigente con el diseño y realización de un ensayo clínico; también debemos considerar la dificultad real para incluir grandes grupos de pacientes con estas características y el seguimiento de los mismos. Éste es un primer intento con la técnica del metaanálisis de evaluar específicamente el tratamiento con paclitaxel del carcinoma de pulmón no microcítico. Existen otros metaanálisis donde se valoran otras posibilidades terapéuticas en éste tipo de cáncer, entre las que destacan: a) los que comparan radioterapia frente a quimiorradioterapia como el estudio publicado por el British Medical Journal en 1995 realizado por el Nonsmall Cell Lung Cancer Collaborative Group que agrupó datos de 9.387 pacientes incluidos en 52 ensayos clínicos aleatorizados diferentes22; b) comparación de quimioterapia sistémica frente a tratamiento paliativo como el realizado por Souquet et al que reúne datos de 7 ensayos clínicos diferentes donde se incluyeron 706 pacientes, y que apareció publicado en Lung Cancer en 199523, y c) finalmente, los que evalúan la monoquimioterapia frente a poliquimioterapia. Entre estos últimos podemos mencionar el metaanálisis realizado con 5.156 pacientes por Lilenbaum et al24 donde los pacientes que recibieron tratamiento combinado respondieron dos veces más
al tratamiento que el otro grupo, aunque la toxicidad con la poliquimioterapia se incrementó 3,6 veces, y el realizado por Marino et al25 en que, usando los resultados de supervivencia, se concluyó que los pacientes tratados con poliquimioterapia presentaban un 20% de reducción del riesgo de muerte comparado con el de los que recibieron monoquimioterapia. Nuestros resultados permitirían concluir que al tratar con paclitaxel a los pacientes que padecen cáncer de pulmón no microcítico podemos obtener 1,42 veces más respuestas que con los otros tratamientos conocidos. Sin embargo, con nuestros resultados la supervivencia al año de estos pacientes no ofrece ninguna mejoría respecto a los otros tratamientos. Es importante obtener mejores resultados de supervivencia al tratamiento y un mayor tiempo libre de enfermedad para poder afirmar la ventaja terapéutica de un quimioterápico respecto a otros. En nuestro trabajo no hemos tenido en cuenta dos aspectos importantes para evaluar las ventajas de un tratamiento de este tipo: la calidad de vida y la toxicidad del producto. Lamentablemente los ensayos clínicos incluidos en nuestra evaluación no contemplan en detalle estos resultados, que presumiblemente podrían reforzar las ventajas del tratamiento con paclitaxel. Agradecimiento Los autores expresan su agradecimiento a Javier Nuevo, Alicia Marín de Pablo y Sara Campiña de LOGITEST, por su desinteresada colaboración en el manejo de los datos incluidos en este trabajo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Fernández E, Borrás JM, Levi F, Schiaffino A, García M, La Vecchia C. Mortalidad por cáncer en España, 1955-1994. Med Clin (Barc) 2000; 114: 449-451. 2. Greco FA, Hainsworth JD. Multidisciplynary approach to potentially curable non small cell carcinoma of the lung. Oncology 1997; 1: 27-36. 3. Souhami RL, Stewart LA, Arriaga R. A data based meta-analysis of randomized trials of chemotherapy versus best supportive care (BSC) in advanced non small cell lung cancer. J Intern Assoc Lung Cancer 1994; 11 (Supl 2): 24-25. 4. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL. Improved survival in stage III non small cell lung cancer: seven year follow up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 1997; 88: 1210-1215. 5. Greco FA, Hainswoth JD. Tratamiento basado en paclitaxel del cáncer pulmonar no microcítico: perfeccionamiento de la quimioterapia de tercera generación. Annals of Oncology (ed. esp.) 1999; 10 (Supl 5): S63-S67. 6. Greco FA, Hainsworth JD. One hour paclitaxel plus carboplatin for advanced non small cell lung cancer. Semin Oncol 1998; 12 (Supl 2): 71-74. 7. Chang AY, Kim K, Glick J. Phase II study of Taxol, merbarone, and piroxantrone in stage IV non small cell lung cancer: The Eastern Cooperative Oncology Group results. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 388-394. 8. Hainsworth JD, Thompson DS, Greco FA. Paclitaxel by 1 hour infusion an active drug in metastatic non small cell lung cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1609-1614.
9. Bonomi P, Kim K, Chang A, Johnson D. Phase III trial comparing etoposide plus cisplatin vs taxol plus cisplatin plus GCSF vs Taxol plus cisplatin in advanced non small cell lung cancer: ECOG. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 382. 10. Hainsworth JD, Urbal WJ, Hon JK, Thompson KA, Stagg MP, Hopkins LG et al. One hour paclitaxel plus carboplatin in the treatment of advanced non small cell lung cancer: results of a multicentre, phase II trial. Eur J Cancer 1998; 34: 654-658. 11. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, O´Dwyer PJ, McAleer CA, Bonjo CA et al. Paclitaxel by 24 or 1 hour infusion combination with carboplatin in advanced non small cell lung cancer, the Fox Chase Cancer Center Experence. Semin Oncol 1995; 22 (Supl 9): 18-29. 12. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Ru Verweij J et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 179-181. 13. Duffaud F, Therasse P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor. Bull Cancer 2000; 87: 881-886. 14. Robins J, Breslow N, Greenland S. Estimator of the Mantel Haenszel variance consistent in both sparse data and large strata models. Biometrics 1986; 42: 311-323. 15. The Cochrane Collaboration Handbook from Review Manager Program 4.0, 1997. URL: http://www.cochrane.de/cc/cochrane/dnld germ.htm#revm. 16. Giaccone G, Splinter T, Debruyne C, Khot G, Lianes P, Zandwijk N et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatino versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non small cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2133-2141. 17. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, Cella D, Kugler J, Rowinsky E et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2000; 3: 623-631. 18. Perry MC, Ihde DC, Herndon JE, Grossbard ML, Grethein SJ, Atkins JN et al. Paclitaxel/ifosfamide or navelbine/ifosfamide chemotherapy for advanced non small cell lung cancer: CALGB 9532. Lung Cancer 2000; 28: 63-68. 19. Gatzemeier U, Pawel J, Gottfried M, Ten Velde GPM, Mattson K, DeMarinis F et al. Phase III comparative study of high dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3390-3399. 20. Shiller JH, Harrington D, Sandler A, Belani C, Langer C, Krook J et al. A randomized phase III trial of four chemotherapy regimes in advanced non small cell lung cancer. The Oncologist 2000; 5: 274-279. 21. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, Livingston RB, Gandara DR. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in untreated advanced non small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999: 1777. 22. Anónimo. Chemotherapy in non small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. br Med J 1995; 311: 899-909. 23. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP, Bernard JP. Meta-analysis of randomised trials of systemic chemotherapy versus supportive treatment in non resectable non small cell lung cancer. Lung Cancer 1995; 12 (Supl 1): S147-S154. 24. Lilenbaum RC, List M, Desch C. Single agent versus combination chemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis and the Cancer and Leukemia Group B randomized trial. Semin Oncol 1999; 26 (Supl 15): 52-54. 25. Marino P, Preatoni A, Cantoni A, Buccheri G. Single agent chemotherapy versus combination chemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a quality and meta-analysis study. Lung Cancer 1995; 13: 1-12.
171
