Enfermedad ósea de Paget

ACTUALIZACIÓN

Enfermedad ósea de Paget J. del Pino Montes, L. Corral Gudino, C.A. Montilla Morales y S. Gómez Castro Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas y Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

PUNTOS CLAVE Concepto. Es una enfermedad crónica y focal caracterizada por un recambio óseo acelerado, consecuencia de un aumento del número, tamaño y actividad de los osteoclastos. Epidemiología. La prevalencia en España es del 12% en los mayores de 55 años. Su distribución geográfica es heterogénea con algunos focos de alta prevalencia. Etiología. Es desconocida. Se postulan diversos factores ambientales y genéticos.

Concepto La enfermedad ósea de Paget (EOP) es un trastorno crónico y focal del hueso que afecta de forma segmentaria al esqueleto. Se caracteriza por una elevación en el recambio óseo, con un incremento de la resorción seguido de una formación excesiva, despolarizada y desorganizada. Los huesos afectados son deformes con una arquitectura ósea en “mosaico”, en la cual las fibras se distribuyen de forma anárquica en vez de adoptar la simetría característica del tejido óseo1. Los osteoclastos son las principales células implicadas, estando aumentados en número, tamaño y actividad.

Epidemiología La EOP afecta prácticamente por igual a ambos sexos. Suele diagnosticarse por encima de los 60 años, y es rara por debajo de los 40. La prevalencia de la EOP es difícil de estimar, ya que existen muchos casos asintomáticos no diagnosticados. Aún así, es la enfermedad metabólica ósea más frecuente tras la osteoporosis2. Ha sido descrita en casi todos los lugares del planeta. Es frecuente (en torno al 4%) en Inglaterra, áreas de Australia, Nueva Zelanda o Norteamérica, y rara (menos del 1‰) en Sudamérica, Asia o la Península Escandinava1. En España la prevalencia es de media a baja, en torno a 1,5% de la población mayor de 55 años3. En algunos lugares existen focos de alta prevalencia: el foco de Lancashire (7%) es el más conocido. En España se han descrito focos en distintas áreas de la zona central de la meseta: Sierra de La Cabrera –Madrid– (6,4%), y Vitigudino –Salamanca– (5,7%)4-6.

Etiología No se conoce la causa de la EOP, en la actualidad se considera que determinados factores ambientales y genéticos están involucrados en esta entidad.

Fisiopatología. La lesión se localiza en los osteoclastos y se acompaña de un incremento de la formación de un hueso desorganizado, hipervascularizado y frágil. Manifestaciones clínicas. Con frecuencia es asintomática. Los síntomas son principalmente el dolor y deformidad ósea, así como las secundarias a sus complicaciones: artropatía, fracturas, compresiones neurológicas, insuficiencia cardíaca, hipercalcemia y desarrollo de tumores óseos. Diagnóstico. Se realiza con radiología convencional y determinación de marcadores de recambio óseo, principalmente la fosfatasa alcalina sérica. Tratamiento. Además de tratamiento analgésico, se basa principalmente en fármacos antirresortivos principalmente bisfosfonatos.

Factores ambientales Numerosos datos avalan la influencia de factores ambientales: distribución heterogénea esquelética, disminución de casos entre la población emigrada de zonas de alta a zonas de baja prevalencia, cambios de su incidencia y gravedad a lo largo del tiempo. En diversos estudios epidemiológicos se ha asociado con el contacto con perros durante la infancia y juventud, el consumo de carne de vacuno no controlada, o el consumo de agua no tratada5,7. La presencia en los osteoclastos de inclusiones intracelulares similares a nucleocápsides de los paramyxovirus planteó la posibilidad de que se tratara de infecciones víricas8,9 persistentes. Recientemente se ha descrito un modelo experimental tras la inoculación del virus del sarampión. Medicine. 2006;9(60):3899-3905

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Teoría genética Es frecuente hallar casos familiares (15%-40%), con un riesgo relativo de padecer la enfermedad siete veces superior entre las familias de pacientes. Según el patrón de herencia se trata de un trastorno dominante con mecanismo multifactorial10. No hay duda de la presencia de un componente hereditario, pero la EOP no puede justificarse por una sola mutación genética. Se han explorado varios genes candidatos. Tras comprobar la existencia del ligamiento de la enfermedad con cromosoma 5q se ha descrito una mutación puntual en el gen del sequestosoma 1 (5q35) [PDB3 OMIM *601530] en el 11% de los casos familiares y en el 16% de los esporádicos11,12. Otros investigadores han identificado otras mutaciones en este gen que codifica la proteína p62, tanto en casos familiares como esporádicos 13.

