Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159
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Editorial
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Es la infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana una enfermedad inflamatoria? Is human immunodeficiency virus infection an inflammatory disease? Fe´lix Gutie´rrez * y Mar Masia´ Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario de Elche, Departamento de Medicina, Universidad Miguel Herna´ndez, Alicante, Espan˜a
El tratamiento antirretroviral (TAR) ha cambiado la historia natural de la enfermedad producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Actualmente es posible conseguir una supresio´n vı´rica prolongada en la mayorı´a de los pacientes, de forma que la morbimortalidad por eventos definitorios de sida se ha reducido dra´sticamente1,2. Sin embargo, a pesar de los avances logrados, la esperanza de vida de las personas infectadas es todavı´a menor que la de la poblacio´n general3. La morbimortalidad en los pacientes que reciben TAR se debe en gran medida a procesos inicialmente no asociados con el VIH, como las enfermedades cardiovasculares, renales, o´seas y neopla´sicas4–6. Investigaciones recientes sugieren que la presencia de un estado inflamatorio persistente puede ser un mecanismo central en la patoge´nesis de la enfermedad por el VIH y en el desarrollo de algunas de estas complicaciones. Actualmente se sabe que durante la fase aguda de la infeccio´n por el VIH se produce una intensa deplecio´n de linfocitos CD4 en mu´ltiples tejidos del organismo, que es ma´s marcada es el tejido linfoide gastrointestinal. Se ha sugerido que la mayor deplecio´n linfocitaria intestinal podrı´a tener relacio´n con un tropismo especial del VIH por un subgrupo de linfocitos CD4, los Th177, un tipo celular que parece tener un papel importante en la proteccio´n de las mucosas frente a algunos pato´genos extracelulares (por ejemplo bacterias y levaduras). La deplecio´n progresiva del conjunto de ce´lulas T en el organismo se ˜ a de una activacio´n inmune persistente manifestada acompan por marcadores de activacio´n y/o apoptosis de linfocitos CD8 y CD4, y tambie´n activacio´n de linfocitos B y monocitos8. Se observa un nu´mero elevado de linfocitos CD8 circulantes con fenotipo de activacio´n y una mayor proporcio´n de la habitual de linfocitos CD4 de memoria activados. Adema´s, desde los estadios iniciales de la infeccio´n, pueden detectarse concentraciones elevadas de varias citoquinas proinflamatorias (interfero´n a, factor de necrosis tumoral a, interleucina [IL]-6, IL-1b) tanto en plasma como en los ganglios linfa´ticos, una secrecio´n aumentada de varias quimiocinas, como las macrophage inflammatory proteins (MIP, «proteı´nas inflamatorias de los macro´fagos»)
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (F. Gutie´rrez).
MIP-1a y MIP-1b, y RANTES, y un recambio elevado de linfocitos T8,9. Diversos estudios han confirmado que, en comparacio´n con la poblacio´n general, en los pacientes con infeccio´n cro´nica por el VIH existen concentraciones plasma´ticas ma´s elevadas de proteı´na C-reactiva ultrasensible (PCR-us), IL-6 y otros biomarcadores inflamatorios10,11. La extensio´n de la activacio´n inmune y el estado proinflamatorio asociado a la infeccio´n por el VIH es de tal magnitud que es improbable que la estimulacio´n directa por antı´genos del virus por sı´ misma la explique en su totalidad. Existen cada vez ma´s evidencias de que puede obedecer tambie´n a mecanismos indirectos, principalmente a estimulacio´n por otros antı´genos vı´ricos y bacterianos. Se considera que la deplecio´n de linfocitos T podrı´a asociarse con un control inmune subo´ptimo de otros virus latentes, como el citomegalovirus (CMV), permitiendo su reactivacio´n y replicacio´n, y una estimulacio´n antige´nica que contribuirı´a a la activacio´n inmune12,13. Por otro lado, la deplecio´n de ce´lulas del tejido linfoide mucoso podrı´a incrementar la permeabilidad intestinal y favorecer el paso de microorganismos desde el tracto gastrointestinal al sistema inmune siste´mico. Algunos ˜ os sugieren que la transloestudios realizados en los u´ltimos an cacio´n bacteriana puede ser una causa importante de activacio´n del sistema inmune y puede ser un mecanismo clave en la patoge´nesis de la infeccio´n por el VIH9,14. En principio, la activacio´n inmune deberı´a ser beneficiosa, ya que contribuirı´a a contener la infeccio´n. Sin embargo, diversas investigaciones han puesto de manifiesto