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ORIGINALES Estudio de la efectividad de tres esquemas de administración de factores estimuladores de la eritropoyesis en pacientes con anemia asociada a quimioterapia por una neoplasia sólida o hematológica
208.084
José Luis Pontón Sivilláa, Evaristo Feliu Frasnedoa, Pilar Modamio Charlesb, Eduardo L. Mariño Hernándezb, Albert Font Pousa, Clara Lezcano Rubioa, José María Ribera Santasusanaa y Xavier Bonafont Pujola a
Institut Català d’Oncologia-Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. Unidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona. Barcelona. España. b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El tratamiento de la anemia asociada a quimioterapia en los pacientes con cáncer ha variado de forma notable en los últimos años. El objetivo de este estudio ha sido verificar si los esquemas terapéuticos de administración de eritropoyetina más utilizados en la práctica clínica habitual presentan una efectividad equivalente. PACIENTES Y MÉTODO: Se han revisado los tratamientos correspondientes a 1.103 pacientes con tumores sólidos o neoplasias hematológicas que incluyeron factores estimuladores de la eritropoyesis desde enero de 2003 a abril de 2006. Después de aplicar un algoritmo de selección se obtuvieron 170 casos: 55 tratados con epoetina alfa, a dosis de 10.000 U 3 veces por semana; 63 con darbepoetina alfa, 150 µg por semana, y 52 con darbepoetina alfa, 500 µg cada 3 semanas. Las variables principales utilizadas para comparar la efectividad fueron el incremento de la hemoglobina plasmática durante el tratamiento y el porcentaje de pacientes que consiguieron valores de hemoglobina iguales o superiores a 120 g/l. RESULTADOS: Las diferencias entre la cifra máxima de hemoglobina alcanzada en el período de tratamiento y la inicial, así como las diferencias entre las cifras de hemoglobina final y la inicial, fueron similares en los 3 grupos. El porcentaje de pacientes que alcanzaron durante el tratamiento y al final de éste un valor de hemoglobina superior o igual a 120 g/l fue equivalente para los grupos de 10.000 U de epoetina alfa 3 veces por semana y 150 µg de darbepoetina alfa por semana. Dicho porcentaje fue inferior en los pacientes del grupo que recibió 500 µg de darbepoetina alfa cada 3 semanas. CONCLUSIONES: En los pacientes con anemia asociada a quimioterapia por una neoplasia sólida o hematológica, los tratamientos con epoetina alfa a dosis de 10.000 U 3 veces por semana y darbepoetina alfa, 150 µg por semana, han mostrado ser igualmente eficaces en todos los parámetros estudiados, mientras que la darbepoetina alfa a dosis de 500 µg cada 3 semanas no lo fue en uno de ellos.
Palabras clave: Cáncer. Anemia. Epoetina alfa. Epoetina beta. Darbepoetina alfa.
Study of effectiveness of 3 schedules of administration of erythropoietic colonystimulating factors in anemic patients under chemotherapy for solid or hematology malignancy BACKGROUND AND OBJECTIVE: The treatment of chemotherapy associated anemia in patients with cancer has varied greatly in recent years. The objective of this study was to verify whether the most frequently used therapeutic schedules of erythropoietin administration demonstrate equivalent effectiveness. PATIENTS AND METHOD: Treatments corresponding to 1,103 patients with cancer receiving treatment with erythropoietic colony-stimulating factors from January 2003 to April 2006 were reviewed. After applying a selection algorithm, 170 cases were analysed: 55 treated with epoetin alpha 10,000 IU 3 times per week, 63 receiving darbepoetin alpha 150 µg weekly and 52 treated with darbepoetin alpha 500 µg every 3 weeks. The main variables used to compare effectiveness were the increase in serum hemoglobin levels during treatment and the percentage of patients with hemoglobin values ⱖ 120 g/l. RESULTS: The differences in maximum hemoglobin values achieved at baseline and during the study period, and those between the final and baseline hemoglobin values were similar in the 3 groups. The percentage of patients with hemoglobin values ⱖ 120 g/l during and at the end of treatment was equivalent for the group receiving epoetin alpha 10,000 IU three times per week and darbepoetin alpha 150 µg per week. However this parameter war inferior for the group treated with darbepoetin alpha 500 µg every 3 weeks. CONCLUSIONS: Epoetin alpha 10,000 IU 3 times per week was found to be as effective as darbepoetin alpha 150 µg per week in all the studied parameters, while darbepoetin alpha 500 µg every 3 weeks was not in one of them.
