ORIGINALES Enfermedad de Fabry en España: primer análisis de la respuesta al tratamiento de sustitución enzimática
163.491
Alberto Rivera Gallegoa, Mónica López Rodríguezb, Francisco Javier Barbado Hernándezb, Miguel Ángel Barba Romeroc, Abelardo García de Lorenzo y Mateosd y Guillén Pintos Morelle, en representación del Grupo Español de Estudio de Fabry Outcome Survey* a
Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. Vigo. Pontevedra. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario y Universitario de Albacete. Albacete. d Departamento de Formación Médica Continuada. Hospital Universitario La Paz. Madrid. e Unidad de Nefrología y Metabolismo. Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España. b
c
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La enfermedad de Fabry es un trastorno lisosómico con herencia ligada al cromosoma X debido a una deficiencia de alfagalactosidasa A, lo que produce una acumulación progresiva de globotriaosilceramida (Gb3), que ocasiona disfunción multiorgánica y muerte temprana. Desde hace pocos años disponemos de tratamiento de sustitución enzimática (TSE) y la base de datos Fabry Outcome Survey (FOS) de España brinda la oportunidad de estudiar su efectividad. El objetivo del presente estudio es describir la seguridad del TSE con agalsidasa alfa y su eficacia en el riñón, el corazón y en el dolor. PACIENTES Y MÉTODO: Se analizan los efectos a 1, 2, 3 y 4 años del TSE con agalsidasa alfa sobre la función renal (evaluada mediante la estimación de la filtración glomerular), proteinuria, tamaño cardíaco (evaluado mediante ecocardiografía), arritmias, anomalías valvulares cardíacas y dolor (evaluado mediante la necesidad de tratamiento antiálgico concomitante) en 33 pacientes que recibieron TSE. Asimismo se evalúa la seguridad del TSE. RESULTADOS: El tratamiento con agalsidasa alfa estabilizó la función renal, aunque el resultado depende de la situación al inicio del TSE. Existe una tendencia a la estabilización de la función renal en los pacientes con deterioro leve de ésta, una tendencia a la mejoría en aquellos con deterioro moderado y al empeoramiento en aquellos con deterioro grave. La proteinuria y el grosor del ventrículo izquierdo también se estabilizan con TSE y mejora el dolor. Se objetiva una incidencia del 0,7% de reacciones adversas relacionadas con la infusión del tratamiento. CONCLUSIONES: El TSE con agalsidasa alfa es seguro y estabiliza la alteración orgánica objetivada en los pacientes con enfermedad de Fabry.
Palabras clave: Enfermedad de Fabry. Tratamiento de sustitución enzimática. Corazón. Riñón. Dolor.
Fabry disease in Spain: first analysis of the response to enzyme replacement therapy BACKGROUND AND OBJECTIVE: Fabry disease is a X-linked lysosomal disorder caused by a deficient activity of the enzyme alfa-galactosidase A. Lack of enzyme activity results in progressive accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) leading to multiorgan dysfunction and early death. Enzyme replacement therapy (ERT) has recently become available and the database Fabry Outcome Survey (FOS) of Spain gives us the opportunity to asses the efficacy of this therapy. Our objective is to describe the safety and the effects on renal, cardiac and neurological (pain) aspects of ERT with agalsidase alfa. PATIENTS AND METHOD: The effects of 1, 2, 3 and 4 years of ERT with agalsidase alfa on renal function (assessed by estimated glomerular filtration rate), proteinuria, heart size (assessed by echocardiography), arrhythmias, cardiac valvular anomalies and pain (assessed by the need of concomitant pain therapy) were analyzed in 33 patients under treatment. Safety of ERT was assessed by the reported infusion-related reactions in FOS. RESULTS: Overall, treatment with agalsidase alfa stabilized renal function, but the final result depends on the onset of ERT: there is a tendency to stabilization of renal function in those patients with mild deterioration of renal function, a tendency to improve in those patients with moderate deterioration and to worse in those with severe deterioration of renal function. Proteinuria and left ventricular heart size also estabilized under ERT, and pain improved. TSE infusion-related reactions occurred with an incidence of 0.7%. CONCLUSIONS: ERT with agalsidase alfa is safe and stabilized the abnormal clinical parameters observed in patients with Fabry disease.
