Eje estrés-mastocito y regulación de la inflamación en la mucosa intestinal: desde la salud intestinal hasta el intestino irritable

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REVISIÓN

Eje estrés-mastocito y regulación de la inflamación en la mucosa intestinal: desde la salud intestinal hasta el intestino irritable

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Laura Ramos, María Vicario y Javier Santos Unidad de Investigación en Enfermedades Digestivas. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Departamento de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

Los trastornos funcionales digestivos y el síndrome de intestino irritable, en particular, constituyen una de las causas más habituales de consulta médica y el diagnóstico más frecuente realizado por el especialista de aparato digestivo. A pesar de su elevada prevalencia, la etiología y fisiopatología de los procesos funcionales digestivos no están bien establecidas, y tampoco hay métodos diagnósticos específicos ni opciones terapéuticas claramente eficaces. Por todo ello, estos pacientes experimentan a menudo un deterioro importante de su calidad de vida que condiciona un gasto sanitario creciente. Evidencias recientes indican que la presencia de microinflamación en la mucosa intestinal con hiperplasia mastocitaria podría contribuir al desarrollo y perpetuación de los patrones de hipersensibilidad visceral, dismotilidad y alteraciones de la barrera epitelial que caracterizan al síndrome de intestino irritable. En este artículo revisaremos el papel del eje estrés-mastocito en la modulación de la inflamación de la mucosa intestinal y en la patogenia del síndrome de intestino irritable.

Palabras clave: Mastocito. Síndrome de intestino irritable. Estrés. Inflamación mucosa.

Stress-mast cell axis and regulation of gut mucosal inflammation: from intestinal health to an irritable bowel The functional gastrointestinal disorders and the irritable bowel syndrome, in particular, represent one of the commonest causes of medical consultation and the most frequent diagnosis raised by the gastroenterologists. Despite their high prevalence, the aetiology and pathophysiology of these functional digestive disorders remains unclear and specific diagnostic markers and clearly effective therapeutic options are lacking as well. These factors generate an important impairment in the quality of life in these patients and a growing sanitary burden. Recent studies showing the presence of low grade intestinal mucosal inflammation along with mast cell hyperplasia may contribute to the development and perpetuation of visceral hypersensitivity and dismotility patterns and epithelial barrier abnormalities, characteristic of the irritable bowel syndrome. In this article we will review the role of the stress-mast cell axis in the modulation of the gut mucosal inflammation and in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome.

Key words: Mast cell. Irritable bowel syndrome. Stress. Mucosal inflammation.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Ministerio de Sanidad y Consumo, Subdirección General de Investigación Sanitaria, Instituto Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria. Los Dres. J. Santos (05/1423), L. Ramos (CM0500055) y M. Vicario (CD05/00060) son los beneficiarios de estas ayudas. Correspondencia: Dr. J. Santos. Unidad de Investigación en Enfermedades Digestivas. Institut de Recerca Vall d’Hebron. Hospital General Vall d’Hebron. P.º Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 28-9-2006; aceptado para su publicación el 2-2-2007.