Modelo integrado Ninguna de las dos teorías expuestas explica por sí sola la etiopatogenia de la EOP. El modelo más aceptado en la actualidad incluye ambas, proponiendo que la EOP sería el resultado de la actuación sinérgica de factores ambientales y genéticos. En una edad temprana los precursores osteoclásticos serían sensibilizados por un factor ambiental aún no conocido. El condicionamiento genético explicaría la susceptibilidad individual para acabar desarrollando o no la enfermedad años después.

Fisiopatología En la evolución de la EOP encontramos un aumento de la resorción ósea (fase osteolítica) seguido de una rápida formación ósea “compensadora” (fase osteoblástica). El resultado de este remodelado acelerado es un hueso desorganizado (hueso plexiforme) con numerosas líneas de cementación en “mosaico” que alterna el patrón cortical con secciones irregulares de patrón trabecular. La mineralización es normal. Los huesos afectados están aumentados de tamaño y son menos compactos, más vascularizados y susceptibles a la fractura o la deformación. Con el paso del tiempo, la hipercelularidad disminuye y permanece un hueso escleroso, poco activo1. A esta última fase se la denomina EOP “quemada” o agotada. Las etapas evolutivas de la enfermedad pueden verse al mismo tiempo en distintas zonas esqueléticas del mismo paciente. La EOP es principalmente una enfermedad de los osteoclastos, aunque también sea excesiva la actividad osteoblástica, como refleja el aumento de la fosfatasa alcalina (elevada en más del 85% de los casos). El osteoclasto procede de la fusión de precursores mononucleares de la estirpe granulomonocítica (CFU-GM), que derivan a su vez de células “stem” hematopoyéticas (CFU-S), y el mecanismo responsable de su activación es desconocido. Entre los genes necesarios para la diferenciación del osteoclasto destacan tres miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) y proteínas similares: RANK, RANKL y osteoprotegerina (OPG). La actividad del osteoclasto cesa con su muerte por apoptosis. No 3900

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se conoce qué señales regulan esta apoptosis, pero son activadas por los estrógenos, el TGFβ y los bisfosfonatos13,14. Las células de la médula ósea y las células sanguíneas periféricas de los pacientes con EOP tienen aumentada la capacidad para diferenciarse en osteoclastos como resultado de una mayor sensibilidad a la vitamina D y el RANKL13,14. Algunas citocinas están elevadas en la médula ósea de enfermos con EOP, y probablemente interactúen directamente con los precursores osteoclásticos y faciliten su localización segmentaria en el esqueleto. Las IL-1, IL-6 y el receptor de IL-6 están sobreexpresados en los osteoclastos de la EOP15,16 aunque no se conoce si esta sobreexpresión es causa o consecuencia de la hiperactivación de los osteoclastos.

