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ARTICLE IN PRESS
Med Clin (Barc). 2010;135(6):256–259
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Original breve
Evaluacio´n de la eficacia del tratamiento con rituximab asociado a ciclofosfamida en pacientes con miopatı´a inflamatoria idiopa´tica refractaria Francisco Jose´ Garcı´a Herna´ndez , Eduardo Chinchilla Palomares, Marı´a Jesu´s Castillo Palma, ˜ a Medina y Julio Sa´nchez Roma´n Cristina Gonza´lez Pulido, Celia Ocan ´n Pulmonar, Hospital Universitario Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan ˜a Servicio de Medicina Interna, Unidad de Colagenosis e Hipertensio
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 30 de agosto de 2009 Aceptado el 3 de diciembre de 2009 On-line el 26 de mayo de 2010
Fundamento y objetivo: Comunicamos nuestra experiencia con rituximab ma´s ciclofosfamida en el tratamiento de pacientes con miopatı´a inflamatoria idiopa´tica refractaria. Pacientes y me´todo: Estudio prospectivo abierto no controlado sobre 17 pacientes. Resultados: Evaluacio´n cumplimentada tras 1, 6 y 12 meses en el 95,2, el 85,7 y el 52,4% de los ciclos, respectivamente. Remisio´n total o parcial tras 1, 6 y 12 meses en el 65, el 100 y el 63,6% de los ciclos evaluados, respectivamente. Deplecio´n absoluta de linfocitos B en sangre perife´rica en los 18 casos con datos disponibles, con tendencia a la normalizacio´n tras 6 a 12 meses. Hubo 5 recaı´das; la mediana de tiempo hasta la recaı´da fue de 11 meses; hubo repeticio´n del tratamiento en 4 casos. Cuatro pacientes tenı´an afectacio´n respiratoria; uno (etiologı´a multifactorial) no mejoro´, pero sı´ los otros 3, con neumopatı´a intersticial aislada o asociada a debilidad muscular respiratoria. Hubo 5 pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 positivos (6 ciclos), con respuesta al tratamiento superponible al resto. Se observaron escasos efectos adversos; solo cabe destacar un caso de meningitis por Corynebacterium, con buena evolucio´n. Conclusiones: El rituximab parece una alternativa va´lida en el tratamiento de pacientes con polimiositis o dermatomiositis resistentes. ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Polimiositis Dermatomiositis Rituximab
Evaluation of the effectiveness of treatment with rituximab associated to cyclophosphamide in patients with resistant idiopathic inflammatory myopathy A B S T R A C T
Keywords: Polymyositis Dermatomyositis Rituximab
Background and objective: We report our experience with rituximab plus cyclophosphamide in the treatment of patients with resistant idiopathic inflammatory myopathies. Patients and method: Open-label uncontrolled prospective sudy on 17 patients. Results: Evaluation was completed after 1, 6 and 12 months in 95’2, 85’7 y 52’4% of cycles, respectively. Total or partial remission was achieved after 1, 6 and 12 months in 65, 100 y 63’6% of evaluated cycles, respectively. Absolute depletion of B lymphocites from peripheral blood was found in the 18 cases with available data. There were 5 relapses; median of time to relapse: 11 months; treatment was repeated in 4. Four patients (6 cycles) had impaired pulmonary function; one (with a multifactorial etiology) did not improve but the other 3, with interstitial pneumonia associated or not with respiratory muscle weakness, did. Five patients with positive anti-Jo-1 antibodies (6 cycles) displayed similar results. The only adverse event observed was a case of meningitis caused by Corynebacterium, with good results. Conclusion: Rituximab seems a valid alternative for the treatment of patients with resistant polymyositis or dermatomyosytis. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan
Introduccio´n Las miopatı´as inflamatorias idiopa´ticas (MII) son enfermedades inflamatorias de origen desconocido cuya diana principal es el Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (F.J. Garcı´a Herna´ndez). Correo electro
mu´sculo estriado. Incluyen a la dermatomiositis (DM), la polimiositis (PM) y la miositis con cuerpos de inclusio´n. La tasa de incidencia ˜a se ha estimado en 8,9 nuevos casos por total de DM y PM en Espan ˜o1. El tratamiento se basa en glucocortimillo´n de habitantes y an coides (GC) e inmunodepresores, pero puede ser refractaria. El rituximab (RTX), anticuerpo monoclonal anti-CD20, es u´til en otras enfermedades autoinmunitarias, en las que nuestro grupo ha
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.12.022
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´ndez et al / Med Clin (Barc). 2010;135(6):256–259 F.J. Garcı´a Herna
adquirido pericia2. Comunicamos nuestra experiencia con RTX en pacientes con MII refractaria.