Convencionalmente, dentro del grupo de trastornos funcionales del aparato digestivo se han incluido síndromes muy heterogéneos, pero con la presencia común de síntomas crónicos y recurrentes no asociables, en principio, a alteraciones estructurales o biológicas subyacentes. El síndrome de intestino irritable (SII), prototipo de los síndromes funcionales del aparato digestivo, se caracteriza por la presencia de dolor/molestia abdominal, que suele aliviarse con la defecación y acompañarse de un cambio en el número y/o consistencia de las deposiciones. Tiene una gran prevalencia en los países desarrollados, donde puede afectar hasta el 20% de la población adulta y constituye el diagnóstico más frecuente en las consultas del especialista en aparato digestivo1. Sin embargo, todavía no disponemos de pruebas ni marcadores específicos, por lo que su diagnóstico se realiza frecuentemente por exclusión. Además, su cronicidad y recurrencia, su frecuente asociación a otros trastornos funcionales2 y la ausencia de tratamientos eficaces determinan un deterioro significativo en la calidad de vida de estos pacientes y costes económicos próximos al 1% del gasto sanitario nacional3. Por todo ello se comprende la importancia de investigar para entender los mecanismos fisiopatólogicos que subyacen y poder desarrollar herramientas diagnósticas y terapéuticas específicas que mejoren la calidad de vida de estos pacientes y reduzcan el gasto sanitario. La fisiopatología del SII es muy compleja y poco conocida, pero cada vez son más numerosas las corrientes de pensamiento que utilizan enfoques holísticos para entender la enfermedad revitalizando el paradigma de enfermedades biopsicosociales4 (ROMA III). Desde esta perspectiva, las características cardinales del SII, esto es, la alteración de la motilidad gastrointestinal y la hipersensibilidad visceral, podrían ser el resultado de una respuesta inadecuada, en un contexto de alteración de la homeostasis entre el sistema nervioso central y entérico y el sistema inmunitario intestinal, frente a estímulos inductores críticos, como el estrés psicológico crónico y las infecciones gastrointestinales. Así entendido, y sin la determinación inevitable de factores genéticos conocidos, estos estímulos pueden actuar como detonantes y potenciadores de respuestas proinflamatorias en la mucosa intestinal. Observaciones recientes en pacientes con SII denotan la presencia de inflamación en la mucosa intestinal con hiperplasia y activación de numerosas estirpes de células inmunitarias (mastocitos, células enteroendocrinas, linfocitos T, linfocitos intraepiteliales)5,6 y aumento de la permeabilidad epitelial en el intestino7. Estos hallazgos, unidos a la liberación y expresión aumentada de citocinas proinflamatorias en la mucosa8 y en la sangre9 de pacientes con SII, han llevado a cuestionar la naturaleza funcional de dicho síndrome, al menos en algunos subgrupos de pacientes. A continuación intentaremos fundamentar por qué el mastocito, por su situación y por su actividad Med Clin (Barc). 2007;129(2):61-9

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TABLA 1 Mediadores más relevantes de los mastocitos humanos13-15 Mediadores preformados Histamina, triptasa, cimasa, heparina, carboxipeptidasa A, TNF-α, SCF, VEGF, serotonina, catepsina, MBP Mediadores sintetizados de novo Derivados de lípidos: PGD2, PGE2, LTB4, LTC4, PAF Citocinas y factores de crecimiento: IL-1α, IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL9, IL-10, IL-11, 1L-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-18, IFN-α, TGF-β, GM-CSF, LIF, TNF-α, NGF, M-CSF, MIF, bFGF, EGF, PDGF Quimiocinas* CC: I309 (L1), MCP-1 (L2), MIP-1α (L3), MIP-1β (L4), RANTES (L5), MCP-3 (L7), MCP-2 (L8), eotaxina (L11), MCP-4 (L13), LEC (L16), TARC (L17), LARC (L20), MDC (L22) CXC: GROα (L1), GROβ (L2), GROγ (L3), IL-8 (L8), IP-10 (L10), I-TAC (L11) XC: linfotactina alfa (L1) Neuropéptidos: CRH, urocortina Otros (factores de transcripción, señales de transducción, apoptosis, ciclo celular): ARF6, BCL6, DUSP2, FUT4, HEC, KCNAB1, RASAL1, SLC16A6, SERPINB2, THBD, TOP2A, óxido nítrico, superóxido, PTX3

Fig. 1. Desgranulación fragmentaria del mastocito. Imagen de microscopia electrónica en la que se observa un mastocito con signos típicos de desgranulación fragmentaria (piecemeal) como la presencia de gránulos intracitoplásmicos con diferentes densidades, indicados por las flechas.

biológica, puede desempeñar un papel relevante en el control de la inflamación de la mucosa y ayudar a entender la fisiopatología y las manifestaciones clínicas del SII.