Key words: Cancer. Anemia. Epoetin alpha. Epoetin beta. Darbepoetin alpha.
Trabajo financiado en parte con la ayuda presidencial P-EF05 de la Fundación Internacional José Carreras para la Lucha contra la Leucemia y con la beca RTIC-03-10 (Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Investigación Sanitaria, FIS). Correspondencia: Dr. J.L. Pontón Sivillá. Servicio de Farmacia. Institut Català d’Oncologia-Hospital Germans Trias i Pujol. Ctra. del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 17-5-2007; aceptado para su publicación el 30-10-2007.
La anemia es uno de los efectos secundarios que con frecuencia se asocian a la administración de quimioterapia1. Puede aparecer a partir del segundo ciclo de tratamiento y se manifiesta principalmente en forma de astenia, lo que dificulta la realización de las actividades habituales2. Puede llegar a incapacitar al paciente y agravar otros síntomas asociados a enfermedades respiratorias o cardíacas subyacentes en el paciente con cáncer. La decisión de iniciar la administración de factores estimuladores de la eritropoyesis (FEE) para el tratamiento de la anemia asociada a quimioterapia depende de varios factores, entre los cuales cabe considerar la hemoglobina plasmática, el estado general del paciente y la previsión de continuar la quimioterapia, entre otros procesos3-5. Esto explica que los valores de hemoglobina al inicio del tratamiento sean diferentes y variables. La respuesta al tratamiento con FEE se controla mediante la determinación de la hemoglobina6,7 y habitualmente éste se retira cuando termina la quimioterapia. Actualmente se dispone de diversos factores con actividad estimulante de la eritropoyesis, como son la epoetina alfa, la epoetina beta y la darbepoetina alfa. La dosificación y la posología varían según el medicamento, y además han ido evolucionando en el tiempo, hasta la tendencia actual de prescribir una única dosis de epoetina semanal o darbepoetina cada 21 días. En nuestro centro, en los últimos 3 años hemos modificado el tratamiento estándar y más utilizado en 3 ocasiones: en 2003, epoetina alfa a dosis de 10.000 U 3 veces por semana (lunes, miércoles y viernes); en 2004, darbepoetina alfa a dosis de 150 µg una vez por semana, y en 2005, darbepoetina alfa a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas. Estas 3 pautas mayoritarias se corresponden con las indicaciones aprobadas y con las especificaciones de uso de los medicamentos aprobadas en las respectivas fichas Med Clin (Barc). 2008;131(12):447-51
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técnicas. Por lo tanto, sabemos que estos medicamentos han demostrado su eficacia en estudios clínicos controlados. Sin embargo, no disponemos de datos que permitan asegurar que las respuestas inducidas por estas 3 pautas sean equivalentes en las condiciones reales de utilización en nuestro centro. El siguiente estudio se ha diseñado para comprobar si estas 3 pautas son equivalentes desde el punto de vista de la efectividad valorando los resultados obtenidos en las variables de seguimiento principal, en condiciones reales de práctica clínica y sin intervención sobre la prescripción ni el seguimiento del paciente. Los objetivos concretos han sido: estimar la efectividad de los 3 esquemas de administración de FEE para mantener o incrementar la hemoglobina plasmática; comprobar la equivalencia terapéutica de las 3 pautas respecto a su capacidad para mantener o incrementar la hemoglobina plasmática; estimar la proporción de pacientes que en cada grupo, en cualquier momento y al final del tratamiento, alcanzan valores de hemoglobina adecuados, y comprobar si las diferencias entre las proporciones de pacientes que consiguen los valores de hemoglobina deseados en los 3 grupos de estudio son clínicamente significativas.
