Etiopatogenia de la arteriosclerosis. Aspectos celulares y moleculares del daño vascular J. Pedro-Botet y C. Jericó
Introducción Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de mortalidad en los países occidentales. Las enfermedades cardíaca coronaria, cerebrovascular isquémica y vascular periférica son las manifestaciones clínicas de un mismo proceso, la enfermedad aterosclerosa, correspondiente a diferentes territorios arteriales. La existencia de alteraciones de la pared arterial fue reconocida por los patólogos desde la antigüedad. Así, Vesalio describió en el siglo XVI la existencia de aneurismas arteriales; posteriormente, en el siglo XVIII, Morgagni relacionó la presencia de lesiones ateromatosas con patología y Virchow, en el siglo XIX, realizó las primeras descripciones precisas del proceso, que situó en la íntima arterial y vinculó con la inflamación y la trombosis. En la actualidad las descripciones más detalladas del desarrollo de la enfermedad las debemos a Stary1, que clasifica las lesiones ateromatosas en diversos estadios evolutivos. En los últimos años se han producido notables avances en la biología vascular que han permitido un mejor conocimiento de los mecanismos que conducen al desarrollo de la placa de ateroma. Las alteraciones de la pared vascular, la trombosis y las lipoproteínas plasmáticas se han identificado como la tríada de mediadores que intervienen en la formación de las lesiones2. A continuación revisaremos las interacciones de los componentes de esta tríada, considerando los datos morfológicos, bioquímicos y de biología molecular disponibles. La aterosclerosis se caracteriza por la acumulación de material lipídico y elementos celulares, principalmente macrófagos y células musculares lisas, en la capa íntima de las arterias de mediano y gran calibre. Aunque está bien establecido que la aterosclerosis tiene una base etiopatogénica multifactorial, la hipótesis más aceptada la considera una enfermedad inflamatoria crónica que da lugar a un episodio clínico agudo como resultado de la rotura de la placa de ateroma, lo que provoca un proceso trombótico3.
Hospital del Mar. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. España. Correspondencia: Juan Pedro-Botet. Hospital del Mar. P.º Marítimo, 25-29. 08003 Barcelona. España. Correo electrónico:
[email protected] Palabras clave: Arteriosclerosis. Endotelio. Monocitos. Trombosis.
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Puntos clave
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La aterosclerosis es el resultado de una respuesta inflamatoria crónica a diferentes mecanismos lesionales de la pared vascular. A pesar de tener una vía fisiopatológica común, las lesiones ateroscleróticas son muy heterogéneas, y las denominadas placas de «alto riesgo», «vulnerables» o «inestables» presentan unas características diferenciales. En la aterogénesis intervienen múltiples factores de crecimiento, citocinas y otras sustancias producidas por las células endoteliales, células musculares lisas, macrófagos y linfocitos T, que regulan la respuesta inflamatoria y la proliferación celular. El concepto más amplio de disfunción endotelial hace referencia a cualquier alteración de la fisiología del endotelio morfológicamente normal capaz de producir una descompensación de las funciones reguladoras que éste realiza. Muchos de los factores de riesgo cardiovascular se asocian a un incremento de la trombogenicidad, estado en el que desempeñan un papel importante las interacciones de 2 elementos: el endotelio y las plaquetas. En las células musculares adyacentes al endotelio vascular se han identificado importantes áreas de apoptosis y se ha postulado que podrían contribuir a la inestabilización y la rotura de la placa.