*La nomenclatura de las quimiocinas se basa en la presencia y posición de los residuos de cisteína; así, CC indica 2 residuos juntos, y CXC, 2 residuos separados por un aminoácido, mientras que la L significa ligando. ARF6: factor de ribosilación de adenosindifosfato; BCL6: linfoma de células B; bFGF: factor básico de crecimiento de fibroblastos; CRH: hormona estimulante de la corticotropina; DUSP2: fosfatasa de doble especificidad; EGF: factor de crecimiento epidérmico; FUT4: fucosiltransferasa; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas y microcíticas; GRO: oncogén relacionado con el crecimiento; HEC: alta expresión en cáncer de endometrio; I309: proteína de activación de células T; IFN: interferón; IL: interleucina; IP: proteína inducible; I-TAC: quimioatrayente inducible por interferón de células T; KCNAB1: canales de potasio ligados a voltaje, miembro beta 1; LARC: quimiocina relacionada con el hígado y la activación; LEC: quimiocina expresada en el hígado; LIF: factor inhibidor de leucemia; LT: leucotrieno; MBP: proteína básica mayor; MCP: proteína quimioatrayente de monocitos; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrófagos; MDC: quimiocina derivada del macrófago; MIF: factor inhibidor de la migración de los macrófagos; MIP: proteína inflamatoria de macrófagos; NGF: factor de crecimiento nervioso; PAF: factor activador de plaquetas; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PG: prostaglandina; PTX3: pentaxina; RANTES: regulado por activación, expresado por células T normales y probablemente secretado; RASAL1: activador de proteínas tipo RAS 1; SCF: factor de células madre; SERPINB2: inhibidor de proteasas de serina (o cisteína), miembro 2; SLC16A6: transportador del ácido monocarboxílico de solutos, familia 16; TARC: quimiocina relacionada con el timo y la activación; TGF: factor transformador de crecimiento; THBD: trombomodulina; TNF: factor de necrosis tumoral; TOP2A: topoisomerasa (ADN) II alfa 170 k Da; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

Origen, desarrollo y funciones del mastocito Los mastocitos se originan e inician su maduración en la médula ósea, para después pasar a la circulación sanguínea como progenitores inmaduros (c-kit+, CD34+, CD13+, FceRI–) mientras migran, regulados por el factor de células madre (stem cell factor) y el c-kit, hacia los tejidos periféricos10, aunque también es posible que circulen como células maduras11. En la mucosa de la piel y de los aparatos digestivo, genitourinario y respiratorio se sitúan cerca de los vasos linfáticos y sanguíneos y de las terminaciones nerviosas, permaneciendo como progenitores «inactivos» hasta completar su diferenciación a mastocitos maduros. La maduración final está condicionada por la interacción con el microambiente local, y es especialmente activa en caso de que haya inflamación local12. Tradicionalmente se ha atribuido al mastocito una función básicamente efectora en la inflamación alérgica o parasitaria. Dicha función depende de la liberación rápida y fulminante de mediadores intracitoplásmicos (tabla 1)13-15 hacia el espacio pericelular16. Esta liberación se produce por exocitosis mediante un proceso conocido como desgranulación anafiláctica, activado por el entrecruzamiento de moléculas de inmunoglobulina E en la membrana externa u otros mediadores inmunológicos como inmunoglobulinas libres de cadena ligera, superalérgenos, fracciones del complemento, diferentes citocinas y moléculas de adherencia17 y posiblemente también por la unión de inmunoglobulina E monomérica18. Los mecanismos y vías que regulan los procesos de activación del mastocito son enormemente complejos19 y no pueden abarcarse en la presente revisión.