Año 2004
Año 2003
Darbe-150 255 pacientes
Epo-10 223 pacientes
Criterio 1
No
95 (19,6-35,1%)
No
35 (26,7-43,3%)
No
14 (7,8-22,3%)
Criterio 2
No
30 (16,7-31,7%)
Criterio 3
No
13 (6,9-20,8%)
No
17 (12,1-29,9%)
No
1 (0-4,6%)
81
79
Criterio 4
131 (45,2-57,3%)
94
93
Criterio 3
No
124
128
Criterio 2
Criterio 1
No
18 (13,5-32,0%)
Criterio 4
Pacientes y método Se ha realizado una revisión retrospectiva de todos los pacientes afectados de neoplasia sólida o hematológica y tratados con FEE desde 2003 hasta abril de 2006. La selección de pacientes correspondientes a cada una de las pautas se realizó por años, según las pautas estándar y más utilizadas en cada momento: epoetina alfa, a dosis de 10.000 U, lunes, miércoles y viernes (epo-10) durante 2003; darbepoetina a dosis de 150 µg una vez por semana (darbe-150) durante 2004, y darbepoetina a dosis de 500 µg cada 3 semanas (darbe-500) durante 2005 y el primer cuatrimestre de 2006. Una vez identificados todos los pacientes correspondientes a cada grupo, se aplicó un conjunto de criterios de forma correlativa a cada uno de los grupos con el objetivo de obtener 3 series de pacientes con características clínicas homogéneas. Los criterios aplicados fueron, por el orden siguiente: a) pacientes que no hubieran sido tratados con FEE en los 6 meses anteriores y que hubieran recibido un mínimo de 6 semanas de tratamiento con FEE; b) pacientes que hubieran finalizado el tratamiento con FEE sin cambio de dosis o principio activo; c) pacientes en tratamiento activo con quimioterapia durante el tratamiento con FEE; d) pacientes que no hubieran ingresado durante el período de estudio, y e) pacientes que no hubieran recibido transfusiones durante el período de estudio. El proceso de selección de pacientes seguido en cada grupo puede verse gráficamente en las figuras 1-3. Los parámetros analíticos recogidos fueron: hemoglobina al inicio del tratamiento con FEE; hemoglobina posterior cada 3 o 4 semanas, según disponibilidad analítica, y hemoglobina al final del tratamiento con FEE (Hb-fin), así como el valor de creatinina plasmática al inicio del tratamiento. Las variables calculadas por paciente fueron: incremento de hemoglobina máximo, incremento semanal de hemoglobina máxima, incremento final de hemoglobina e incremento semanal de hemoglobina final. El incremento de hemoglobina máximo se calculó por paciente como la diferencia entre el valor máximo alcanzado de hemoglobina en cualquier momento del período de tratamiento (Hb-máx) y el valor de hemo-
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Med Clin (Barc). 2008;131(12):447-51
64
61
Criterio 5
No
6 (2,4-17,3%)
55 (19,0-30,3%)
Criterio 5
63 (17,7-27,6%)
Fig. 1. Selección de pacientes del grupo epoetina alfa a dosis de 10.000 U, 3 veces por semana (epo-10). Esquema del proceso de selección de pacientes que analizar por grupo según las condiciones definidas. Valores: número de pacientes. Porcentajes: intervalo de confianza del 95%.