Factores que inducen y promueven la aterogénesis Se han descrito múltiples factores de riesgo y estados patológicos en relación con la formación inicial y la progresión de la lesión aterosclerótica (fig. 1)4. Es de destacar que, a pesar de tener una vía fisiopatológica común, las lesiones ateroscleróticas son muy heterogéneas y que las denominadas placas de «alto riesgo», «vulnerables» o «inestables» presentan unas características diferenciales. En este sentido, la composición de la placa es el principal determinante del riesgo de rotura y, por tanto, de las manifestaciones clínicas de la enfermedad5. 00
Pedro-Botet J, et al. Etiopatogenia de la arteriosclerosis. Aspectos celulares y moleculares del daño vascular
Lipoproteínas de baja densidad y aterogénesis El sistema vascular está recubierto por una monocapa de células endoteliales altamente especializadas que permiten la entrada y salida de partículas, entre ellas las lipoproteínas de baja densidad (LDL). El flujo de LDL a través del endotelio tiene lugar de acuerdo con su gradiente de concentración y se realiza por un proceso de transcitosis que no está mediado por receptor y que se ve favorecido en los puntos de bifurcación y áreas de curvatura de las arterias, donde se producen turbulencias en el flujo sanguíneo. Diversos factores de riesgo, como la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia, favorecen la penetración y la retención de las LDL en la íntima arterial. Al atravesar el endotelio, las LDL interaccionan con los glucosaminoglucanos y proteoglucanos presentes en la íntima, lo que favorece su retención y posterior proceso de modificación, condición necesaria y suficiente para el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas6,7. Las LDL circulantes son muy resistentes a la oxidación debido a su contenido en antioxidantes como la vitamina E, el retinol y la ubicinona, así como a la presencia de antioxidantes hidrosolubles en el plasma como la vitamina C o el ácido úrico, entre otros8. En la oxidación de las LDL intervienen las células endoteliales y, con posterioridad, las células musculares lisas y los macrófagos. El endotelio es capaz de producir especies reactivas de oxígeno muy reactivas como los aniones O2–, los radicales OH o el peróxido de hidrógeno (H2O2). Su liberación produce daño oxidativo a sistemas biológicos que, como los lípidos, forman parte de las membranas celulares y las proteínas de la pared vascular y del tejido miocárdico. Los radicales libres se producen continuamente en todos los tejidos como resultado del metabolismo oxidativo en las mitocondrias, aunque existen actividades enzimáticas, como las oxidasas dependientes de NADH/NADPH (nicotinamida adenindinucleótido/nicotinamida adenindinucleótido fosfato), la ciclooxigenasa, la citocromo P450 reductasa, la xantinooxidasa y la lipooxigenasa, capaces de generar aniones de oxígeno en diversos tejidos. En la pared vascular9, las oxidasas dependientes de NADH/NADPH parecen ser una de las principales fuentes de aniones O2–. En primer lugar se generan unas LDL denominadas «mínimamente modificadas», las cuales presentan un grado de oxidación bajo pero suficiente para activar el endotelio e inducir la adhesión de monocitos. La oxidación de las LDL puede ser potenciada por enfermedades subyaFIGURA centes, como la diabetes mellitus, ya que la hi2 perglucemia promueve la glucosilación y facilita la oxidación. La oxidación de las LDL cumple un papel clave en el proceso de acumulación de material lipídico en las placas. Las LDL oxidadas, además de contribuir a la formación de célu00
Aterogénesis
Antecedentes familiares/ genética Sexo Edad Dieta Inflamación Obesidad Sedentarismo Otros
FIGURA
1
Trombosis
Diabetes Dislipemia Apoptosis Fuerzas de fricción Presión Depresión PCR
Tabaquismo Catecolaminas Fibrinógeno Lp(a)/homocisteína Factor V Leiden Polimorfismo plaquetario Hipercoagulabilidad Hipofibrinólisis Deficiencias genéticas de proteínas
La aterotrombosis incluye los procesos de aterosclerosis y de trombosis. En la zona de intersección de ambos círculos se indican los factores comunes a ambos procesos. Lp(a): lipoproteína(a); PCR: proteína C reactiva.
las espumosas, intervienen en casi todas las fases del proceso de formación de lesiones10-13 (fig. 2). Así, en las células endoteliales promueven la expresión de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 y de moléculas de adhesión que facilitan la unión de monocitos circulantes al endotelio, alteran la producción de óxido nítrico y radicales libres, promueven la diferenciación de monocitos a macrófagos y
Mecanismos que participan en la formación de la lesión aterosclerótica. LDL: lipoproteínas de baja densidad; LDLmm: LDL mínimamente modificadas; LDLox: LDL oxidadas; NO: óxido nítrico; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1; ICAM-1: molécula 1 de adhesión intracelular; VCAM-1: molécula 1 de adhesión vascular.