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TABLA 2 Funciones fisiológicas del mastocito en las mucosas20,21 Vigilancia tumoral Angiogenia, aterogenia, fibrinólisis y neurogenia Inmunidad innata y adquirida: defensa bacteriana, viral y parasitaria Reparación y remodelación de tejidos Reacciones de hipersensibilidad e inflamación crónica Respuesta al estrés: inflamación de mucosas en el pulmón, intestino, piel, ojos, aparato genitourinario y condro-sinovial Modulación de la toxicidad de agentes físicos, químicos y biológicos Regulación de la permeabilidad y de la secreción epitelial

Evidencias recientes invitan a pensar que el mastocito también desempeña una función sensora y de vigilancia en numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos20,21 (tabla 2). Esta función probablemente esté asociada a la liberación progresiva y selectiva del contenido granular mediante la formación de microvesículas, proceso conocido como desgranulación tipo piecemeal22, o fragmentaria (fig. 1). Dicho proceso es típico de la activación por neuropéptidos y otros estímulos no inmunitarios como neurotransmisores, factores de crecimiento, adenosintrifosfato y otros agentes físicos, químicos y biológicos. Además, se ha descrito un fenómeno de transgranulación, por el que diferentes tipos celulares capturan las secreciones de los seudópodos del mastocito y los remanentes de los gránulos extruidos (que contienen heparina, cimasa, carboxipeptidasa), permitiendo así la interacción del mastocito con otras células de su entorno23.

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Estas funciones no puramente efectoras convierten al mastocito en una célula determinante en el control de la inflamación crónica en las mucosas24. Para ejecutar estas funciones necesitamos comprender cómo se comunica el mastocito con su entorno.

CCK TRH

El mastocito y el sistema nervioso se comunican en la mucosa intestinal

El mastocito regula la barrera epitelial del intestino El epitelio intestinal no sólo es el responsable de los procesos de digestión y absorción, sino que participa activamente en la modulación de la respuesta inflamatoria local y constituye una barrera física entre la luz intestinal y el medio

NPY CRH

SNS SNP

SNE

Motilidad Absorción Secreción Defensa Sensibilidad Trofismo

Aparato digestivo Flora intestinal Epitelio intestinal

Endotelio

Los mastocitos humanos constituyen una población muy heterogénea, diferenciándose hasta 3 subtipos según su contenido en proteasas25: a) MCTC, que contienen triptasa, cimasa y carboxipeptidas, y se localizan en piel y submucosa intestinal; b) MCT, que contienen únicamente triptasa y se localizan en la mucosa intestinal y alvéolos pulmonares, y c) MCC, que contienen únicamente cimasa y se localizan en la submucosa intestinal y la mucosa nasal. En un individuo normal, los mastocitos se distribuyen por todas las capas del tubo digestivo y constituyen el 2-3% del total celular en la lámina propia26,27 y el 1% en la submucosa28. Globalmente, el 90-95% de los mastocitos de la mucosa intestinal produce triptasa y el 70-75%, cimasa (tabla 3)27,29. Los mastocitos gastrointestinales son únicos también por su capacidad para cambiar el fenotipo aun siendo células maduras, proceso denominado «transdiferenciación», y por lo tanto para liberar un nuevo perfil de mediadores en determinadas condiciones microambientales30,31. En la mucosa intestinal más del 50% de los mastocitos se sitúan cerca de terminaciones nerviosas. Cuando hay inflamación tisular, esta relación neuroanatómica se vuelve mucho más estrecha, casi sináptica (distancia entre 20-200 nm), aumentando también el número total de mastocitos, como ocurre en trastornos como la alergia alimentaria32, las parasitosis, la enfermedad inflamatoria intestinal33 y el SII34. La situación estratégica y la proximidad neuronal habilitan la comunicación multidireccional entre el mastocito, los sistemas nerviosos entérico y central, el sistema inmunitario y la flora intestinal35 (fig. 2). Además, el mastocito expresa receptores que reconocen mediadores contenidos y liberados por las terminaciones nerviosas, y metaboliza y libera sustancias como la histamina, proteasas, prostaglandinas, leucotrienos, interleucina (IL) 1β, IL-6 y hormona estimulante de corticotropina, que modulan la respuesta neuronal entérica y aferente tanto en animales de experimentación como en humanos36. Esta interacción está, de nuevo, condicionada por el microambiente local, habiéndose comprobado que los mastocitos inactivos no responden a numerosos neuropéptidos, mientras que los mastocitos preactivados, por inmunoglobulina E o sustancia P, entre otros, sí responden37. Todavía ignoramos si la prevención o estimulación de la activación y el crecimiento mastocitarios son beneficiosas o perjudiciales para el control de procesos asociados con inflamación de la mucosa gastrointestinal. Sin embargo, el progreso en el conocimiento de los mecanismos que regulan las funciones, las características moleculares y fenotípicas de estos mastocitos de la mucosa digestiva permitirá definir y diseñar las potenciales actuaciones terapéuticas dirigidas a favorecer el establecimiento y mantenimiento de la homeostasis necesaria para el adecuado funcionamiento de los mecanismos fisiológicos que modulan la inflamación local38.