Fig. 2. Selección de pacientes del grupo darbepoetina a dosis de 150 µg una vez a la semana (darbe150). Esquema del proceso de selección de pacientes que analizar por grupo según las condiciones definidas. Valores: número de pacientes. Porcentajes: intervalo de confianza del 95%.
globina inicial (hemoglobina plasmática al inicio del tratamiento con FEE). El incremento semanal de Hbmáx se calculó por paciente como el cociente de la diferencia entre el valor de Hb-máx alcanzado en el período de tratamiento y el valor de hemoglobina inicial, y el número de semanas necesarias para llegar a la Hb-máx (Sem-máx). El incremento final de hemoglobina se calculó por paciente como la diferencia entre el valor de hemoglobina alcanzado al final del período de tratamiento y el valor de la hemoglobina inicial. El incremento semanal de Hb-fin se calculó por paciente como el cociente de la diferencia entre el valor de hemoglobina plasmática obtenido al final del tratamiento y el valor de la hemoglobina inicial y el número de semanas de tratamiento (Sem-fin). Las proporciones de pacientes que alcanzaron en algún momento el valor de hemoglobina deseado para cada grupo se calcularon estableciendo como adecuado o deseable un valor igual o superior a 120 g/l8,9. Las proporciones de pacientes que alcanzaron el valor de Hb-fin también se calcularon establecien-
do como adecuado o deseable un valor igual o superior a 120 g/dl. Los valores de Hb-fin se obtuveron a partir de las analíticas disponibles entre los 14 y 28 días posteriores a la última dispensación. El estado de la función renal al inicio del tratamiento se valoró mediante el cálculo de un valor de filtrado glomerular (ml/min ⫻ 1,73 m2), el cual depende de la creatininemia, edad, sexo y raza del paciente10.
Análisis estadístico La recogida de datos se realizó mediante una aplicación informática específicamente diseñada para este estudio en MS Access® 2003. Los datos se obtuvieron de las diferentes bases de datos asistenciales del Hospital Germans Trias i Pujol: farmacoterapia, analíticas y sistema de información hospitalario. El tratamiento estadístico se efectuó con el paquete SPSS versión 10.0. El estudio de la relación entre 2 variables cualitativas se realizó mediante la prueba exacta (prueba de Fisher) u otro método de máxima verosi-
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Año 2005 + 1.er cuatrimestre de 2006
Darbe-500 269 pacientes
Criterio 1
No
155 (51,8-63,5%)
No
29 (17,4-33,4%)
No
16 (10,5-27,1%)
militud (prueba de la 2 de Pearson y coeficiente de contingencia). El estudio de una variable cuantitativa frente a una cualitativa se realizó aplicando la prueba de la t de Student para variables de 2 categorías o mediante un análisis de la variancia (ANOVA) para variables de más de 2 categorías. En los casos en que no se cumplieron los criterios de aplicación se utilizaron las correspondientes pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney o H de Kruskal-Wallis). En este caso, y sólo cuando el resultado fue significativo, se procedió a cálculos post hoc mediante la prueba de Scheffé. Todas las variables se estimaron con un 95% de confianza. La aceptación o rechazo de hipótesis se realizó mediante la aplicación de las correspondientes pruebas bilaterales con un 95% de confianza.
114
Resultados Criterio 2
85
Criterio 3
El número de pacientes finalmente incluidos en el estudio fue de 170. En las figuras 1-3 puede observarse el proceso de selección a partir de los 1.103 casos iniciales. La edad media (desviación estándar) fue de 61,2 (12,8) años, 67 eran mujeres (39,4%) y 103 varones (60,6%). La localización más frecuente del tumor primario (tabla 1) fue el pulmón, con 52