que los niveles de activacio´n de los linfocitos T son un predictor independiente de progresio´n de la enfermedad15,16 y de respuesta inmunolo´gica al TAR17, superando a la carga viral plasma´tica en la prediccio´n de mortalidad en pacientes con enfermedad avanzada16. El mantenimiento de un estado de activacio´n inmune e inflamacio´n persistentes puede tener consecuencias negativas para el paciente infectado, favoreciendo la replicacio´n del VIH y la progresio´n de la enfermedad, ocasionando alteraciones en el sistema inmune y, ˜ o de o´rganos y tejidos. En diversos finalmente causando dan estudios se ha confirmado que existe una correlacio´n entre la progresio´n de la enfermedad y los niveles de activacio´n de los linfocitos CD818,19. La importancia de la activacio´n inmune en la progresio´n de la enfermedad es tambie´n patente en los modelos animales de infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia simia
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.10.022
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(VIS) en primates. Los macacos que, como los humanos, presentan deplecio´n progresiva de linfocitos CD4+ y progresio´n a sida cuando se infectan con el VIS, desarrollan una intensa activacio´n de linfocitos T. Por el contrario, cuando se infecta a los sooty mangabeys y a los monos verdes africanos, hue´spedes naturales del VIS que no desarrollan inmunodeficiencia, la activacio´n de los linfocitos T es mı´nima, a pesar de que manifiestan una replicacio´n vı´rica evidente20. Se considera que la activacio´n inmune cro´nica y la inflamacio´n sostenida podrı´an ser claves en la ge´nesis de algunas de las comorbilidades no asociadas al sida que se observan cada vez con ma´s frecuencia en los pacientes con VIH, como la arteriosclerosis21–24. La activacio´n de la cascada de la coagulacio´n puede ser un factor importante en la morbilidad cardiovascular y podrı´a estar estrechamente relacionada con la activacio´n inmune, a trave´s de un aumento en la expresio´n de factor tisular por parte de los monocitos activados25. El hecho de que algunas de estas complicaciones, como las cardiovasculares y las o´seas, se presenten tambie´n en pacientes con otras enfermedades inflamatorias cro´nicas, como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide26–29, apoya el papel de la activacio´n inmune cro´nica en su patoge´nesis. Una de las evidencias ma´s so´lidas de la importancia de la activacio´n inmune cro´nica en la historia natural de la infeccio´n por VIH es la demostracio´n, en varios estudios observacionales recientes, de que la elevacio´n de determinados biomarcadores inflamatorios y de activacio´n de la coagulacio´n predicen el desarrollo de complicaciones o mortalidad30–33. En el estudio SMART, un ensayo clı´nico en el que se investigaba la eficacia y la seguridad del TAR intermitente, se encontro´ una asociacio´n entre las concentraciones basales de PCR-us, IL-6 y dı´meros-D, y la mortalidad por cualquier causa30. Las concentraciones de los 3 biomarcadores tambie´n fueron ma´s elevadas en los pacientes que fallecieron por episodios cardiovasculares y/o muerte su´bita no presenciada. Se encontraron tambie´n concentraciones basales elevadas de PCR-us, IL-6 y dı´meros-D en los casos que posteriormente desarrollaron episodios cardiovasculares34. El TAR disminuye notablemente la activacio´n celular de los linfocitos T y las concentraciones de citoquinas proinflamatorias35, aunque existen cada vez ma´s evidencias de que en general no logra «desactivar» el sistema inmune. Los niveles de activacio´n de los linfocitos T y los biomarcadores solubles de inflamacio´n pueden ˜ os de supresio´n mantenerse anormalmente altos a pesar de an virolo´gica, y los niveles elevados de activacio´n inmune en los pacientes tratados se han asociado con una recuperacio´n subo´ptima de linfocitos CD4 y con un aumento de la mortalidad17,36,37. Las razones por las que puede mantenerse inflamacio´n persistente en pacientes tratados con antirretrovirales no son todavı´a bien conocidas. Se considera que podrı´an influir, entre otros factores, la replicacio´n vı´rica residual, la persistencia de translocacio´n microbiana, la replicacio´n de CMV y otros copato´genos, y la pe´rdida de ce´lulas T reguladoras y de otras respuestas inmunorreguladoras. La contribucio´n de cada uno de estos factores es objeto actualmente de una intensa investigacio´n. El reconocimiento de la importancia del estado inflamatorio en la morbmortalidad actual del VIH/sida ha abierto nuevas