Péptidos

SNC

MEC y MFS

Sistema inmunitario

Mastocito

Fig 2. Regulación de las funciones digestivas por el mastocito intestinal. Visión esquemática de la regulación de las funciones digestivas por el mastocito intestinal mediante la interconexión multidireccional con células de otros sistemas del organismo. CCK: colecistocinina; CRH: hormona estimulante de la corticotropina; MEC: matriz extracelular; MFS: miofibroblastos subepiteliales; NPY: neuropéptido Y; SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entérico; SNP: sistema nervioso parasimpático; SNS: sistema nervioso simpático; TRH: hormona estimulante de tirotropina.

interno del organismo39. En condiciones normales, esta barrera permite el paso de fluidos, electrolitos y moléculas de pequeño tamaño, y en ocasiones también el de macromoléculas intactas (periabsorción)40. Este proceso habitualmente limita la entrada de agentes patógenos como bacterias, toxinas y macromoléculas antigénicas. Cuando esta barrera física se altera, el incremento de la carga antigénica promueve la aparición de respuestas inmunológicas aberrantes41. El empleo de modelos experimentales de parasitación entérica por nematodos, de alergia alimentaria y de estrés psicológico ha permitido determinar la función del mastocito en la regulación y en el mantenimiento de la integridad de la barrera epitelial42. Estos modelos tienen en común la inducción de hiperplasia mastocitaria intestinal, que se asocia, según las fases, a un aumento neto de la secreción luminal de Na+ y Cl–. Esta hipersecreción se debe en gran parte a la activación del mastocito y a la liberación de mediadores como proteasas, histamina, serotonina y prostaglandinas, ya que la administración de doxantrazol, un estabilizador masTABLA 3 Distribución en el intestino humano normal de los diferentes tipos de mastocito27,29 Mucosa Submucosa

MCTC

MCT

MCC

10-20% 60-80%

70-80% 20-30%

7-10% 10-17%

MCC: mastocitos sin triptasa y con cimasa; MCT: mastocitos con triptasa y sin cimasa; MCTC: mastocitos con triptasa y cimasa.