casos (30,6%). Los valores medios de edad, distribución de sexo, hemoglobina inicial, período de tratamiento y filtrado glomerular se recogen en la tabla 2. No se encontraron diferencias significativas entre la edad, el sexo, la cifra de hemoglobina inicial y la función renal entre los grupos de estudio. Sin embargo, se observó una diferencia notable y estadísticamente significativa en la duración del tratamiento con FEE, que fue inferior para el grupo darbe-150 y superior para epo-10. Tampoco se observaron diferencias en el tipo de quimioterapia entre los 3 grupos. En la tabla 3 se indica la proporción de pacientes tratados con cisplatino o carboplatino en los 3 grupos, así como otras clases de citostáticos: alquilantes, taxanos, antraciclinas o gencitabina. Tampoco hubo diferencias significativas en el número de citostáticos administrados a cada paciente. Los valores medios de Hb-máx, Hb-fin, Sem-máx y Sem-fin pueden consultarse en la tabla 4. Se observaron diferencias
TABLA 2
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Comparación de edad, sexo, hemoglobina inicial, semanas de tratamiento y filtrado glomerular en los grupos estudiados Criterio 4
No
11 (7,3-24,6%) N.o de pacientes Edad media (años)a Mujeresb Hemoglobina inicial (g/l)a Semanas de tratamientoa Filtrado glomerulara
58
Criterio 5
No
6 (2,5-18,2%)
52 (15,3-25,1%)
Total
Epo-10
Darbe-150
Darbe-500
p
170 61,2 (12,8) 67 (39,4%) 101 (12) 12,7 (7,3) 75,1 (22,0)
55 62,4 (10,0) 25 (45,5%) 104 (13) 15,8 (9,9) 77,7 (21,3)
63 62,2 (14,4) 28 (44,4%) 100 (12) 9,9 (3,5) 71,8 (21,5)
52 58,7 (13,2) 14 (26,9%) 98 (11) 12,9 (5,9) 76,3 (23,2)
NS NS NS < 0,001 NS
Los valores se expresan como media (desviación estándar) o número de pacientes (porcentaje). Darbe-150: darbepoetina alfa a dosis de 150 µg una vez por semana; darbe-500: darbepoetina alfa a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas; epo-10: epoetina alfa a dosis de 10.000 U, 3 veces por semana; NS: no significativo (> 0,05). Análisis estadístico: aANOVA; bprueba de la 2 de Pearson.
TABLA 3 Distribución de pacientes por grupos de quimioterapia
Fig. 3. Selección de pacientes del grupo darbepoetina a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas (darbe-500). Esquema del proceso de selección de pacientes a analizar por grupo según las condiciones definidas. Valores: número de pacientes. Porcentajes: intervalo de confianza del 95%.
Distribución de pacientes según localización del tumor primario Localización
Total
Epo-10
Darbe-150
Darbe-500
p
170 17 (10,0%) 50 (29,4%) 14 (8,2%) 51 (30,0%) 82 (48,2%) 2,0 (0,7)
55 7 (12,7%) 16 (29,1%) 3 (5,5%) 21 (38,2%) 27 (49,1%) 2,1 (0,7)
63 7 (11,1%) 21 (33,3%) 6 (9,5%) 13 (20,6%) 29 (46,0%) 1,9 (0,7)
52 3 (5,8%) 13 (25%) 5 (9,6%) 17 (32,7%) 26 (50,0%) 2,1 (0,8)
NS NS NS NS NS NS
Los valores se expresan como media (desviación estándar) o número de pacientes (porcentaje). Darbe-150: darbepoetina alfa a dosis de 150 µg una vez por semana; darbe-500: darbepoetina alfa a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas; epo-10: epoetina alfa a dosis de 10.000 U, 3 veces por semana; NS: no significativo (> 0,05). Análisis estadístico: aprueba de la 2 de Pearson; b ANOVA.
TABLA 1
Pulmón Colon y recto Gastrointestinal Mama Vesical Páncreas Ovario Sistema nervioso central Mieloma múltiple Próstata Sarcomas Otros Total
N.o de pacientes Alquilantesa Taxanosa Antraciclinasa Gencitabinaa Platinoa N.o de citostáticosb
N
Porcentaje
52 39 14 9 8 8 7 6 4 4 4 15 170
30,6 22,9 8,2 5,3 4,7 4,7 4,1 3,5 2,4 2,4 2,4 8,8 100
TABLA 4 Comparación de la hemoglobina máxima al final del tratamiento entre los grupos estudiados Total
N.o de pacientes Hemoglobina (g/l) Inicial Máxima Al final de tratamiento
Epo-10
Darbe-150
170
55
63
101 (12) 122 (16) 115 (20)
104 (13) 127 (17) 119 (23)
100 (12) 122 (15) 118 (16)
Darbe-500
p
52 98 (11) 116 (13) 107 (17)
NS 0,005 < 0,005
Los valores se expresan como media (desviación estándar). Darbe-150: darbepoetina alfa a dosis de 150 µg una vez por semana; darbe-500: darbepoetina alfa a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas; epo-10: epoetina alfa a dosis de 10.000 U, 3 veces por semana; NS: no significativo (> 0,05). Análisis estadístico: ANOVA.