Key words: Fabry disease. Enzyme replacement therapy. Heart. Kidney. Pain.
*Al final del artículo se indican los integrantes del Grupo Español de Estudio de FOS. Shire Human Genetics Therapies ha financiado el soporte informático y de la base de datos. El patrocinador no ha participado en la recogida de datos, en su interpretación ni en la elaboración del manuscrito. Correspondencia: Dr. A. Rivera Gallego. Servicio de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. Pizarro, 22. 36204 Vigo. Pontevedra. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 10-4-2006; aceptado para su publicación el 18-5-2006.
La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno metabólico causado por el depósito de glucoesfingolípidos, fundamentalmente globotriaosilceramida (Gb3), en los lisosomas de las células del endotelio vascular y en otros tipos celulares debido a un déficit de la enzima alfagalactosidasa A, encargada de su degradación1. Aunque su herencia está ligada al cromosoma X (Xq22.1), las mujeres desarrollarán diversas manifestaciones de la enfermedad2,3 según el número y la distribución de cromosomas X no defectuosos que hayan resultado inactivados (teoría de Lyon)4. Su incidencia según las series es de 1/150.000 a 1/400.000 recién nacidos vivos, aunque es posible que esta cifra sea mayor por la gran variabilidad clínica existente en esta enfermedad y por los numerosos casos en que se llega al diagnóstico de forma tardía o a partir de un diagnóstico erróneo5,6. Las manifestaciones clínicas de la EF son muy variadas y polimorfas, con afectación multisistémica, cuyo perfil se va modificando según la edad del paciente7-9. Las más habituales y constantes son: afectación neuropática en forma de dolor crónico o acroparestesias en pies y manos, asociados o no a crisis agudas de dolor («crisis de Fabry»); angioqueratomas cutaneomucosos, y posteriormente, afectación orgánica sistémica (renal, cardíaca, cerebrovascular). La afectación renal es la causa más importante de morbimortalidad en esta entidad. La insuficiencia renal crónica, con un curso evolutivo semejante al observado en la nefropatía diabética, representa la primera causa de muerte. El deterioro progresivo de la función renal y la hipertensión arterial se producen habitualmente entre la cuarta y quinta décadas de la vida, aunque pueden presentarse a edades más tempranas10. La afectación vascular cerebral por depósito multifocal de Gb3 en vasos pequeños es la segunda causa de morbimortalidad11. La cardiopatía es frecuente en edades avanzadas (a partir de los 40 años) y con mayor prevalencia en varones12. El hallazgo más freMed Clin (Barc). 2006;127(13):481-4
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cuente es la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Entre otras afectaciones destacan la gastrointestinal, en forma de dolor abdominal de tipo cólico y diarrea13, así como la hipoacusia neurosensorial14. El tratamiento de sustitución enzimática (TSE)15 ofrece actualmente la posibilidad de la remisión de las manifestaciones clínicas e histopatológicas de estos pacientes, con la probable mejoría en la supervivencia. El objetivo de este trabajo es el análisis de la respuesta al TSE (agalsidasa alfa, Replagal®, Shire Human Genetics Therapies) basado en parámetros objetivos de la mayor serie de pacientes con EF en España. Pacientes y método Pacientes Se analizaron los datos de 33 pacientes en TSE incluidos en la base de datos Fabry Outcome Survey (FOS) en España desde marzo de 2001 hasta mayo de 2005. La base de datos FOS es un registro internacional, multicéntrico e independiente, en que se incluyen a pacientes con EF que reciben TSE con agalsidasa alfa o que puedan ser candidatos en un futuro a recibirla. Todos los incluidos en la base de datos FOS dieron su consentimiento informado para el registro y el análisis de sus datos. Los comités de ética de investigación clínica de los hospitales colaboradores han sido previamente informados de las características y objetivos de FOS. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de certeza de la enfermedad mediante determinación de la actividad de la enzima alfagalactosidasa A en suero y/o leucocitos, y/o por estudio de las mutaciones en el gen que codifica dicha enzima. La agalsidasa alfa se administró a una dosis de 0,2 mg/kg, mediante perfusión intravenosa en al menos 40 min cada 2 semanas.