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↑ Formación trombos
mación deficiente de óxido nítrico y el aumento de la adhesividad leucocitaria20,21. Por otra parte, la angiotensina II, potente vasoconstrictor que suele estar aumentado en los pacientes hipertensos, además de causar hipertensión arterial, contribuye al desarrollo de la aterosclerosis estimulando la proliferación celular y activando la lipooxigenasa, enzima que facilita la oxidación de las LDL y estimula los mecanismos inflamatorios22.
↓ Lisis trombos
Tabaquismo
↑ Catecolaminas
↑ Demanda O2
↑ Carboxihemoglobina
↓ Oferta O2
Nicotina Lesión endotelial Inhibición de la ciclooxigenasa
Agregación plaquetaria Adhesividad plaquetaria Viscosidad plasmática Deformabilidad eritrocitaria Plasminógeno
Isquemia arterial
Tabaquismo
En la figura 3 se indican las bases biológicas del tabaquismo como factor de riesgo cardiovascuAterosclerosis lar. En el humo del tabaco hay más de 4.000 Estado proinflamatorio sustancias, muchas de ellas tóxicas o con efecto carcinogénico. La temperatura de combustión del tabaco alcanza los 900 ºC y numerosas susFIGURA tancias pueden participar tanto en el inicio coBases biológicas del tabaquismo como factor de riesgo cardiovas3 mo en el desarrollo de la lesión vascular. La nicular. PON: paraoxonasa. cotina y el monóxido de carbono inducen disfunción endotelial. Si bien se otorga gran importancia a la generación de radicales libres y al aumento del estrés oxidativo como fuente de modulan la expresión en estas células de factores implicaalteración endotelial, los efectos de ésta son, entre otros, dos también en la aterosclerosis14. vasospasmo y aumento de la adhesividad leucocitaria y de la trombogenicidad23. Fumar tan sólo 2 cigarrillos puede Homocisteína multiplicar por 100 la actividad plaquetaria y condicionar Estudios in vitro han confirmado que la homocisteína es el aumento de otras sustancias protrombóticas como el fitóxica para el endotelio (provoca disfunción endotelial brinógeno, el tromboxano A2 y B2, la betatromboglobuliaguda y crónica), actúa como protrombótica, incrementa la na, el factor plaquetario y los factores VII y XIIa, así como proliferación de las células musculares lisas y la síntesis de provocar la disminución de factores antitrombóticos como colágeno, y disminuye la biodisponibilidad del óxido nítriel activador tisular endógeno del plasminógeno. Además, co15,16. Desde el punto de vista clínico y epidemiológico, el tabaco produce policitemia reactiva a la hipoxemia, lo se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas eleque contribuye al aumento de la viscosidad sanguínea24. vadas de homocisteína se asocian de forma directa e indeNo debemos olvidar que los fumadores presentan un perpendiente con el riesgo de presentar enfermedad cardíaca fil lipoproteico de riesgo cardiovascular, consistente en un coronaria y cerebrovascular17,18. En el momento presente aumento de las concentraciones plasmáticas de LDL y trise están llevando a cabo estudios de intervención en paglicéridos, y una disminución de la concentración de cocientes con hiperhomocisteinemia o con riesgo coronario, lesterol transportado por las lipoproteínas de alta densicon el objetivo de demostrar el posible beneficio de la codad, con respecto a los no fumadores. rrección de este factor de riesgo tras la administración de ácido fólico. Infección Se ha postulado que algunos microorganismos como HeliHipertensión arterial cobacter pylori, citomegalovirus y herpesvirus, pero fundaLa hipertensión arterial incrementa el riesgo de enfermementalmente Chlamydia pneumoniae podrían tener un padad cardiovascular en sus diferentes territorios, coronario, pel etiológico en el desarrollo de la enfermedad cerebral y periférico. Los mecanismos implicados están en arterosclerosa25. En este sentido, se han aislado dichos gran parte relacionados con fenómenos físicos como la disgérmenes en placas de ateroma y se ha documentado un torsión de las fuerzas de cizallamiento y el incremento de aumento del título de anticuerpos contra estos agentes en tensión parietal. Todo ello comporta cambios adaptativos pacientes con enfermedad cardíaca coronaria26. Sin emde la pared arterial, ya sea mediante la dilatación, la hiperbargo, hasta ahora los estudios al respecto son muy equítrofia o la lesión ateromatosa19. Los pacientes hipertensos vocos, y no se ha conseguido inducir lesiones vasculares tienen una mayor capacidad para la formación de radicales mediante la inoculación de agentes infecciosos en animalibres, lo que provoca alteraciones endoteliales como la forles de experimentación27. ↑ Estrés oxidativo(↓ PON)