posibilidades terape´uticas. En la actualidad se esta´n llevando a cabo varios estudios para evaluar distintas estrategias farmacolo´gicas dirigidas a frenar la activacio´n inmune y la inflamacio´n actuando a diferentes niveles, entre ellas la intensificacio´n del TAR y la terapia antiviral frente a CMV, intervenciones orientadas a inhibir la translocacio´n ˜alizacio´n del sistema bacteriana, y el bloqueo de las vı´as de sen inmune. Los resultados preliminares sobre intensificacio´n del TAR han sido discrepantes38–41. Tampoco se han observado beneficios con la administracio´n de anticuerpos antilipopolisaca´rido bacteriano42. Por el contrario, con valganciclovir se han observado
reducciones significativas en la activacio´n de linfocitos CD8 en pacientes coinfectados por CMV43. Con algunas de las intervenciones dirigidas a bloquear las vı´as ˜ alizacio´n del sistema inmune y/o la inflamacio´n se han de sen obtenido resultados prometedores. En un ensayo exploratorio aleatorizado realizado en pacientes naı¨ve a TAR, la atorvastatina a dosis altas indujo una reduccio´n significativa en los marcadores de activacio´n inmune de los linfocitos CD8 sin que se observaran cambios en la carga viral del VIH44, lo que se ha atribuido a los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de las estatinas. El celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa tipo 2, tambie´n redujo la activacio´n inmune cro´nica y la inflamacio´n en te´rminos de densidad de CD38 en linfocitos CD8 y cambios en un score combinado de marcadores inflamatorios en un ensayo exploratorio aleatorizado45. Los resultados de estos estudios animan a evaluar estrategias de tratamiento inmunomodulador adyuvante en los pacientes con inflamacio´n residual persistente a pesar de un TAR efectivo. Cuando se cumplen 3 de´cadas desde la descripcio´n del sı´ndrome de la inmunodeficiencia adquirida y del descubrimiento posterior del VIH como causante de la enfermedad, se han desarrollado estrategias antivı´ricas extraordinariamente eficaces para suprimir su replicacio´n y el perfil clı´nico de la enfermedad ha cambiado. Actualmente, en los pacientes tratados, esta enfermedad se asemeja a otras afecciones cro´nicas y el foco de intere´s en la patogenia se ha desplazado desde el virus a la respuesta del hue´sped. Los conocimientos actuales sugieren que la activacio´n inmune y la inflamacio´n persistente son claves en la patoge´nesis del VIH y pueden ser determinantes en la historia natural de la enfermedad en los pacientes suprimidos virolo´gicamente con TAR. Sin embargo, las razones por las que se mantiene la activacio´n ˜o inmune y los mecanismos mediante los cuales se produce el dan orga´nico no son todavı´a bien conocidos. Sera´ necesaria la realizacio´n de ensayos clı´nicos controlados para determinar si las estrategias de intervencio´n terape´utica adyuvante frente a la inflamacio´n son capaces de extender los extraordinarios beneficios logrados con el TAR sobre la morbimortalidad de los pacientes con VIH/sida. Financiacio´n Los autores han recibido becas de investigacio´n de las siguientes entidades: FIS (PI081893), FIBELX (05/05; 20/07; 10/ 11; 10/12; 10/13), FIPSE (12532/05; 12655/07), Generalitat Valenciana (PI051338,083/05, AP-091/07; AP-087/10) y Red Tema´tica de Investigacio´n Cooperativa en VIH/SIDA del FIS (ISCIII-RETIC RD06/0027). Bibliografı´a 1. Escolano C, Ramos J, Gutie´rrez F, Masia´ M, Herna´ndez I, Benito C, et al. Cambios en el espectro de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana ingresados en el hospital durante la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad. Med Clin (Barc). 2004;122:1–5. 2. Gutie´rrez F, Padilla S, Masia´ M, Iribarren JA, Moreno S, Viciana P, et al. Clinical outcome of HIV-infected patients with sustained virologic response to antiretroviral therapy: Long-term follow-up of a multicenter cohort. PLoS ONE. 2006;1:e89. 3. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet. 2008;372:293–9. 4. Mocroft A, Reiss P, Gasiorowski J, Ledergerber B, Kowalska J, Chiesi A, et al. Serious fatal and nonfatal non-AIDS-defining illnesses in Europe. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;55:262–70. 5. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Causes of death in HIV-1-infected patients treated with antiretroviral therapy, 1996-2006: collaborative analysis of 13 HIV cohort studies. Clin Infect Dis. 2010;50:1387–96. 6. Gutie´rrez F, Masia´ M. The role of HIV and antiretroviral therapy in bone disease. AIDS Rev. 2011;13:109–18.