Material y me´todos Estudio prospectivo abierto no controlado para evaluar la eficacia de RTX en pacientes con MII refractaria en el a´mbito de una unidad especializada en el control de enfermedades autoinmunitarias siste´micas, en un hospital de tercer nivel. Estos pacientes pertenecen a una cohorte de 115 individuos, y el seguimiento de los primeros casos se inicio´ en 1980. El diagno´stico se ajusto´ a los criterios aceptados por la comunidad internacional3. La enfermedad se considero´ refractaria si las alteraciones caracterı´sticas (musculares, cuta´neas o respiratorias) no respondı´an favorablemente (o recurrı´an tras tratamiento) con GC y, al menos, un inmunodepresor. El esquema de tratamiento consistio´ en la administracio´n de 4 infusiones de 375 mg/m2 de RTX (los dı´as 0, 7, 14 y 21), 2 infusiones de ciclofosfamida (750 mg los dı´as 2 y 16) en ausencia de contraindicacio´n, y GC (deflazacort, 60 mg/dı´a durante 1 a 2 meses y posterior ajuste de dosis segu´n evolucio´n). Antes de cada dosis de RTX se administro´ premedicacio´n con 5 mg i.v. de dexclorfeniramina, 1 g i.v. de paracetamol y 100 mg i.v. de metilprednisolona para prevenir reacciones infusionales. En todos los casos se solicito´ autorizacio´n para el tratamiento como medicacio´n de uso compasivo, con consentimiento informado. Se evaluo´ a los pacientes en situacio´n basal y 1, 6 y 12 meses tras el tratamiento. El protocolo de evaluacio´n incluyo´ revisio´n de la historia clı´nica, valoracio´n evolutiva, exa´menes complementarios y recogida de efectos adversos. La fuerza muscular se valoro´ segu´n la escala Medical Research Council. Los exa´menes complementarios incluyeron hemograma, creatinina, aspartatoaminotransferasa y alaninoaminotransferasa, gamma-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatincinasa (CK), lactatodeshidrogenasa, mioglobina, aldolasa, inmunoglobulinas, velocidad de sedimentacio´n globular, proteı´na C reactiva y recuento de linfocitos B. En caso de afeccio´n respiratoria, se monitorizaron la presio´n inspiratoria ma´xima, la capacidad vital forzada (CVF), el volumen espiratorio forzado en el primer segundo, la relacio´n entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la CVF y la capacidad de difusio´n del mono´xido de carbono. Se considero´ remisio´n
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completa (RC) al retorno de las alteraciones a la situacio´n basal, y remisio´n parcial (RP) a la mejorı´a significativa pero incompleta: aumento de al menos un grado en la escala de fuerza muscular y reduccio´n de los valores de CK y mioglobina superior al 50% si habı´a miopatı´a, y reduccio´n de la extensio´n de las lesiones cuta´neas si estaban presentes. Se considero´ RC de la neumopatı´a al retorno de la CVF al nivel basal 7el 10%, y se considero´ RP a la mejorı´a de la CVF superior al 10% del valor al inicio del tratamiento en caso de no cumplir criterio de RC. Para el ana´lisis estadı´stico se calculo´ la media y la desviacio´n tı´pica para las variables continuas, y la mediana y el rango para las variables discontinuas. Se empleo´ el test de la t de Student para muestras apareadas en el caso de las variables cuantitativas y el test de w2 en el caso de las variables cualitativas. Se considero´ significativo un valor de p menor de 0,05.