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TABLA 5 Comparación de los incrementos de hemoglobina máximo y final N.o de pacientes Incremento de hemoglobina máximo Incremento final de hemoglobina
Total
Epo-10
Darbe-150
Darbe-500
p
170 21 (16) 15 (21)
55 23 (17) 16 (24)
63 22 (17) 18 (20)
52 17 (12) 9 (17)
NS NS
Los valores se expresan como media (desviación estándar). Darbe-150: darbepoetina alfa a dosis de 150 µg una vez por semana; darbe-500: darbepoetina alfa a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas; epo-10: epoetina alfa a dosis de 10.000 U, 3 veces por semana; NS: no significativo (> 0,05). Análisis estadístico: ANOVA.
TABLA 6 Distribución de pacientes con hemoglobina (Hb) inicial, máxima y al final del tratamiento ⱖ 120 g/l N.o de pacientes Hb inicial ⱖ 120 g/l Hb máxima ⱖ 120 g/l Hb final ⱖ 120 g/l
Total
Epo-10
Darbe-150
Darbe-500
170 12 (7,1%) 86 (50,6%) 67 (39,4%)
55 5 (9,1%) 36 (65,5%) 27 (49,1%)
63 6 (9,5%) 32 (50,8%) 25 (39,7%)
52 1 (1,9%) 18 (34,6%) 15 (28,8%)
p
NS 0,001 < 0,05
Darbe-150: darbepoetina alfa a dosis de 150 µg una vez por semana; darbe-500: darbepoetina alfa a dosis de 500 µg una vez cada 3 semanas; epo-10: epoetina alfa a dosis de 10.000 U, 3 veces por semana; NS: no significativo (> 0,05). Análisis estadístico: 2 de Pearson.
significativas entre epo-10 y darbe-500 para Hb-máx y Hb-fin, y entre darbe-150 y darbe-500 para Hb-fin. También se obtuvieron diferencias significativas entre epo-10 y darbe-150 en la variable semanas de tratamiento. Los valores medios de incremento de Hb-máx e incremento de Hb-fin, así como sus respectivas variables semanales (incremento semanal de Hb-máx e incremento semanal de Hbfin), pueden observarse en la tabla 5, donde se comprueba que los incrementos de hemoglobina y los incrementos por semana fueron inferiores para darbe500. La variable que presentó mayor diferencia fue el incremento de hemoglobina semanal en todo el período de tratamiento. Esta diferencia llegó a ser estadísticamente significativa entre los grupos darbe-150 y darbe-500. En la tabla 6 se indica el porcentaje de pacientes que alcanzaron en algún momento un valor de hemoglobina mayor de 120 g/l y el porcentaje de pacientes con hemoglobina mayor de 120 g/l al final del tratamiento. Aunque observamos diferencias del 22 y el 19% entre los grupos epo-10 y darbe-150 en cuanto a la Hbmáx y Hb-fin, respectivamente, no hubo diferencias significativas para ninguna de las 2 variables de esos 2 grupos. Se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzaron un valor igual o superior a 120 g/l en Hb-máx y Hb-fin entre los grupos epo-10 y darbe-500. Discusión Los resultados obtenidos en este estudio nos permiten afirmar que los esquemas epo-10 y darbe-150 se mostraron equivalentes en el curso de estos 4 años, mientras que el esquema darbe-500 ofreció
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resultados ligeramente inferiores en el subgrupo de pacientes y en los parámetros evaluados. El presente trabajo brinda la posibilidad de revisar los resultados obtenidos en condiciones normales de práctica asistencial, sin las selecciones y asignaciones habituales en la investigación clínica; por este motivo, es fundamental demostrar la homogeneidad de los grupos a fin de garantizar que las diferencias entre los resultados son únicamente atribuibles a las variables analizadas. Sin embargo, cabe mencionar que el propio proceso de selección conlleva que los resultados obtenidos no puedan generalizarse a todos los pacientes, sino únicamente a los que cumplan los mismos criterios que se emplearon en el proceso de selección propuesto. La etiología de la anemia en el paciente que recibe quimioterapia es multifactorial11. La toxicidad sobre los