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tocitario, o los antagonistas de las moléculas descritas inhiben o reducen la respuesta secretora43. Además, estudios en ratones deficientes en mastocitos han confirmado que la respuesta secretora intestinal se reduce hasta en un 70% y se normaliza tras la inyección de precursores mastocitarios de médula ósea44. El mastocito interviene también de manera decisiva en la modulación de la permeabilidad epitelial45. Así, los modelos de hipersensibilidad alimentaria realizados en ratas46, ratones deficientes en mastocitos47 y líneas celulares humanas48 han demostrado que el aumento de la permeabilidad epitelial intestinal a moléculas antigénicas es bifásico y dependiente de la IL-4 y de CD23α. La exposición antigénica induce inicialmente un incremento rápido de la permeabilidad transcelular (2-3 min), independiente de los mastocitos, seguido del paso de moléculas por una ruta paracelular. Esta segunda fase es cuantitativamente más importante, de aparición tardía (20-30 min) y dependiente de la degradación de las uniones estrechas interepiteliales por proteasas del mastocito, mediada en parte por histamina, reproducida por la activación vagal de los mastocitos intestinales e inhibida por estabilizadores del mastocito49. De manera similar, en el intestino humano la administración de extractos alimentarios en pacientes sensibilizados50 provoca un notable aumento de la secreción neta de agua y de la permeabilidad epitelial. Estos cambios, que se acompañan de la liberación luminal de triptasa e histamina, confirman también la participación in vivo del mastocito en la regulación de la barrera epitelial intestinal en humanos. El mastocito puede desempeñar asimismo un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad epitelial y contribuir decisivamente a la regeneración y trofismo del eje cripta-vellosidad mediante interacciones dinámicas con células endoteliales, miofibroblastos subepiteliales y neuronas entéricas29. El mastocito, la flora y el control de la inflamación en la mucosa intestinal El papel del mastocito en el inicio, amplificación y regulación de la inflamación aguda y crónica en la mucosa intestinal se ha conocido a partir de observaciones realizadas en numerosas y variadas condiciones experimentales, como la enteritis alérgica51, la enteritis inducida por indometacina, la enteritis parasitaria y bacteriana52, la reperfusión isquémica53, la enteritis rádica y la inflamación inducida por el estrés54. Sin embargo, la interacción del mastocito con la flora intestinal es especialmente interesante por su relevancia en la fisiopatología humana. El intestino humano está colonizado por una enorme diversidad de bacterias –aproximadamente 800 especies y 7.000 subespecies–, cuya densidad en la luz intestinal es creciente desde tramos digestivos superiores como el yeyuno (103 unidades formadoras de colonia/ml), hasta el colon (1012 unidades formadoras de colonia)55. Esta enorme masa bacteriana (el «microbioma» intestinal), estimada en 100 trillones de individuos, posee una carga genética al menos 10 veces superior a la suma de todas las células somáticas y germinales del organismo humano56. La mayoría de la flora humana fecal pertenece al grupo filogenético de Clostridium (clusters XIVa y IV) y a la clase de los Bacteroides57. Estos grupos y las bacterias probióticas (Lactobacilli y Bifidobacterium) son potencialmente beneficiosos para el huésped (comensalismo) al desplazar patógenos de su nicho, favorecer la eliminación de toxinas, promover la producción de ácidos grasos de cadena corta, estimular las superficies epiteliales para que expresen péptidos antimicrobianos a concentraciones letales