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Bases celulares de la aterogénesis En la aterogénesis intervienen múltiples factores de crecimiento, citocinas y otras sustancias producidas por las células endoteliales, células musculares lisas, macrófagos y linfocitos T, que regulan la respuesta inflamatoria y la proliferación celular28. El resultado de la interacción de estos factores es una respuesta fibroproliferativa, que hace evolucionar la estría grasa, caracterizada por la acumulación de células espumosas en la íntima, a placa aterosclerótica más compleja29. Los síndromes coronarios agudos están desencadenados por la rotura de las placas inestables (fig. 4), cuya consecuencia directa es la exposición de una superficie procoagulante y protrombótica que provoca la activación de plaquetas y la formación de FIGURA trombos. En la estabilidad de las placas desempe4 ña un papel clave su cubierta fibrosa, formada por colágeno, elastina, proteoglucanos, glucosaminoglucanos y otras proteínas de matriz extracelular sintetizadas por las células musculares lisas. Las placas más vulnerables presentan un gran núcleo lipídico con material lipídico intracelular, que ha sido internalizado por macrófagos y células musculares lisas, y lípidos extracelulares procedentes de la retención de lipoproteínas circulantes y liberado por las células necrosadas30, envuelto por una cubierta fibrosa delgada (fig. 5).
El endotelio Como consecuencia de las fuerzas de fricción tangencial, las células endoteliales se orientan longitudinalmente en la dirección del flujo sanguíneo, aunque también pueden reorientarse o deformarse en respuesta a la presión transmural debido al estiramiento circunferencial. La estructura de la célula endotelial va a variar en función del lecho vascular que se considere, ya que las células endoteliales son muy sensibles a los factores ambientales que las rodean y pueden modular su fenotipo en respuesta a cambios en las fuerzas hemodinámicas, la hipoxia, factores vasoactivos y hormonas circulantes, entre otros. Esta heterogeneidad no sólo afecta al fenotipo sino al tamaño, la función, la expresión de antígenos, las propiedades metabólicas, así como a la respuesta a diferentes agonistas31. El endotelio regula el tono vascular mediante la producción de moléculas vasodilatadoras como el óxido nítrico y la prostaciclina, y de sustancias vasoconstrictoras como la endotelina o la angiotensina II. Asimismo, posee propiedades antitrombóticas gracias a que en su superficie luminal el heparán se asocia a la antitrombina III y la FIGURA activa, lo que previene la activación de la trom5 bina32. El endotelio también expresa proteínas de membrana que actúan como moléculas de ad00
Representación de la rotura de una placa inestable.
hesión para receptores específicos de monocitos y linfocitos T. Estas moléculas son selectinas (E-selectina, P-selectina y L-selectina), denominadas así por su similitud estructural a las lectinas, y proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas como la molécula 1 de adhesión vascular y las moléculas 1 y 2 de adhesión intercelular33,34. Las células endoteliales constituyen la interfaz entre los compartimientos extra e intravascular y actúan como una barrera con permeabilidad selectiva al tamaño y a la carga eléctrica que regula el flujo de macromoléculas y partículas lipídicas entre la sangre y el espacio extravascular. El transporte de sustancias a través del endotelio se realiza en ge-
Estabilización de la placa de ateroma. CML: células musculares lisas.