Manifestaciones clínicas La mayor parte de los pacientes se encuentran asintomáticos, y el diagnóstico se sospecha por elevación de la fosfatasa alcalina sérica o alteraciones radiológicas, como hallazgos casuales en exploraciones indicadas por otros motivos. Las manifestaciones clínicas relacionadas con la enfermedad son el dolor y la deformidad ósea, pero en la evolución se suman las debidas a las complicaciones. Las manifestaciones clínicas y las complicaciones dependen de la extensión y la localización de la lesión. Con frecuencia están afectados pelvis, columna, cráneo, fémur y tibia. En algunos pacientes está limitada a un solo hueso (enfermedad monostótica), mientras que en la mayor parte existen varios huesos afectados (enfermedad poliostótica), habitualmente no contiguos; aunque también en ocasiones está extendida a todo el esqueleto17,18. El dolor de origen óseo es poco frecuente. Se describe como un dolor sordo, profundo, poco localizable, de predominio nocturno y que aumenta con la carga. No está claro cuál es el origen exacto pero se consideran responsables potenciales la deformidad perióstica, el aumento de la vascularización y las microfracturas. Más frecuentemente, el dolor es consecuencia de complicaciones como atrapamiento neurológico, deformidades articulares u osteosarcoma. Las “deformidades esqueléticas” son más evidentes cuando la lesión asienta en los huesos largos, el cráneo y las clavículas. Los huesos tienden a incurvarse, principalmente en las extremidades inferiores (incurvación anterior de la tibia y anterolateral del fémur), como consecuencia del aumento del tamaño y de sus características biomecánicas. Esta deformidad dificulta la marcha y se acompaña de lumbalgias. Puede aumentar el volumen del cráneo y aparecer deformidades en regiones frontal y occipital que transforman la fisonomía del paciente17. En el hueso pagético aumenta la vascularización y se produce un incremento del calor local, que puede comprobarse con facilidad en huesos más superficiales, como la tibia18.

Complicaciones La evolución de la EOP es larga, y en su historia natural pueden aparecer diversas complicaciones que dominan el cuadro clínico: artropatía degenerativa, complicaciones neurológi-

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cas, fracturas, alteraciones cardíacas, trastornos metabólicos y tumores óseos1,17,19-21.

Artropatía Cuando la lesión asienta en la proximidad de una articulación, la deformidad altera el hueso subcondral y la congruencia articular, y se manifiesta con dolores mecánicos similares a los de la artrosis. La coxopatía (fig. 1) y la afectación de la rodilla son muy frecuentes.

Fracturas Las características biomecánicas del hueso pagético lo hacen friable y fácilmente fracturable, por ello no es raro que la enfermedad se presente con una fractura traumática o patológica. Las fracturas femorales trocantéreas y las tibiales son las más frecuentes. Habitualmente son fracturas transversales y perpendiculares al eje longitudinal del hueso. Su reparación suele hacerse sin problemas.

Complicaciones neurológicas Se deben a la compresión directa de estructuras neurológicas o a insuficiencias vasculares, secundarias al crecimiento óseo y a fenómenos de robo vascular por la hipervascularización ósea. La sordera es muy frecuente cuando se afecta la base del cráneo (hueso temporal). Se ha descrito tanto sordera de conducción (afectación de la cadena de huesecillos del oído medio) como sensorioneuronal (compresión del VIII par). Con menos frecuencia se comprimen otros pares craneales, dando lugar a alteraciones visuales, neuralgia del trigémino o parálisis facial. Rara vez la afectación de la base condiciona una platibasia con invaginación de la apófisis odontoides en el agujero occipital, y se acompaña de paraplejía o hidrocefalia al bloquearse el acueducto de Silvio. El sistema nervioso intrarraquídeo puede afectarse por compresión medular o radicular, y por isquemia.

Fig. 1. Coxopatía pagética. La afectación de la pelvis deforma el cotilo.

Tumores óseos La frecuencia de tumores óseos, especialmente el osteosarcoma, está aumentada. Es una complicación rara que aparece en menos del 1% de los pacientes. Se asocian a la pérdida heterocigota del cromosoma 18, y tiene un mal pronóstico por la frecuente extensión local y desarrollo de metástasis pulmonares.

Diagnóstico La presencia de manifestaciones clínicas hace sospechar la enfermedad, pero en los pacientes asintomáticos suelen hacerlo las alteraciones radiológicas y de las pruebas de laboratorio. Otras exploraciones complementarias de imagen y, más raramente, la histología pueden proporcionar datos útiles para el diagnóstico22.

Radiología Afectación cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva de elevado gasto, atribuida a la hipervascularización de grandes zonas del esqueleto, es infrecuente. La cuarta parte de los pacientes tienen estenosis aórtica por calcificación valvular. También son frecuentes los bloqueos completos o incompletos del sistema de conducción.