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para los microorganismos patógenos, promover la angiogenia, colaborar decisivamente en la digestión de alimentos y atenuar, en consecuencia, la respuesta inflamatoria58. Parece razonable pensar que un incremento de la captación de antígenos bacterianos en el epitelio intestinal podría conducir a la activación del mastocito y otras células inmunitarias residentes en la lámina propia y al inicio de respuestas inflamatorias. La interacción entre el mastocito y la flora bacteriana puede estar mediada por receptores toll-like como el TLR4, que muestra una expresión aumentada en el epitelio intestinal de pacientes con EII59, o el TLR2, y cuya activación puede conducir a la liberación de mediadores como la IL-1β, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α60) o el factor estimulante de colonias granulocíticas y microcíticas61. Pero el mastocito también puede interaccionar directamente con las bacterias, fagocitándolas y generando una defensa eficaz, mediada por el TNF-α, contra bacterias gramnegativas62, o impidiendo la adherencia y la penetración bacterianas transepiteliales63. Además, puede atraer y reclutar otras células inflamatorias como eosinófilos, monocitos, neutrófilos y linfocitos T mediante la expresión y liberación de múltiples quimiocinas y moléculas de adherencia64, mediante la presentación de antígenos65 y la regulación de la permeabilidad endotelial y epitelial. El mastocito, la motilidad y la sensibilidad visceral intestinal Aunque se desconocen los mecanismos que generan la hipersensibilidad visceral, la alodinia y la dismotilidad intestinal características del SII, la presencia de inflamación crónica puede ayudar a entender su origen. Así, en modelos experimentales de parasitación intestinal por nematodos es frecuente el desarrollo de hipersensibilidad visceral intestinal. La parasitación provoca una remodelación de terminaciones nerviosas, con aparición de múltiples contactos neuromastocitarios. La hipersensibilidad está mediada por los mastocitos, ya que se localiza en zonas de hiperplasia y activación mastocitaria, se bloquea con la administración de doxantrazol y desaparece cuando el número de mastocitos se normaliza66. Los mediadores mastocitarios implicados en la aparición de hipersensibilidad y alodinia varían según los modelos67. Entre ellos merece destacarse la triptasa, que, mediante la activación de una nueva clase de receptores68 (PAR, receptores activados por proteasas), parece desempeñar un papel destacado en la excitabilidad y la transmisión nerviosas, así como en la inflamación mucosa en el intestino69. Estudios recientes realizados con mediadores mastocitarios humanos demuestran la capacidad de estas células para excitar las terminaciones del sistema nervioso entérico adyacente y así participar en el inicio de respuestas sensoriales y motoras en la mucosa intestinal, como es típico que ocurra en pacientes con mastocitosis sistémica, que presentan habitualmente dolor abdominal e hipersensibilidad colónica a la distensión70. De manera similar, estudios en modelos de alergia alimentaria han permitido determinar el papel del mastocito en la generación de alteraciones motoras gastrointestinales. La exposición in vitro de tejidos sensibilizados a determinados antígenos induce una contracción de las capas musculares circular y longitudinal del intestino, sin aparente alteración de la motilidad basal71. Esta contracción provoca alteraciones motoras intestinales y colónicas posprandiales y el inicio de complejos en espiga que se propagan de manera antiperistáltica72. Estos cambios motores se asocian con la activación del mastocito mediante la liberación de mediadores como prostaglandinas, leucotrienos y serotonina73. También

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SNC Médula

Ganglios prevertebrales

Ganglio linfático

Médula espinal

Ganglios prevertebrales

Vago

Fig. 3. Esquema del sustrato neuroanatómico del control nervioso de las funciones digestivas. SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entérico.

Parasimpático

Simpático Mucosa y SNE

De forma sencilla, la gravedad de una respuesta inflamatoria puede conceptuarse como el equilibrio entre estímulo/s exógeno/s o endógeno/s de naturaleza proinflamatoria y la modulación pro/antiinflamatoria ejercida por la respuesta adaptativa compensadora (estrés). Así considerado, el estrés incluye una compleja cadena de respuestas neurohormonales –hormona estimulante de la corticotropina (CRH), glucocorticoides, catecolaminas– que, para ser efectivas, requieren la integridad funcional del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y del sistema autonómico periférico (fig. 4). El objetivo de esta respuesta adaptativa es el mantenimiento de un equilibrio funcional interno. Cuando la demanda homeostática es continuada o excesiva, el organismo puede generar respuestas maladaptativas (sobreestrés). Numerosas evidencias indican que, así entendido, el sobreestrés está implicado en diversos procesos de naturaleza inflamatoria, tales como la artritis reumatoide, la tiroiditis autoinmunitaria, la diabetes mellitus o la enfermedad de Crohn78.

en el modelo de parasitación entérica, en la fase postinfecciosa, se aprecia una respuesta motora exagerada a estímulos como el carbacol o neurocinina74 que se asocia a hipertrofia del músculo intestinal75. Todos estos cambios dependen de mediadores liberados por el mastocito y, curiosamente, la inducción de una desgranulación química masiva puede ocasionar efectos antagónicos, con aparición de atonía y parálisis muscular mediadas por histamina, serotonina, prostaglandinas y leucotrienos en el intestino delgado, y por receptores tipo 3 de la serotonina (5-HT3), sustancia P y aferentes vagales en el colon76. El eje estrés-mastocito y la patogenia del síndrome de intestino irritable La capacidad del sistema nervioso central para modular las funciones gastrointestinales (fig. 3) está bien establecida y puede ser ejemplarizada por el papel prominente del estrés en la fisiopatología del SII77.