F. Gutie´rrez, M. Masia´ / Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159 7. Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Differential Th17 CD4 T-cell depletion in pathogenic and nonpathogenic lentiviral infections. Blood. 2008;112:2826–35. 8. Sodora DL, Silvestry G. Immune activation and AIDS pathogenesis. AIDS. 2008;22: 439–46. 9. Appay V, Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: causes and consequences. J Pathol. 2008;214:231–41. 10. Baker J, Ayenew W, Quick H, Hullsiek KH, Tracy R, Henry K, et al. High-density lipoprotein particles and markers of inflammation and thrombotic activity in patients with untreated HIV infection. J Infect Dis. 2010;201:285–92. 11. Neuhaus J, Jacobs Jr DR, Baker JV, Calmy A, Duprez D, La Rosa A, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis. 2010;201:1788–95. 12. Doisne JM, Urrutia A, Lacabaratz-Porret C, Goujard C, Meyer L, Chaix ML, et al. CD8+ T cells specific for EBV, cytomegalovirus, and influenza virus are activated during primary HIV infection. J Immunol. 2004;173:2410–8. 13. Naeger DM, Martin JN, Sinclair E, Hunt PW, Bangsberg DR, Hecht F, et al. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease. PLoS ONE. 2010;5:e8886. 14. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med. 2006;12:1365–71. 15. Giorgi JV, Liu Z, Hultin LE, Cumberland WG, Hennessey K, Detels R. Elevated levels of CD38 + CD8+ T cells in HIV infection add to the prognostic value of low CD4+ T cell levels: results of 6 years of follow-up. The Los Angeles Center, Multicenter AIDS Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 1993;6:904–12. 16. Giorgi JV, Hultin LE, McKeating JA, Johnson TD, Owens B, Jacobson LP, et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage. J Infect Dis. 1999;179:859–70. 17. Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Bredt B, Hagos E, Lampiris H, et al. T cell activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2003;187:1534–43. 18. Hazenberg MD, Otto SA, van Benthem BH, Roos MT, Coutinho RA, Lange JM, et al. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS. AIDS. 2003;17:1881–8. 19. Deeks SG, Kitchen CM, Liu L, Guo H, Gascon R, Narva´ez AB, et al. Immune activation set point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T cell changes independent of viral load. Blood. 2004;104:942–7. 20. Silvestri G, Sodora DL, Koup RA, Paiardini M, O’Neil SP, McClure HM, et al. Nonpathogenic SIV infection of sooty mangabeys is characterized by limited bystander immunopathology despite chronic high-level viremia. Immunity. 2003;18:441–52. 21. Crowe SM, Westhorpe CL, Mukhamedova N, Jaworowski A, Sviridov D, Bukrinsky M. The macrophage: the intersection between HIV infection and atherosclerosis. J Leukoc Biol. 2010;87:589–98. 22. Kaplan RC, Sinclair E, Landay AL, Lurain N, Sharrett AR, Gange SJ, et al. T cell activation and senescence predict subclinical carotid artery disease in HIVinfected women. J Infect Dis. 2011;203:452–63. 23. Gupta SK, Komarow L, Gulick RM, Pollard RB, Robbins GK, Franceschini N, et al. Proteinuria, creatinine clearance, and immune activation in antiretroviralnaive HIV-infected subjects. J Infect Dis. 2009;200:614–8. 24. Burdo TH, Lo J, Abbara S, Wei J, Delelys ME, Preffer F, et al. Soluble CD163, a novel marker of activated macrophages, is elevated and associated with noncalcified coronary plaque in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2011;204:1227–36. 25. Funderburg NT, Mayne E, Sieg SF, Asaad R, Jiang W, Kalinowska M, et al. Increased tissue factor expression on circulating monocytes in chronic HIV infection: relationship to in vivo coagulation and immune activation. Blood. 2010;115:161–7. 26. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, Turner E, Olsen N, Fazio S, et al. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003;349:2407–15. 27. Del Rincon ID, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001;44:2737–45.