Resultados Se trato´ a 17 pacientes (15 mujeres, con edad media de ˜ os y tiempo medio de evolucio´n de 4,6 73,9 an ˜ os). 51,3716,7 an Ocho tenı´an DM, 6 tenı´an PM, 2 tenı´an sı´ndrome de superposicio´n PM-esclerodermia (uno, adema´s, con pu´rpura trombocitope´nica idiopa´tica) y uno con enfermedad mixta del tejido conectivo. La mediana de fa´rmacos utilizados antes de RTX fue 4. El tratamiento se indico´ por afectacio´n muscular en 14 ciclos, lesiones cuta´neas en 2, afectacio´n cutaneomuscular en 4 y neumopatı´a intersticial (NI) en uno. Estos datos se resumen en la tabla 1. Cuatro pacientes recibieron 2 ciclos, por lo que el nu´mero de ciclos fue 21. Se cumplimento´ la evaluacio´n tras 1, 6 y 12 meses en el 95,2, el 85,7 y el 52,4% de los ciclos, respectivamente, con RC o RP tras 1, 6 y 12 meses en el 65, el 100 y el 63,6% de los ciclos evaluados, respectivamente. La fuerza mejoro´ en todos los pacientes (tabla 2). Los valores medios de CK (1.820 UI/l basal, 372 UI/l a los 6 meses y 380 UI/l a los 12 meses), mioglobina (799 mg/l basal, 129 mg/l a los 6 meses y 241 mg/l a los 12 meses), lactatodeshidrogenasa (680,8 UI/l basal, 394,9 UI/l a los 6 meses y 417 UI/l a los 12 meses) y velocidad de sedimentacio´n globular (49 mm/h basal, 22 mm/h a los 6 meses, y 32 mm/h a los 12 meses) disminuyeron significativamente durante el seguimiento, pero los de aldolasa (27,5 UI/l basal, 8,6 UI/l a los 6 meses y 11.7 UI/l a los 12 meses) solo lo hicieron a los 6 meses. Cinco
Tabla 1 Caracterı´sticas basales de los pacientes Caso
Sexo
˜ os) Edad (an
Variante clı´nica
Causa de indicacio´n de RTX
Tratamientos previos
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
M M M M M M M M M M V V M M V M M
58 47 51 77 35 63 34 24 23 38 54 73 72 58 52 69 45
DM DM DM PM DM PM PM PM (EMTC) PM-ES +PTI DM DM DM PM PM-ES DM PM PM
Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular y cuta´nea Afectacio´n muscular y cuta´nea Afectacio´n muscular Lesiones cuta´neas Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular y cuta´nea 1.o Afectacio´n muscular, 2.o Lesiones cuta´neas Afectacio´n muscular y cuta´nea Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular Afectacio´n muscular Neumopatı´a intersticial Afectacio´n muscular
GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC, GC,
CF AP, MTX, LF, CS, ET CF CF, CS, Ig MTX, CF, CS, AMF, ET CF, CS MTX, AZ, CF, CS, Ig AP, MTX, CF CF, CS, Ig AP, MTX, CS CF CF AZ, CF, CS, Ig, AMF CF, CS, AMF AP, MTX, CF, CS, Ig, ET CF. AP, CF, CS
AMF: a´cido micofeno´lico; AP: antipalu´dicos; AZ: azatioprina; CF: ciclofosfamida; CS: ciclosporina; DM: dermatomiositis; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ET: etanercept; GC: glucocorticoides; Ig: inmunoglobulina; LF: leflunomida; M: mujer; MTX: metotrexato; PM: polimiositis; PM-ES: superposicio´n polimiositisesclerodermia; PTI: pu´rpura trombocitope´nica idiopa´tica; V: varo´n.
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Tabla 2 Evolucio´n de la afectacio´n muscular
Debilidad escapular Debilidad pelviana Miopatı´a asintoma´tica
N.o de pacientes
Mejorı´a (%)
MRC basal
MRC final
11 15 3
100 73 100
3,7 3 –
5 4,2 –
MRC: escala Medical Research Council.