precursores hematopoyéticos, la toxicidad renal y las hemorragias de diferente magnitud y frecuencia que pueden presentar los pacientes condicionan tanto la presentación de la anemia como su respuesta al tratamiento. Para contestar a la pregunta principal del estudio se procedió a seleccionar un tipo de paciente igual para cada grupo en el que los factores que pudieran interferir en la respuesta al tratamiento estuvieran controlados y fueran similares en todos los grupos. Pudo comprobarse la homogeneidad de los 3 grupos analizados en aspectos relevantes como la edad, el sexo, el valor de hemoglobina inicial y el estado de la función renal. Los porcentajes de pacientes excluidos en cada paso fueron equivalentes en los 3 grupos, lo que indicaba que las situaciones clínicas y las estrategias terapéuticas no eran diferentes. Sólo se encontró un porcentaje significativamente
inferior en el grupo epo-10 en relación con el porcentaje de pacientes excluidos por el criterio 1 en el proceso de selección. El valor de pacientes excluidos del análisis según el criterio 1 fue inferior para epo-10, porque en los grupos darbe-150 y darbe-500 de los años 2004 y 2005 había pacientes que habían iniciado el tratamiento con epo-10 o darbe150, respectivamente, y por lo tanto se excluyeron del análisis. En el grupo epo10 todos los pacientes del año 2003 habían empezado el tratamiento con epo10. No hubo diferencias en aspectos clínicamente relevantes como el porcentaje de pacientes excluidos del análisis por cambio de dosis o principio activo, ingresos hospitalarios o necesidad de transfusiones. Todos los pacientes estaban en tratamiento activo con quimioterapia y no encontramos motivos para esperar perfiles de toxicidad hematológica diferentes entre los 3 subgrupos. El análisis de la utilización de quimioterapia por grupos permitió comprobar la homogeneidad de la distribución de quimioterapia. Un parámetro que no pudo verificarse fue la disponibilidad de hierro. Las interferencias producidas por la propia enfermedad en las determinaciones de transferrina y las dificultades para solicitar un estudio del metabolismo del hierro en este tipo de pacientes condicionan que, en la práctica clínica, fuera de un ensayo controlado, rara vez se disponga de estos datos analíticos. No obstante, teniendo en cuenta el proceso de selección de los pacientes y las verificaciones realizadas, no hay motivos para esperar valores diferentes de disponibilidad de hierro entre los 3 grupos. La única variable que tras analizar los resultados debería tenerse en cuenta, por presentar valores significativamente diferentes en las 3 poblaciones, fue el tiempo medio de tratamiento, que fue claramente más corto en el grupo de darbe-150. Este aspecto obligó a valorar con cautela los resultados referentes a la hemoglobinemia final y a elegir como variable principal la hemoglobinemia máxima alcanzada durante el tratamiento, ya que el tiempo empleado en obtener la Hb-máx no presentó diferencias significativas entre los 3 grupos. Para analizar ordenadamente los datos se organizaron los resultados en 3 grupos12-15: a) variables que indicaban la capacidad del tratamiento para incrementar la hemoglobinemia; b) variables que valoraban la velocidad para aumentar la hemoglobinemia, y c) variables que determinaban la efectividad del tratamiento para situar la hemoglobinemia en valores clínicamente satisfactorios (hemoglobina ⱕ 120 g/l). Este último aspecto podría considerarse el clínicamente
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PONTÓN SIVILLÁ JL ET AL. ESTUDIO DE LA EFECTIVIDAD DE TRES ESQUEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FACTORES ESTIMULADORES DE LA ERITROPOYESIS EN PACIENTES CON ANEMIA ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA POR UNA NEOPLASIA SÓLIDA O HEMATOLÓGICA