Alteraciones del metabolismo del calcio La gran actividad metabólica ósea es la responsable de la hipercalcemia e hipercalciuria que se observa en pacientes inmovilizados. La prevalencia de hiperparatiroidismo en la EOP es mayor que en la población general y debe sospecharse en pacientes ambulatorios con hipercalcemia.

La radiología convencional es la base del diagnóstico en la mayor parte de los casos. Las lesiones más características se exponen en la tabla 1. Las imágenes varían según la fase evolutiva y el tipo de hueso, pudiendo encontrarse lesiones líticas, mixtas y esclerosas, aunque la mayor parte de los pacientes son diagnosticados en las dos últimas fases. No suele afectarse el hueso en toda su extensión, al menos en las fases iniciales. El límite entre la zona sana y la enferma está claramente delimitada por la presencia de la lesión lítica (“osteoporosis circunscrita” en el cráneo [fig. 2], “en forma de V” en la diáfisis de los huesos largos). Con la progresión de la enfermedad se superponen imágenes esclerosas lo que da lugar a un patrón mixto escleroso y lítico. Por último, se hace definitivamente esclerosa, aunque secundariamente pueden verse interrumpidas por áreas de osteólisis secundaria22-25. Medicine. 2006;9(60):3899-3905

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Características radiológicas de la enfermedad ósea de Paget Evolución de la lesión radiológica Fase precoz: principalmente lítica Imagen V invertida en huesos largos Osteoporosis circunscrita en cráneo (fig. 2) Fase mixta: lesiones líticas y esclerosas Engrosamiento cortical Pérdida de la diferenciación entre la cortical y la medular Acentuación de las trabéculas (fig. 3) Fase tardía Engrosamiento de huesos largos (fig. 4) Aumento del tamaño de los huesos Esclerosis Imágenes características Engrosamiento del diploe e imágenes algodonosas en cráneo Vértebras en marco Vértebras hiperdensas (marfil)

Fig. 4. Localización en húmero, con engrosamiento de la mitad proximal del mismo.

Engrosamiento de la línea ileopeptínea en pelvis Incurvaciones y fracturas en forma de fisuras corticales en huesos largos

Laboratorio

Fig. 2. Osteoporosis circunscrita. La pérdida de densidad en regiones occipital y frontal corresponde a lesión inicial de Paget de localización craneal.

En la mayor parte de los pacientes las pruebas de laboratorio son normales, salvo aquellos parámetros relacionados con la actividad metabólica ósea. El incremento de la resorción y la formación se acompaña de elevación de los correspondientes marcadores de recambio óseo (MRO). La fosfatasa alcalina total y la hidroxiprolina son MRO cuya especificidad ha sido superada por los actuales marcadores más relacionados con los productos específicos de las células y la matriz ósea. Sus niveles reflejan la situación metabólica del esqueleto y se utilizan como parámetro subrogado de la actividad de la lesión. La fosfatasa alcalina ósea, el fragmento aminoterminal del propéptido del colágeno I y el telopéptido aminoterminal destacan entre aquellos últimos. A pesar de su especificidad ósea, no hay grandes ventajas en su utilización en la EOP, por lo que para el diagnóstico y seguimiento terapéutico habitual es más utilizada la fosfatasa alcalina total sérica22,23,26.

Gammagrafía ósea Los bisfosfonatos marcados con tecnecio-99 se concentran en zonas de incremento de la vascularización y en el tejido con recambio elevado. En las lesiones activas se observa aumento de captación 3-5 veces superior a la del hueso normal. Aunque poco específico, este método diagnóstico tiene una gran sensibilidad para detectar lesiones, incluso las muy precoces que no son visibles aún en la radiología22,23.

Biopsia ósea

Fig. 3. Lesión localizada en calcáneo, con incremento del grosor y acentuación de las trabéculas.

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No suele ser necesaria para el diagnóstico, aunque puede ser útil para el diagnóstico diferencial con los tumores. Los hallazgos más característicos son la presencia de trabéculas anómalas, líneas de cementación irregulares con la típica imagen “en mosaico” y el incremento del número y tamaño de los osteoclastos1.