pacientes recayeron tras remisio´n con el primer ciclo de tratamiento (2 con DM y 3 con PM; uno con superposicio´n PM-esclerodermia, y 2 anti-Jo-1 positivos; la mediana de tiempo hasta la recaı´da fue de 11 meses). Se hizo retratamiento en 4 casos, con respuesta favorable (2 RC y 2 RP). Se logro´ la deplecio´n absoluta de linfocitos B en sangre perife´rica ( r2 ce´lulas/ml) en los 18 ciclos de tratamiento con el dato disponible, con aumento significativo a los 12 meses del tratamiento (valor medio basal: 160,7 7230,8 ce´lulas/ml, y a los 12 meses 143,1769,9 ce´lulas/ml). Los niveles de IgG e IgA no se modificaron significativamente pero los de IgM estaban significativamente disminuidos al mes y a los 6 meses y de forma casi significativa a los 12 meses, aunque siempre dentro del rango normal. Cuatro pacientes (6 ciclos) tenı´an afectacio´n respiratoria: uno (2 ciclos) con restriccio´n multifactorial por debilidad muscular, cifosis y hernia de hiato; otro (2 ciclos) por NI, y los otros 2 por NI asociada a debilidad muscular respiratoria. El paciente con restriccio´n multifactorial no mejoro´. Los otros 3 experimentaron mejorı´a de la CVF en todos los ciclos (entre el 17,5–39%), con normalizacio´n de la presio´n inspiratoria ma´xima solo en uno de los 2 ciclos. Se administraron 6 ciclos de tratamiento a 5 pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 positivos (3 con afectacio´n respiratoria). Se comprobo´ RC o RP en todos los ciclos evaluados tras 1 y 6 meses y en el 50% de los evaluados a los 12 meses. Los efectos adversos fueron escasos. Un paciente presento´ una meningitis por Corynebacterium sp. durante la administracio´n del segundo ciclo de tratamiento, con buena evolucio´n. Otro, con enfermedad mixta del tejido conectivo, ingreso´ por hipertensio´n intracraneal benigna 4 meses despue´s del tratamiento, con evolucio´n favorable; 16 meses despue´s desarrollo´ una hipertensio´n arterial pulmonar grave con desenlace fatal. Los efectos adversos observados en este paciente no se relacionaron con la medicacio´n en estudio.
Discusio´n Varias publicaciones apoyan la utilidad de RTX en el tratamiento de pacientes con MII. Levine4 administro´ RTX a 6 pacientes con DM refractaria, con mejorı´a muscular, cuta´nea y ˜ o. Mok et al5 respiratoria pero recaı´da de 4 casos antes de un an trataron a 4 pacientes con PM refractaria, con respuesta favorable a las 28 semanas. Cooper et al6 trataron a 4 pacientes con DM juvenil refractaria, con respuesta favorable en 3 pacientes y recaı´da de 2 de ellos, que precisaron nuevos ciclos. Sultan et al7 trataron a 8 pacientes con MII refractaria y so´lo 2 pacientes cumplieron los criterios prefijados de respuesta. Chung et al8 obtuvieron una RP en 3 de 8 pacientes con DM. Otros autores han obtenido resultados favorables en casos aislados. Nuestra experiencia, con 17 pacientes y 21 ciclos de tratamiento, es la ma´s extensa comunicada. El porcentaje de respuestas favorables en este grupo de pacientes resistentes fue muy alto, con escasas complicaciones. La mejorı´a de la fuerza fue consistente con la ˜ o muscular, comprobada en mejorı´a de los marcadores de dan todos los puntos de evaluacio´n salvo para la aldolasa, que solo mejoro´ significativamente al sexto mes. Creemos que la irregularidad con que se determino´ su valor (solo 8 pacientes al
mes y 7 pacientes a los 12 meses) origino´ la falta de significacio´n de las diferencias encontradas. La dosis de RTX y la medicacio´n asociada variaron en los diferentes estudios, sin influencia significativa en el resultado. Nosotros utilizamos la dosis usada en el tratamiento del linfoma, tras comprobar su eficacia en otros procesos. Queda por definir cua´l es el esquema ma´s efectivo. Se observo´ una deplecio´n adecuada de linfocitos B al mes del tratamiento y una recuperacio´n de su concentracio´n a los 12 meses. No obstante, esta recuperacio´n no implico´ recaı´da. Siete de los pacientes evaluados a los 12 meses mantenı´an la respuesta ˜ os despue´s del favorable, y una de las 5 recaı´das ocurrio´ 3 an tratamiento. Algunos autores muestran una relacio´n entre recaı´da y recuperacio´n de niveles de linfocitos B4,9, pero nuestros datos