Método Se han recogido y analizado los datos de los pacientes en TSE de FOS-España en relación con demografía, distribución por edad y sexo y órganos afectados. Asimismo se ha evaluado la respuesta al TSE, con un control basal, y tras 1, 2, 3 y 4 años de tratamiento (con una variación de ± 4 meses). Se han recogido datos de la función renal mediante creatinina y urea séricas, filtrado glomerular (FG), estimado mediante la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)16 y proteinuria/microalbuminuria. Para objetivar la evolución, los pacientes se han clasificado en 3 grupos según el FG inicial, de acuerdo con la National Kidney Foundation Guidelines17 (grupo 1 > 90 ml/min/1,73 m2; grupo 2, entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2, y grupo 3 entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2). La afectación cardíaca se ha evaluado mediante la medida ecocardiográfica de la pared posterior del ventrículo izquierdo (se considera hipertrofia del ventrículo izquierdo un espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo mayor de 11 mm) y la presencia de arritmias en electrocardiogramas seriados. Se han registrado también la respuesta al dolor (evaluada mediante disminución de la dosis de medicación analgésica o cambio a fármaco menos potente), los efectos adversos relacionados con la medicación y otros parámetros como angioqueratomas, dolor abdominal, alteración de la sudación y medicación concomitante.
Análisis estadístico Los datos se expresan en media (desviación estándar) cuando la variable se distribuye de forma normal y en mediana y rango intercuartílico, o mínimo y máximo, si la distribución no es normal. Se han empleado métodos no paramétricos para comparar variables con distribución no normal (prueba de Wilcoxon o Friedman) y paramétricas (prueba de la t de Student). Para el análisis se ha empleado el programa estadístico SPSS versión 12.0.
Resultados Se presentan las características clínicas y evolutivas de 33 pacientes (20 varones y 13 mujeres) diagnosticados de EF y tratados con agalsidasa alfa. La edad media (desviación estándar) en el momento del diagnóstico fue de 30 (15) años y la edad media al inicio de los síntomas de 19 (14) años. Dos pacientes llevaban menos de un año de tratamiento, 10 pacientes al menos un año, 7 al menos 2 años, 5 al menos 3 años y 9 lo habían seguido durante 4 años.
Sintomatología En la tabla 1 se expone, distribuida por sexos, la frecuencia de dolor neuropático y abdominal, alteración de la sudación y angioqueratomas. De los 26 pacientes que presentaban dolor neuropático basal, en 5 no constaba la evolución, 5 no precisaron nunca tratamiento analgésico, en 11 disminuyó la necesidad de analgésicos y 5 permanecían con el mismo tratamiento (p < 0,001). Por otra parte, el dolor abdominal, la alteración de la sudación y los angioqueratomas no se modificaron durante la evolución.