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28. Formiga F, Moga I, Nolla JM, Pac M, Mitjavila F, Roig-Escofet D. Loss of bone mineral density in premenopausal women with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1995;54:274–6. 29. Gough A, Sambrook P, Devlin J, Huissoon A, Njeh C, Robbins S, et al. Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998;25:1282–9. 30. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, De Wit S, Drummond F, Lane HC, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med. 2008;5:e203. 31. Masia M, Bernal E, Padilla S, Graells ML, Jarrin I, Almenar MV, et al. The role of C-reactive protein as a marker for cardiovascular risk associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients. Atherosclerosis. 2007;195: 167–71. 32. Boulware DR, Hullsiek KH, Puronen CE, Rupert A, Baker JV, French MA, et al.; INSIGHT Study Group. Higher levels of CRP, D-dimer, IL-6, and hyaluronic acid before initiation of antiretroviral therapy (ART) are associated with increased risk of AIDS or death. J Infect Dis. 2011;203:1637–46. 33. Kalayjian RC, Machekano RN, Rizk N, Robbins GK, Gandhi RT, Rodriguez BA, et al. Pretreatment levels of soluble cellular receptors and interleukin-6 are associated with HIV disease progression in subjects treated with highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2010;201:1796–805. 34. Duprez DA, Kuller LH, Tracy R, Otvos J, Cooper DA, Hoy J, et al. Lipoprotein particle subclasses, cardiovascular disease and HIV infection. Atherosclerosis. 2009;207:524–9. 35. Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science. 1997;277:112–6. 36. French MA, King MS, Tschampa JM, da Silva BA, Landay AL. Serum immune activation markers are persistently increased in patients with HIV infection after 6 years of antiretroviral therapy despite suppression of viral replication and reconstitution of CD4+ T cells. J Infect Dis. 2009;200:1212–5. 37. Hunt PW, Cao HL, Muzoora C, Ssewanyana I, Bennett J, Emenyonu N, et al. Impact of CD8+ T-cell activation on CD4+ T-cell recovery and mortality in HIVinfected Ugandans initiating antiretroviral therapy. AIDS. 2011;25:2123–31. 38. Hatano H, Hayes TL, Dahl V, Sinclair E, Lee TH, Hoh R, et al. A randomized, controlled trial of raltegravir intensification in antiretroviral-treated, HIVinfected patients with a suboptimal CD4+ T cell response. J Infect Dis. 2011;203: 960–8. 39. Buzo´n MJ, Massanella M, Llibre JM, Esteve A, Dahl V, Puertas MC, et al. HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects. Nat Med. 2010;16:460–5. 40. Hunt P, Shulman N, Hayes T, Dahl V, Funderburg N, Adeyemi O, et al. Immunomodulatory effects of MVC intensification in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery during suppressive ART. En: 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2011. Abstract 153LB. 41. Gutie´rrez C, Dı´az L, Herna´ndez-Novoa B, Vallejo A, Page C, Lorente R, et al. Effect of the Intensification with a CCR5-Antagonist on the Decay of the HIV-1 Latent Reservoir and Residual Viremia. En: 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2010 Feb.p. 16–9. Abstract 284.. 42. Byakwaga H, Kelly M, Purcell DF, French MA, Amin J, Lewin SR, et al.; for the CORAL Study Group. Intensification of Antiretroviral Therapy With Raltegravir or Addition of Hyperimmune Bovine Colostrum in HIV-Infected Patients With Suboptimal CD4+ T-Cell Response: A Randomized Controlled Trial. J Infect Dis. 2011;204:1532–40. 43. Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, et al. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011;203: 1474–83. 44. Ganesan A, Crum-Cianflone N, Higgins J, Qin J, Rehm C, Metcalf J, et al. High dose atorvastatin decreases cellular markers of immune activation without affecting HIV-1 RNA levels: results of a double-blind randomized placebo controlled clinical trial. J Infect Dis. 2011;203:756–64. 45. Pettersen FO, Torheim EA, Dahm AE, Aaberge IS, Lind A, Holm M, et al. An exploratory trial of cyclooxygenase type 2 inhibitor in HIV-1 infection: downregulated immune activation and improved T cell-dependent vaccine responses. J Virol. 2011;85:6557–66.