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Son diversos los factores que pueden provocar disfunción enSustancias vasoactivas Metabolitos AA dotelial. Los más estudiados inCélulas Fuerzas físicas Sangre Bradicinina,serotonina, Leucocitos Fuerzas de fricción cluyen sustancias inmunorregutrombina Plaquetas Presión ATP, ADP ladoras, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 1β, toxinas bacterianas y, sobre todo, el colesterol NO, PGI2, EDHF, endotelinas, tromboxano2, O2, OH y las LDL oxidadas32. El óxido PDGF, TGF-β, VEGF, FGF nítrico liberado por el endotelio Endotelio PECAM, ICAM-I, VCAM-I, E-selectina, P-selectina no sólo es importante para mant-PA, PAI-1, HSP tener el tono arterial, sino que también evita la proliferación de las células musculares lisas, disCoagulación minuye la adhesión de monociBarrera selectiva Fibrinólisis tos y la agregación de plaquetas y Tono vascular Crecimiento Adhesión de Agregación de preserva las LDL de la oxidade CML leucocitos plaquetas ción. Por tanto, la disminución de la liberación de óxido nítrico FIGURA potencia el daño endotelial y faFactores derivados y funciones del endotelio. 6 cilita la proliferación de las céluADP: adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato; CML: células musculares lisas; las musculares lisas inducidas por EDHF: factor hiperpolarizante derivado del endotelio; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; ICAM-1: molécula 1 de adhesión intracelular; NO: óxido nítrico; mitógenos. PAI-1: inhibidor 1 del t-PA; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; Todas las alteraciones de las funPECAM: molécula 1 de adhesión plaquetaria; PGI2: prostaglandina I2; TGF-β: factor ciones reguladas por el endotelio beta transformador del crecimiento; t-PA: activador del plasminógeno tisular; VCAMno son causadas de manera simi1: molécula 1 de adhesión vascular; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vaslar ni con la misma frecuencia por cular. HSP: proteínas dde estrés térmico. todos los factores de riesgo cardiovascular. Así, por ejemplo, la hipertensión se caracteriza principalmente por una alteración del tono vasomotor y una neral, para sustancias de gran tamaño, a través de la memtendencia al crecimiento del grosor de la pared vascular. En brana celular por vesículas transportadoras mediante prola dislipemia se observa, junto a un desequilibrio vasomotor, cesos mediados por receptores (endocitosis y transcitosis) una pérdida de la función de barrera, un aumento de la ady, en el caso de las sustancias de menor tamaño, a través de hesión de leucocitos y cambios en la agregación plaquetaria, las uniones estrechas. En relación con su permeabilidad, coagulación y fibrinólisis37. Por tanto, la disfunción endotelas células endoteliales presentan importantes diferencias regionales, de modo que las zonas con mayor permeabililial no es uniforme en sus manifestaciones, y tampoco por su dad son aquellas sometidas a un menor estrés hemodinádistribución en el árbol vascular; es decir, no todos los tipos mico, mientras que una reducida permeabilidad caracteride arterias se van a ver afectados de la misma forma por un za a las zonas sometidas a mayores fuerzas de fricción35. mismo factor de riesgo, ni los distintos factores de riesgo van El endotelio está situado en un lugar estratégico y es el a afectar de manera similar a un tipo determinado de arteblanco principal para el daño producido por los factores rias. Así, mientras que la hipertensión se asocia principalmecánicos y por las alteraciones humorales relacionadas mente a una disminución de la disponibilidad de óxido nícon los factores de riesgo cardiovascular (fig. 6). El contrico en arterias de gran calibre, se observa una disminución cepto más amplio de disfunción endotelial hace referencia del factor hiperpolarizante derivado del endotelio como ala cualquier alteración de la fisiología del endotelio morfoteración principal en arterias de resistencia37. Además, el lógicamente normal capaz de producir una descompensadeterioro de la función endotelial aumenta con la presencia ción de las funciones reguladoras que éste realiza. Ello simultánea de varios factores de riesgo, como sucede en los comporta un aumento de la permeabilidad, que facilita la pacientes ancianos con hipertensión esencial o con la menoacumulación de LDL en la íntima, una sobreproducción pausia y la dislipemia, donde se incrementa el riesgo cardiode las moléculas de adhesión y sustancias quimioatrayenvascular de manera importante. tes, las cuales facilitan la unión y migración de monocitos, y una perturbación del equilibrio entre los agentes vasoacMonocitos y macrófagos tivos o entre sus funciones pro y antitrombogénicas, con el Debido al carácter de respuesta inflamatoria y fibroproliconsiguiente incremento de la adhesión de las plaquetas36. ferativa crónica del proceso aterosclerótico, los monocitos 14 | Aten Primaria 2005;36(Supl 2):10-8 |