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Criterios diagnósticos Aunque no existen criterios diagnósticos consensuados, diversas guías de práctica clínica aconsejan algunas estrategias para el diagnóstico22,23. Éste se puede sospechar por la clínica, el laboratorio o determinadas exploraciones de imagen. El diagnóstico se confirma en la mayor parte de los casos por radiología y en caso de sospecha de lesiones tumorales se debe indicar biopsia de las lesiones. El diagnóstico se completa evaluando la extensión, para lo que la gammagrafía es el método más rentable. No es aconsejable la práctica de “series óseas” radiológicas. Tanto en estudio inicial como en el seguimiento y la valoración de la eficacia terapéutica se debe medir la actividad de la enfermedad, principalmente con los MRO. En la mayor parte de los pacientes es suficiente la determinación de la fosfatasa alcalina total, y en caso de enfermedad hepatobiliar o gestación se recomienda determinar la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. Según nuestra experiencia, resulta útil comparar el valor de fosfatasa alcalina total con el de gamma-glutamil-transpeptidasa, ya que la elevación de ambas indicaría que se trata más de un problema hepatobiliar que óseo. Algunas entidades que cursan con incremento heterogéneo de la densidad radiológica pueden plantear problemas de diagnóstico diferencial con la EOP. Entre ellos diversos procesos oncohematológicos, como linfomas, mieloma, metástasis óseas condensantes y mielofibrosis. Otras entidades con imágenes radiológicas heterogéneas son las distrofias y displasias óseas: osteopetrosis, picnodisostosis, osteopoiquilosis, osteopatía estriada, osteítis condensante del ilíaco, y osteodistrofia renal.

Tratamiento La posibilidad de curar la lesión no está al alcance de las terapias actuales, por lo que los objetivos terapéuticos son limitar la progresión y las complicaciones, así como controlar las manifestaciones clínicas.

Indicaciones del tratamiento Existen diversas guías de práctica clínica para el tratamiento de la EOP que recogen las indicaciones de varios autores22,23,27. Hay acuerdo en tratar a los pacientes sintomáticos, especialmente con dolor óseo primario, insuficiencia cardíaca, fisuras corticales y las fracturas completas. También deben ser tratados los pacientes con lesiones osteolíticas (fase precoz) para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Otra indicación es la prevención de deformidades óseas en pacientes con enfermedad activa localizada en huesos largos que soportan peso y en huesos faciales. En pacientes con enfermedad activa puede prevenirse la aparición o la progresión de diversas complicaciones como la artropatía por lesiones en la vecindad articular, la sordera (en las lesiones que asientan en la base del cráneo), la compresión neurológica (especialmente la medular), la hipercalcemia y la prevención

del sangrado en pacientes que van a ser sometidos a cirugía del hueso pagético. No hay estudios que demuestren si es útil el tratamiento de la enfermedad activa asintomática cuando no se prevén complicaciones. No obstante se asume que en los pacientes más jóvenes, menores de 60 años, la progresión de la enfermedad puede desarrollar complicaciones a largo plazo, y el tratamiento puede evitar su aparición.