Afectación renal Función renal. En 33 pacientes había datos de creatinina al inicio del tratamiento, con una mediana de 0,9 mg/dl (rango intercuartílico: 0,6 mg/dl). En 27 pacientes el FG medio (desviación estándar) fue de 89,3 (41,2) ml/min/1,73 m2. En 25 pacientes se disponía de datos basales de creatinina y al año de tratamiento –mediana de 0,94 mg/dl (rango intercuartílico: 0,84 mg/dl) y 0,95 mg/dl (rango intercuartílico: + 0,88 mg/dl), respectivamente; p = NS–. El FG no varió de forma significativa en 23 pacientes –media de 88 (44,5) ml/min/1,73 m2 y 94, 2 (61,3) ml/min/1,73 m2, respectivamente). No se observaron diferencias significativas en la evolución de las cifras de creatinina a los 2 años de tratamiento en 16 pacien-
TABLA 1 Síntomas al inicio del tratamiento Síntomas
Dolor neuropático Angioqueratomas Alteración de la sudación Dolor abdominal
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Varones
Mujeres
Total
16 (80%) 18 (90%) 19 (95%) 11 (55%)
10 (76,9%) 4 (30,8%) 3 (23,1%) 5 (38,5%)
26 (78,8%) 22 (66,7%) 22 (66,7%) 16 (48,5%)
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tes –mediana de 0,96 mg/dl (rango intercuartílico: 0,88 mg/dl) y 0,98 mg/dl (rango intercuartílico: 0,98 mg/dl)–, ni en el FG en 15 pacientes –media de 88 (44) y 94,2 (61,3) ml/min/1,73 m2, respectivamente–. Los valores de creatinina basal –mediana de 0,95 mg/dl (rango intercuartílico: 1,01 mg/dl)– y a los 3 años –0,95 mg/dl (rango intercuartílico: 0,84 mg/dl)– no difirieron en los 10 pacientes de que se disponía de datos. Del mismo modo, la evolución del FG en este período no empeoró –media de 83,3 (46,3) y 99, 5 (63) ml/min/1,73 m2, respectivamente–. En 6 pacientes se disponía de valores de creatinina basales y a los 4 años de tratamiento –mediana de 0,92 mg/dl (rango intercuartílico: 0,36 mg/dl) y 0,95 mg/dl (rango intercuartílico: 2,21 mg/dl)– y en 5 de FG –media de 97,8 (42,1) y 100 (57,6) ml/min/1,73 m2)–, cuyas diferencias o fueron significativas. Se dividió a los pacientes en 3 grupos según el FG (fig. 1). Aunque no se objetivaron diferencias, en el grupo 1 se observó una tendencia a la estabilización, en el grupo 2 a la mejoría y en el grupo 3 al empeoramiento.
Proteinuria. En 17 pacientes se disponía de datos basales de proteínas en orina de 24 h, cuyo valor mediano fue de 0,8 g/24 h (extremos: 0,07-4,44 g/24 h). Doce de ellos presentaban valores basales de 2 g/24 h (extremos: 0,07-4,44 g/24 h) y al año de tratamiento de 1,32 g/24 h (extremos: 0,12-3 g/24 h) (p = NS). En 11 pacientes los valores basales eran de 1,19 g/24 h (extremos: 0-2,48 g/24 h) y a los 2 años de 0,65 g/24 h (extremos: 0,058,4 g/24 h) (p = NS). Los 7 pacientes a los que se realizó un seguimiento a los 3 años presentaban valores basales de 0,48 g/24 h (extremos: 0-2,48 g/24 h) y a los 3 años de 0,56 g/24 h (extremos: 0,11-5,76 g/24 h) (p = NS). Cinco pacientes presentaban valores basales de 0,48 g/24 h (extremos: 0,4-2,48 g/24 h) y a los 4 años de tratamiento de 0,9 g/24 h (extremos: 0,11-1,93 g/24 h) (p = NS). La correlación entre la proteinuria y el FG es de r = 0,5. Afectación cardíaca Hipertrofia ventricular izquierda. Se disponía de datos ecocardiográficos de 31 pacientes, de los que 21 habían presentado hipertrofia cardíaca en algún momento de la evolución. De los 19 pacientes de los que se disponía de datos ecocardiográficos basales, en 12 se evidenciaba hipertrofia. Al año de tratamiento se disponía de datos ecocardiográficos de 19 pacientes, con una media de la pared posterior del ventrículo izquierdo de 12,1 (3,5) mm, evidenciándose hipertrofia en 11 pacientes; en 11 había
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Anomalías valvulares. En 3 pacientes se documentaron anomalías de la válvula aórtica, en 3 de la mitral, en 1 de la tricúspide y en 2 la existencia de movimiento anterior sistólico de la válvula mitral. No se documentaron insuficiencia ni estenosis valvulares. Electrocardiograma. En 16 pacientes se pudieron estudiar los electrocardiogramas, sin que se evidenciara prolongación del PR o QRS, excepto en un paciente que presentaba ritmo de base de marcapasos. En 7 pacientes se objetivaron arritmias cardíacas transitorias.
n=7
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Fig. 1. Evolución de la función renal glomerular por grupos (grupo 1 > 90 ml/min/1,73 m2; grupo 2: entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2; grupo 3: entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2). El rombo, el triángulo y el círculo representan medias, y las patillas, la desviación estándar (DE). N: número de casos.