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y linfocitos T desempeñan un papel clave tanto en la génesis como en la progresión de las lesiones38. El estímulo inflamatorio conduce a la diferenciación de monocitos a macrófagos, cuya función es la de bloquear la noxa. Uno de los episodios más tempranos en la formación de la lesión aterosclerótica es la adhesión de monocitos circulantes al endotelio y su migración a la íntima3. El aumento de la unión de monocitos al endotelio se atribuye a un incremento de la expresión, por parte del endotelio activado, de alguna de las moléculas de adhesión, como la molécula 1 de adhesión intercelular y la P-selectina, que son inducidas por agentes proaterogénicos como citocinas o LDL. Los monocitos adheridos al endotelio penetran en la íntima, atraídos por las LDL oxidadas y otras sustancias quimiotácticas sintetizadas por el endotelio activado, como la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1. En la adhesión de los monocitos a la pared se ha propuesto un modelo según el cual una primera interacción lábil entre el monocito y el endotelio se produciría a través de receptores específicos. Así, la molécula 1 de adhesión vascular se uniría de forma específica a la proteína VLA-4 de los monocitos, que es un receptor perteneciente a la subfamilia b1 de las integrinas, y a continuación el monocito atravesaría el endotelio por los espacios intercelulares donde participan otras proteínas especializadas, como la molécula 1 de adhesión plaquetaria39. La activación de los monocitos a macrófagos en la íntima se ve estimulada por las LDL oxidadas, diferentes moléculas producidas por los linfocitos T, las células endoteliales y las células musculares lisas. Los linfocitos T producen interferón gamma, TNF-α y factores estimuladores de la formación de colonias, como el de granulocitos y macrófagos. Los 2 primeros activan los monocitos y los últimos estimulan su proliferación. Los macrófagos activados se dividen y acumulan en la íntima, donde a su vez contribuyen a la oxidación de las LDL40,41. Los macrófagos, por su parte, producen TNF, interleucina 1, factor beta transformador del crecimiento (TGF-β) y factores de crecimiento, como el derivado de las plaquetas (PDGF) y el similar a la insulina, lo que comporta, aparte de un reclutamiento inflamatorio, un estímulo para la migración de las células musculares lisas y su proliferación. Los macrófagos son capaces de producir metaloproteinasas que van a lisar elementos fibrosos de la lesión, lo que va a tener un papel importante en la vulnerabilidad de la placa. Unas moléculas denominadas desintegrinas, sintetizadas por los macrófagos pero también por el endotelio y las células musculares lisas, ejercen un papel importante en el control de la reacción inflamatoria lisando, por ejemplo, moléculas de adhesión. En resumen, los macrófagos desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la lesión al modificar lipoproteínas y producir sustancias vasoactivas, quimiotácticas, factores de crecimiento y enzimas proteolíticas42. 00
Receptores de las células barrendero Los macrófagos poseen la capacidad de fagocitar y eliminar sustancias, entre ellas las LDL modificadas. Captan grandes cantidades de éstas y acumulan el material lipídico en vacuolas, con lo que adquieren el característico aspecto de células espumosas. Estas vacuolas contienen ésteres de colesterol, colesterol no esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los macrófagos captan las LDL modificadas no mediante el receptor de las LDL, sino a través de los receptores de las células barrendero, que, a diferencia del receptor «normal» de las LDL, no están sometidos a regulación por retroalimentación, de modo que las lipoproteínas modificadas son captadas sin freno por los macrófagos43-45.
Degradación de la cubierta fibrosa por los macrófagos Una característica fundamental de cualquier respuesta inflamatoria es la actividad de enzimas con capacidad de degradar el tejido conectivo extracelular. En este sentido, los macrófagos productores de enzimas como las metaloproteinasas (colagenasa intersticial, gelatinasas, estromelisina) que degradan el tejido conectivo desempeñan un papel muy activo en este proceso. Las placas de localización excéntrica son más vulnerables a sufrir una rotura o ulceración en las zonas de unión a la pared. Estas áreas suelen ser pobres en células musculares lisas, pero ricas en macrófagos y linfocitos T. La destrucción de la matriz extracelular por enzimas que degradan colágeno y proteoglucanos, o la inhibición de su síntesis por moléculas como el interferón gamma producido por los linfocitos T, debilita la cápsula fibrosa de las placas y contribuye a su inestabilización y rotura46,47.