apoyan la existencia de otros mecanismos de modulacio´n de la respuesta autoinmunitaria por RTX. Aunque se han descrito respuestas favorables en pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 positivos4,5,7,9, ningu´n estudio ha analizado si la respuesta de este subgrupo de pacientes es diferente. En nuestra serie, la respuesta al tratamiento no difirio´ en relacio´n con la positividad o no de este marcador. Parece que la mejorı´a no se relaciona con una modificacio´n de los tı´tulos del anticuerpo, aunque no valoramos este dato. Tampoco se ha evaluado especı´ficamente en la literatura me´dica la respuesta de la NI. Diversos autores describen casos aislados7,9. Levine4 incluyo´ en su estudio a 3 pacientes con reduccio´n de la CVF y todos mejoraron significativamente. Nosotros tratamos a 3 pacientes con NI, asociada en 2 a debilidad muscular respiratoria. Los 3 pacientes (4 ciclos) experimentaron una mejorı´a significativa de la CVF, aunque con recaı´da tras 2 de los ciclos (50%). Los efectos adversos descritos de RTX en pacientes con enfermedades autoinmunitarias incluyen reacciones infusionales (el ma´s frecuente), anomalı´as hematolo´gicas e infecciones, que suelen ser leves y afectar a las vı´as respiratorias altas, el sistema urinario y la piel. No se ha descrito mayor frecuencia de tuberculosis, a diferencia del tratamiento anti-TNF-a10. Ha surgido preocupacio´n ante la descripcio´n de algunos casos de leucoencefalopatı´a multifocal progresiva, pero probablemente la infeccio´n se relaciona con el estado de inmunodepresio´n y no con el fa´rmaco. En nuestra serie, el u´nico episodio relacionable con el tratamiento fue una meningitis por Corynebacterium sp. A la luz de los resultados de este estudio, junto con otras experiencias ya comentadas, estimamos que el tratamiento con RTX es una alternativa para considerar en el tratamiento de pacientes con PM o DM refractaria, con elevada eficacia y escasos episodios adversos.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Vargas-Legua´s H, Selva-O’Callaghan A, Campins-Martı´ M, Hermosilla Pe´rez E, Grau-Junyen JM, Martı´nez Go´mez X, et al. Polimiositis y dermatomiositis: ˜ a (1997–2004). Med Clin (Barc). 2007;129:721–4. incidencia en Espan
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ARTICLE IN PRESS
´ndez et al / Med Clin (Barc). 2010;135(6):256–259 F.J. Garcı´a Herna
2. Callejas Rubio JL, Camps MT, Garcı´a Herna´ndez F, en representacio´n de la Asociacio´n Andaluza de Enfermedades Autoinmunes (AADEA). Rituximab en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias: resultados del registro de la Asociacio´n Andaluza de Enfermedades Autoinmunes. Med Clin (Barc). 2008;130:79. 3. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med. 1975;292:344–7. 403–7. 4. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: An open-label pilot study. Arthritis Rheum. 2005;52:601–7. 5. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: An open-label prospective study. J Rheumatol. 2007;34:1864–8. 6. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, French AR, Shih FF, White AJ. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: A report of four pediatric patients. Arthritis Rheum. 2007;56:3107–11.
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7. Sultan SM, Ng KP, Edwards JC, Isenberg DA, Cambridge G. Clinical outcome following B cell depletion therapy in eight patients with refractory idiopathic inflammatory myopathy. Clin Exp Rheumatol. 2008;26:887–93. 8. Chung L, Genovese MC, Fiorentino DF. A pilot trial of rituximab in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol. 2007;143: 763–7. 9. Brulhart L, Waldburger JM, Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrome. Ann Rheum Dis. 2006;65:974–5. 10. Ramos Casals M, Sa´nchez Roma´n J, Martı´nez Berriotxoa A, Selva O’Callaghan A, Callejas JL, Caminal L, por el Grupo de Trabajo sobre Terapias Biolo´gicas en ˜ ola de Enfermedades Autoinmunes Siste´micas (BIOGEAS) de la Sociedad Espan Medicina Interna. Recomendaciones generales sobre el uso de rituximab en las ´ enfermedades autoinmunes sistemicas [consultado 23/8/2009]. Disponible en: http://www.biogeas.org/documento.html.