120 110 100 90 n=3 n=2
130 120
n=1
n=5
110
Grupo 2
100 90
n=5
80 70 60 60
n=5
n=5
50
n=5
n=2
40
Grupo 3
20
n=1
10 0 0
raron leves, en forma de fiebre, malestar general o erupción cutánea, ocurrieron al menos 30 min después de la infusión y se resolvieron sin secuelas y sin precisar medicación concomitante.
La EF pertenece al grupo de enfermedades raras, por lo que los registros o bases de datos (como la FOS) son especial-
1
2 3 Evolución (años)
4
mente útiles a la hora de ahondar en el conocimiento sobre aspectos fisiopatológicos, clínicos, evolutivos y de respuesta al tratamiento, que serían difícil de obtener con la práctica clínica individual. La aparición reciente del TSE aplicado a algunas enfermedades de depósito lisosómico entraña la necesidad de valorar su eficacia y seguridad a largo plazo18,19. En el presente trabajo se estudia la respuesta al TSE con agalsidasa alfa en 33 pacien-
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Efectos adversos a la medicación Se documentó un total de 14 episodios en 6 pacientes que se resolvieron sin secuelas. El médico responsable los documentó como probablemente relacionados con el tratamiento en 4 ocasiones y en el resto como posibles. Un episodio fue moderado, en forma de prurito e hipotensión durante la infusión, y se resolvió sin secuelas mediante la administración de corticoides. Los 13 restantes se conside-
Grupo 1
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Fig. 2. Evolución del tamaño de la pared posterior del ventrículo izquierdo (VI) en 31 enfermos. Las líneas representan medias, y los círculos, los valores individuales.
Tamaño de la pared posterior del VI (mm)
Durante el seguimiento 17 pacientes sin tratamiento antihipertensivo tuvieron cifras normales de presión arterial. Únicamente 5 de los 16 pacientes tratados con antihipertensivos presentaban el antecedente de hipertensión arterial. En todos menos en 2, los fármacos utilizados fueron inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y/o antagonistas del receptor de la angiotensina II, con los que mantuvieron cifras normales de presión arterial.
n=6
n = 17
130
Discusión
Presión arterial
n=3
n = 13
150
Función renal glomerular (ml/min/1,73 m2), media (DE)
datos basales y al año de tratamiento, con una media de 12,55 (6,4) y 12,36 (3,35) mm, respectivamente (p = NS). En 16 pacientes había mediciones a los 2 años de tratamiento, con una media de 12,5 (3,98) mm; de ellos, 10 presentaban hipertrofia. En 8 pacientes se disponía de datos basales –media de 12,5 (7,3) mm– y a los 2 años –12,7 (4,4) mm–, sin que hubiera diferencias significativas entre ambos. Se realizó una ecocardiografía al tercer año a 11 pacientes, con una media de grosor de la pared del ventrículo izquierdo de 13,18 (3,63) mm, e hipertrofia del ventrículo izquierdo en 8 pacientes. Seis presentaban datos basales –media de 14,1 (7,7) mm– y a los 3 años –14,3 (4,6) mm–, sin diferencias significativas. En 7 se disponía de datos ecocardiográficos al cuarto año de tratamiento, con una media de grosor de 10,43 (1,9) mm; 2 de ellos presentaban hipertrofia. En los 3 pacientes en que se disponía de datos basales no se objetivó modificación con el tratamiento. En la figura 2 se expone la evolución de los pacientes en los 4 años de seguimiento.