Células musculares lisas En las arterias normales, las células musculares lisas son el componente principal de la capa media. Se distinguen 2 fenotipos de células musculares lisas: el fenotipo contráctil, mayoritario en el adulto y caracterizado por su capacidad de respuesta a agentes inductores para mantener el tono vascular, y el fenotipo secretor, mayoritario en la lesión aterosclerótica, capaz de sintetizar y secretar una gran variedad de citocinas y de factores de crecimiento. Las células musculares lisas son el componente celular mayoritario de las lesiones ateroscleróticas iniciales, donde pueden representar hasta el 90% del contenido celular. Sin embargo, en las lesiones avanzadas la fracción de células musculares lisas que presentan marcadores de proliferación celular activa es baja (inferior al 1%), con predominio de la matriz extracelular sobre la masa celular48. En las lesiones ateroscleróticas las células musculares lisas se encuentran desorganizadas y han perdido la capacidad reguladora del tono vascular. En este estadio han experimentado una transformación fenotípica que afecta a su morfología y, sobre todo, a su función: pasan de un fenotipo contráctil no proliferativo a células que proliferan activamente y que mi| Aten Primaria 2005;36(Supl 2):10-8 | 15
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gran atraídas por agentes quimiotácticos, capaces de sintetizar proteínas de matriz extracelular. Esta transformación activa la expresión de genes que codifican receptores de membrana para factores de crecimiento como el PDGF. Además, se estimula la producción de factores de crecimiento y citocinas, a través de los cuales las células musculares lisas modulan su propia actividad y la de otras células que intervienen en la aterogénesis.
Activación de las células musculares lisas en la media y migración a la íntima La proliferación de las células musculares lisas es un hecho central en el desarrollo de la lesión ateromatosa, ya que permite la formación de la placa fibrosa y de la lesión avanzada. En esta etapa intervienen factores de crecimiento liberados por las células musculares lisas y el endotelio, como el factor de crecimiento de fibroblastos, además del PDGF y la trombina generados por la trombosis. El factor de crecimiento de fibroblastos parece ser el que tiene una participación más relevante en la proliferación de las células musculares lisas en la media, previa a su migración. Esta última es controlada de forma redundante por un conjunto de moléculas entre las que se incluyen el PDGF, el factor de crecimiento epidérmico, la trombina, la angiotensina II. Por otra parte, el equilibrio local entre la actividad del activador del plasminógeno tisular y del inhibidor 1 de dicho activador (PAI-1) puede repercutir en el proceso de migración de las células musculares lisas y en la síntesis y degradación de matriz extracelular, y por consiguiente en la evolución de las lesiones49. Las concentraciones de PAI-1 están incrementadas en las placas ateroscleróticas, principalmente debido a una producción aumentada por parte de las células musculares lisas. En la pared, la disminución de la proteólisis mural en las placas ateroscleróticas puede favorecer la acumulación de matriz extracelular. Por el contrario, una proteólisis mural aumentada puede potenciar la migración y proliferación celulares. La inhibición de la migración por el PAI-1 podría deberse también a que éste dificulta la exposición de receptores crípticos, necesarios en el proceso de migración. Además, la plasmina participa en la activación de metaloproteinasas que degradan la matriz extracelular y del TGF-β, que es una citocina pluripotencial sintetizada en forma de cimógeno inactivo, que entre otras funciones estimula la producción de matriz extracelular3.