más importante, ya que en realidad, una vez dentro del intervalo terapéutico, podríamos considerar clínicamente equivalentes valores estadísticamente diferentes. Respecto a la capacidad del tratamiento para incrementar la hemoglobinemia, tanto la Hb-fin como la Hb-máx mostraron diferencias significativas. A un lado se sitúan los grupos epo-10 y darbe-150, con valores similares, y en el otro darbe500, con valores un 9 y un 5% inferiores para Hb-fin y Hb-máx, respectivamente. Cuando se analizaron los incrementos de hemoglobina respecto a la hemoglobina inicial, no se hallaron diferencias significativas entre los 3 grupos, aunque los valores de incremento para darbe-500 fueron un 23 y un 44% inferiores para Hb-máx y Hb-fin, respectivamente. Tal y como se ha explicado, se seleccionó la Hb-máx como parámetro principal de comparación en este apartado. El incremento de Hb-máx se situó en 23 y 22 g/l para epo-10 y darbe-150, respectivamente, y en 17 g/l para darbe-500. Aunque la diferencia entre darbe-500 y darbe150 fue del 23%, no fue estadísticamente significativa. Respecto a las variables que valoran la velocidad para aumentar la hemoglobinemia, se obtuvieron diferencias significativas en los valores finales de los incrementos de hemoglobina semanales, pero se centró el análisis en los valores de Hbmáx, ya que los períodos de tratamiento también fueron diferentes. Los valores de incremento de Hb-máx fueron similares en los 3 grupos y, aunque darbe-500 presentó un resultado que fue un 12% inferior al de epo-10, tampoco esta diferencia fue estadísticamente significativa. Respecto a las variables que determinan la efectividad del tratamiento para situar la hemoglobinemia en valores clínicamente satisfactorios (hemoglobina ⱖ 120 g/l), cabe señalar que los porcentajes de pacientes que alcanzaron un valor de hemoglobina mayor o igual a 120 g/l al final del tratamiento fueron del 49,1, el 39,7 y el 28,8% para epo-10, darbe-150 y darbe-500, respectivamente, y los porcentajes de pacientes que llegaron a ese valor
en cualquier momento (Hb-máx) fueron del 65,5, el 50,8 y el 34,6%, respectivamente. En los 2 casos se obtuvieron diferencias significativas: el porcentaje de pacientes que alcanzaron el valor mínimo de hemoglobina deseado fue un 47% (Hbmáx) y un 41% (Hb-fin) inferior para el grupo de darbe-500 comparado con el grupo epo-10. Aunque no se obtuvo significación estadística en las diferencias entre los grupos darbe-150 y darbe-500 o epo-10 y darbe-150, son destacables las diferencias del 32% (Hb-máx) y del 27% (Hb-fin) entre darbe-500 y darbe-150. Aunque observamos diferencias notables en las variables finalmente seleccionadas para valorar la efectividad a la hora de incrementar la hemoglobina y la velocidad con la que se produjo este aumento, no llegaron a ser estadísticamente significativas. Sin embargo, se obtuvieron diferencias significativas en los porcentajes de pacientes que alcanzaron un valor mínimo de hemoglobina de 120 g/l, tanto en cualquier momento como al final del tratamiento con FEE, entre los grupos darbe-500 y epo-10. Las pautas epo-10 y darbe-150 fueron efectivas por igual en nuestro subgrupo y en el período estudiado. Darbe-500 se mostró estadísticamente inferior en uno de los parámetros analizados en el subgrupo de pacientes seleccionados. Los resultados obtenidos permiten reafirmar la necesidad de realizar el seguimiento de los cambios terapéuticos que se realizan, ya que medicamentos que han demostrado una eficacia similar en ensayos clínicos controlados pueden ofrecer resultados diferentes en pacientes en determinadas condiciones clínicas.
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