20
10
0 0
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2 Evolución (años)
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tes españoles con EF, con un seguimiento de hasta 4 años. Los angioqueratomas, aunque no exclusivos de esta enfermedad, son un signo que clásicamente ha llevado a la sospecha diagnóstica. La prevalencia de estas lesiones cutáneas es mayor en varones que en mujeres, y se considera que están relacionados con la afectación renal o cardíaca posterior en ambos sexos, aunque no sea un marcador de progresión20. Nuestra serie corrobora esta prevalencia, pero no hemos podido evaluar su respuesta al tratamiento debido a un sesgo condicionado por ser una evaluación cualitativa y no cuantitativa. El dolor neuropático es el síntoma más frecuente en la EF, siendo casi universal, y se presenta desde edades tempranas2,21. En este trabajo se ha utilizado la disminución de la medicación analgésica para evaluar la eficacia del TSE, y nuestros resultados concuerdan con los publicados por otros estudios que utilizan cuestionarios validados22 y que también objetivan una disminución significativa del dolor. Con respecto a la afectación renal, se pone de manifiesto que el TSE con agalsidasa alfa consigue mantener estable la función renal en pacientes sin insuficiencia renal o cuando ésta es de carácter leve-moderado. Este hecho podría incrementar a largo plazo la supervivencia en la EF, ya que la principal causa de mortalidad en estos enfermos es la insuficiencia renal crónica. Además, aunque en el grupo de pacientes con enfermedad renal más avanzada se observó una tendencia discreta al empeoramiento, ésta no fue evaluable. Estos resultados son similares a los obtenidos por Beck et al18, que analizan los efectos del tratamiento en más de 400 pacientes y concluyen que en aquellos con alteración de la función renal leve (FG de 60-90 ml/min) y moderada (FG de 30-60 ml/min), ésta se estabilizó con el tratamiento con agalsidasa alfa. La proteinuria, empleada como marcador más temprano de daño renal, también se mantuvo estable en todos los grupos. Puede influir en parte el hecho de que en algunos de los pacientes que presentaban proteinuria se instauró tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II, por la similitud de la nefropatía en la EF con la nefropatía diabética o porque la proteinuria siga una evolución independiente de la función glomerular. La afectación del corazón puede ser miocárdica, en el sistema específico de conducción o en el aparato valvular. La afectación miocárdica es la más frecuente, generalmente en forma de hipertrofia ventricular simétrica. Sin TSE se ha documentado su progresión23. Nuestro estudio demuestra la estabilización en el espesor de
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la pared posterior del ventrículo izquierdo, lo que corroboran otros autores que encuentran una disminución, con estabilización posterior18, disminución24 o estabilización25 en estudios con menor período de seguimiento. Al igual que nosotros, otros autores han encontrado una baja prevalencia de arritmias, relacionadas con la edad, sin poder concluir que la propia enfermedad sea causa de ellas26. En resumen, el TSE con agalsidasa alfa ha demostrado ser eficaz como tratamiento específico de la EF tanto en la mejoría de los síntomas más debilitantes para la calidad de vida de estos pacientes (dolor neuropático) como en aquellos que afectan de forma importante a la morbimortalidad (lesión renal y cardíaca), y favorece la estabilización en la hasta ahora inexorable progresión de la enfermedad. El hecho de que el TSE pudiera ser menos eficaz si se inicia en fases avanzadas de la enfermedad (como parece derivarse de los resultados obtenidos en el FG) apunta a la necesidad de un inicio más precoz. Se hace necesario un seguimiento a más largo plazo y con mayor número de enfermos para confirmar no sólo estos hallazgos, sino, lo que es aún más importante, el aumento de la supervivencia de estos enfermos.
Integrantes del Grupo Español de Estudio de FOS Barba M.A. (Complejo Hospitalario Universitario de Albacete); Gómez Huertas E. (Hospital General de Asturias); Herrera J. (Hospital Central de Asturias); Ara J. Bonal, J. Pintos G. (Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona); Ballarin J., Torra R. (Fundacio Puigvert de Barcelona); Torras J. (Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona); Torregrosa V. (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona); González J. (Hospital Puerta del Mar, Cádiz); Martín I. (Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva); Hernández S. (Hospital San Agustín, Linares); Barbado F.J., García-Consuegra J., López M., García de Lorenzo A. (Hospital Universitario La Paz, Madrid); Paniagua J. (Hospital El Bierzo, Ponferrada); Fernández V. (Hospital Clínico Universitario de Santiago); Andreu J. (Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla); Febrer I., Pérez García A. (Hospital General Universitario de Valencia); Rivera A. (Complexo Hospitalario Universitario de Vigo).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. a-galactosidase A deficiency: Fabry disease. En: Scriver CR, Beauder AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inhereted disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3733-74. 2. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet. 2001;38:750-60. 3. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001;38:769-75. 4. Lyon MF. X-chromosome inactivation: a repeat hypothesis. Cytogenet Cell Genet. 1998;80:133-7.
5. Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, Groener JE, De Jong JG, Van Weely S, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet. 1999;105:151-6. 6. Barba Romero MA, García de Lorenzo, Mateos A. Enfermedad de Fabry en España. Análisis de 24 casos. Med Clin (Barc). 2004;123:57-60. 7. López Rodríguez M, Gómez Cerezo J, Barbado Hernández FJ. Enfermedad de Fabry: una entidad multidisciplinar con nuevas perspectivas terapéuticas. Rev Clin Esp. 2003;203:292-5. 8. Arias Martínez N, Barbado Hernández FJ, García Consuegra J, López Rodríguez M, Gil Guerrero L, Gómez-Cerezo J, et al. Fabry’s disease: long-term study of a family. Eur J Intern Med. 2004;15:210-5. 9. Pintos Morell G. Enfermedad de Fabry: reconocimiento en la edad pediátrica. An Esp Pediatr. 2002;57:45-50. 10. Thadhani R, Wolf M, West ML, Tonelli M, Ruthazer R, Pastores GM, et al. Patients with Fabry disease on dialysis in the United States. Kidney Int. 2002;61:249-55. 11. Altarescu G, Moore DF, Pursley R, Campia U, Goldstein S, Bryant M, et al. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in Fabry disease. Stroke. 2001;32:1559-62. 12. Linhart A, Palecek T, Bultas J, Ferguson JJ, Hrudova J, Karetova D, et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J. 2000;139:1101-8. 13. Dehout F, Roland D, Treille de Granseigne S, Guillaume B, Van Maldergem L. Relief of gastrointestinal symptoms under enzyme replacement therapy [corrected] in patients with Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2004;27:499-505. 14. Hajioff D, Enever Y, Quiney R, Zuckerman J, Mackermot K, Mehta A. Hearing loss in Fabry disease: the effect of agalsidase alfa replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2003;26:787-94. 15. Tang S, Tse KC, Chan KW, Ho YW, Lai KN. Anderson-Fabry disease. Am J Kidney Dis. 2005;45 A51:e21-2. 16. Levey AS. Clinical practice. Nondiabetic kidney disease. N Engl J Med. 2002;347:1505-11. 17. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1-S266. 18. Beck M, Ricci R, Widmer U, Dehout F, De Lorenzo AG, Kampmann C, et al. Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment. Eur J Clin Invest. 2004;34:838-44. 19. Wilcox WR, Banikazemi M, Guffon N, Waldek S, Lee P, Linthorst GE, et al. Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet. 2004;75:65-74. 20. Ries M, Schiffmann R. Fabry disease: angiokeratoma, biomarker, and the effect of enzyme replacement therapy on kidney function. Arch Dermatol. 2005;141:904-5. 21. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, García de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236-42. 22. Hoffmann B, García de Lorenzo A, Mehta A, Beck M, Widmer U, Ricci R. Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). J Med Genet. 2005;42:247-52. 23. Shah JS, Elliott PM. Fabry disease and the heart: an overview of the natural history and the effect of enzyme replacement therapy. Acta Paediatr Suppl. 2005;94:11-4. 24. Pisani A, Spinelli L, Sabbatini M, Andreucci MV, Procaccini D, Abbaterusso C, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease patients undergoing dialysis: effects on quality of life and organ involvement. Am J Kidney Dis. 2005;46:120-7. 25. Spinelli L, Pisani A, Sabbatini M, Petretta M, Andreucci MV, Procaccini D, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase beta improves cardiac involvement in Fabry’s disease. Clin Genet. 2004;66:158-65. 26. Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, Tome M, Ward D, Lee P, et al. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in AndersonFabry disease. Am J Cardiol. 2005;96:842-6.