Fármacos Tratamiento sintomático Los analgésicos se utilizan en los pacientes con escasa o moderada actividad. Los analgésicos simples, antitinflamatorios no esteroideos (AINE), opioides y bajas dosis de antidepresivos tricíclicos, controlan el dolor. Además, la terapéutica física y las ayudas para la marcha, tipo bastones, mejoran la calidad de vida del paciente. Tratamiento específico Está dirigido a suprimir la actividad osteoclástica en las lesiones pagéticas, por lo que se emplean principalmente fármacos antirresortivos. La calcitonina de salmón (a dosis de 100 U MRI en días alternos por vía parenteral durante 3 a 6 meses; la administración nasal no tiene indicación para Paget) es un fármaco ya clásico, y en la mayor parte de los respondedores se normalizan los MRO a los pocos meses, pero la aparición de anticuerpos hace que un 20% de los pacientes sean resistentes. Por estos motivos se considera un fármaco de segunda línea. Los bisfosfonatos tienen una acción antirresortiva intensa y mucho más prolongada. Su acumulación en el hueso contribuye sin duda a que los bisfosfonatos más potentes mantengan la reducción de los MRO durante años. Tienen una absorción intestinal disminuida, por lo que deben administrarse tras ayuno prolongado22,23,27. Etidronato. Es el bisfosfonato más antiguo. Se utiliza en dosis de 400 mg/día. No debe administrarse durante más de 6 meses seguidos ya que puede producir trastornos de la mineralización. Consigue una reducción importante de los MRO que se observa en cerca del 50% de los pacientes27. Clodronato. Bisfosfonato de primera generación que, con dosis de 800 mg/día por vía oral durante 3-6 meses, tiene una eficacia similar a la del etidronato con un efecto más prolongado. Pamidronato. Es un potente bisfosfonato mal tolerado por vía oral por lo que se administra en infusión. Se han propuesto diversas pautas, sin que exista un consenso sobre cuál es la más eficaz. Las más empleadas son 30 mg semanales durante 6 semanas, o tres dosis de 60 mg cada dos semanas. Se consigue una reducción de los MRO superior al 50% en más del 75% de los pacientes tratados. Los efectos adversos más frecuentes son la febrícula y el síndrome pseudogripal que algunos pacientes desarrollan en las primeras 24 horas, y que disminuye en las dosis siguientes28. Medicine. 2006;9(60):3899-3905

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Alendronato. Se trata de un aminobisfofonato de tercera generación que ha demostrado eficacia en ensayos clínicos a la dosis de 40 mg/día durante 3-6 meses, si bien no tiene indicación en nuestro país para el tratamiento de la EOP29.

ca la disminución de al menos el 50% de los valores previos al tratamiento23,27,31.

Tiludronato. Bisfosfonato de segunda generación que a la dosis de 400 mg/día durante 3 meses consigue reducción y normalización en un porcentaje importante de pacientes, con una prolongada acción30,31.

Bibliografía

Risedronato. Es un aminobisfosfonato ampliamente experimentado en la EOP. A la dosis de 30 mg/día durante 2 meses (dosis que se puede repetir a los 3 meses de pausa si no se ha conseguido el efecto terapéutico), se sigue de una reducción del 60%-70% de los niveles de MRO en gran parte de los pacientes, y este efecto se mantiene 2 años después de finalizar el tratamiento en una alta proporción32. Ácido zoledrónico. Sin duda es el bisfosfonato más potente en la actualidad y muy utilizado en el tratamiento de los tumores óseos primarios y metastásicos. Ha sido recientemente aprobado para su utilización en la EOP; a la dosis de 5 mg administrado en una única infusión consigue una importante y prolongada reducción de los MRO. Entre los efectos adversos más frecuentes están la febrícula y el síndrome pseudogripal, ya descritos en los bisfosfonatos administrados por vía parenteral33. En nuestra experiencia tiludronato y risedronato son eficaces, con buena respuesta a largo plazo y relativamente bien tolerados por vía oral. La vía parenteral es una buena opción cuando no se tolera la administración por vía oral. Otros bisfosfonatos están siendo investigados para su utilización en la enfermedad ósea de Paget como neridronato, ibandronato, olpadronato.

Cirugía En caso de fractura, deformidad o artropatía pagética puede estar indicada la cirugía. Debido a la hipervascularización puede existir pérdida importante de sangre. Para limitar este fenómeno se recomienda tratamiento con antirresortivos antes de la cirugía y así evitar la hemorragia ósea durante la intervención34.

Evaluación de la eficacia terapéutica En los casos sintomáticos el alivio de las manifestaciones es uno de los parámetros a considerar como indicadores de la eficacia terapéutica. Aunque se han señalado mejorías de las lesiones radiológicas tras el tratamiento y la disminución de la captación gammagráfica de las lesiones, se acepta por todos los autores la conveniencia del seguimiento de la respuesta terapéutica a través de los MRO, subrogados de la actividad metabólica esquelética. La fosfatasa alcalina sérica total es suficiente en la mayor parte de los casos. Aunque el ideal es la normalización de estos parámetros, en diversos ensayos clínicos se considera una buena respuesta terapéuti3904

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