Síntesis de matriz extracelular La matriz extracelular está constituida por fibras elásticas y de colágeno bañadas en una especie de gelatina formada por glucoproteínas, proteoglucanos, hialuronato y agua. Este componente no debe de ningún modo considerarse un componente inerte de la pared vascular; muy al contrario, junto a su función de dar consistencia, resistencia y elasticidad a la pared arterial, desempeña un papel relevante en las distintas acciones biológicas que tienen lugar 16 | Aten Primaria 2005;36(Supl 2):10-8 |
en la pared vascular, y por lo tanto en el desarrollo de la placa de ateroma50. Las fibras de la matriz extracelular actúan también reteniendo los distintos factores quimiotácticos, citocinas y factores de crecimiento, y permiten el anclaje y migración celulares. Es de especial interés el papel que ejerce modificando y modulando la presencia de LDL y otras lipoproteínas en la pared vascular. Las LDL quedan atrapadas por la matriz extracelular, lo que permite que sean objeto de la acción de radicales libres, enzimas y otros factores que van a provocar su oxidación, con los efectos subsecuentes ya mencionados. La pérdida de endotelio consecutiva a una lesión vascular hace que persista durante varias semanas la interacción de plaquetas con la pared, lo que produce una liberación continuada de PDGF. Además, desaparece la inhibición que, en condiciones normales, ejerce el óxido nítrico sobre la proliferación celular, y la presencia de LDL oxidadas en las áreas lesionadas puede potenciar la proliferación celular, lo mismo que otros agentes, como la trombina y la angiotensina II. Por otra parte, las células musculares lisas activadas secretan otros factores como interleucina 1, TNF-α, TGF-β que pueden estimularlas de forma autocrina, es decir, actuando no directamente como mitógenos, sino induciendo la síntesis y secreción de otros factores como el PDGF y el factor de crecimiento epidérmico. En las placas ateroscleróticas se ha detectado un aumento del número de receptores para la trombina en las células musculares lisas y en los macrófagos, lo que potencia su capacidad de respuesta. El TGF-β producido sobre todo por los monocitos/macrófagos induce la síntesis de matriz extracelular por las células musculares lisas. Otros factores como la trombina y la angiotensina II, que activan la producción de PAI-1, facilitan la acumulación de matriz extracelular, ya que reducen la lisis de las proteínas de matriz por la plasmina50.
Plaquetas y trombosis Las plaquetas poseen propiedades adhesivas, cohesivas y procoagulantes que facilitan su papel en la hemostasia. Muchos de los factores de riesgo cardiovascular se asocian a un incremento de la trombogenicidad, estado en el que cumplen una función importante las interacciones de 2 elementos: el endotelio y las plaquetas51. Las integrinas, que incluyen las GPIIb-IIIa, GPIa-IIa, GPIc-IIa, el receptor de la fibronectina, de la vitronectina o del factor Von Willebrand, se asociarán a sus respectivos ligandos52 y a continuación se producirá la activación plaquetaria, que llevará a su agregación y a la secreción de sustancias vasoactivas. La GPIIb-IIIa interviene en la interacción plaqueta-plaqueta y en la formación de un complejo heterodimérico que actúa como receptor de la trombina. Esta enzima es capaz de convertir el fibrinógeno en fibrina, lo que favorece la propagación del trombo en la zona de la lesión. Un fenómeno de gran importancia biológica es el aumento de la expresión del factor tisular en la pared arterial 00
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lesionada por la presencia de sustancias proaterógenas, como las altas concentraciones de lípidos o LDL oxidadas, que actúa como receptor del factor VII y por tanto inicia la cadena de reacciones que van a conducir a la trombosis51.
Apoptosis y aterosclerosis Existe una clara relación entre la patogenia de la aterosclerosis y la apoptosis o muerte celular programada53,54. La apoptosis es una forma altamente selectiva de control de la proliferación celular que permite eliminar las células redundantes en un tejido. Uno de los puntos clave del proceso de apoptosis es su mecanismo de regulación por un sistema complejo en el que intervienen más de 30 genes que regulan factores de transcripción, proteasas e inhibidores de proteasas55. En las células musculares adyacentes al endotelio vascular se han identificado importantes áreas de apoptosis y se ha postulado que podrían contribuir a la inestabilización y la rotura de la placa56. Diversas sustancias vasoactivas que participan en la patogenia de la aterosclerosis, como el óxido nítrico, la endotelina y la angiotensina II, son capaces de regular la apoptosis de las células endoteliales y células musculares lisas57. Así, se ha observado que los títulos de BCL-2 en las células endoteliales pueden participar en la inhibición de la apoptosis, ya que el aumento de su concentración favorece la acumulación intimal de células musculares lisas58. También pueden cambiar el balance de apoptosis a necrosis, ya que las concentraciones elevadas de BCL-2 favorecen la presencia de reacción inflamatoria, aumentan el tamaño central del núcleo de la placa y el riesgo subsecuente de rotura de ésta. Además, las células en proceso de apoptosis exhiben una marcada actividad procoagulante, lo que podría favorecer la trombogenicidad de las placas59.
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