ON

Corteza

Septo Córtex Prefrontal +

Miedo Inmovilidad Ruido Luz Estrés procesable

AGT Glutamato –/+ – + Ach –

– –

+/–

–

NPV

Hipotálamo

GABA

+

Locus coeruleus

eco

+

Opioides

ina

–

NE

s

Fig. 4. El eje hipotálamo-hipofisariosuprarrenal del estrés. 5-HT: serotonina; Ach: acetilcolina; ACTH: hormona adrenocorticotropa; AGT: angiotensina; AVP: vasopresina; CRH: hormona estimulante de la corticotropina; GABA: ácido gammaminobutírico; NE: noradrenalina; NPV: núcleo paraventricular del hipotálamo; ON: óxido nítrico; SP: sustancia P.

5-HT

lam

Hipófisis

+

NE

Cat

+

AVP

+/–

SP

– CRH

Núcleos arcuatus y preóptico medial Amígdala

ACTH + Suprarrenal

Glucocorticoides

Núcleo del rafe

Tronco del encéfalo Hipoxia Hipoglucemia Anafilaxia Activación inmunitaria Estrés no procesable Límbico insensitivo

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G (ms/cm2) 54

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36

18

0

Sham

1h

24 h

7 días

30 días

Despúés del estrés Fig. 5. Alteración epitelial colónica persistente como consecuencia de estrés psicológico crónico. El epitelio colónico de rata montado en cámaras de Ussing muestra el efecto duradero de un estrés crónico (15 días de aglomeración) sobre la conductancia (G) epitelial, que indica un aumento significativo de la permeabilidad iónica. *p < 0,05 frente a control (sin estrés; n = 4-7 ratas por grupo).

En el ámbito experimental, el estrés psicológico provoca cambios importantes en la secreción y permeabilidad del epitelio yeyunal y colónico de la rata79. Estos cambios se asocian a signos ultraestructurales de daño epitelial y están mediados por la activación neuronal de mastocitos de la mucosa (dependiente de la CRH)80,81. Estudios preliminares en un nuevo modelo experimental donde las ratas son sometidas a un estrés crónico social por aglomeración muestran que el estrés actúa como inductor primario de infiltración neutrofílica en la mucosa yeyunal y colónica de estos animales82. Aunque la inflamación es autolimitada, se acompaña de alteraciones duraderas de la fisiología epitelial (fig. 5), de un aumento significativo y persistente de la sensibilidad colónica a la distensión83 y de signos bioquímicos de alteraciones mitocondriales en el epitelio84. En otros modelos, el estrés crónico provoca alteraciones inflamatorias y epiteliales similares asociadas a un aumento de la penetración bacteriana transepitelial85, fenómenos también dependientes de la presencia de mastocitos. Estudios realizados en humanos también indican un notable aumento de la secreción y permeabilidad intestinales y colónicas en respuesta a la exposición a un estrés experimental agudo86, cambios que se acompañan de la activación evidente del mastocito intestinal. El estrés igualmente estimula la contracción del músculo liso intestinal in vitro y el inicio de complejos motores in vivo87. Además, mediante la activación de receptores CRH-1 en el cerebro y en neuronas entéricas colinérgicas, el estrés es responsable de la generación de alteraciones motoras e hipersensibilidad colónica. En las enfermedades gastrointestinales en general y en el SII en particular, la influencia de factores psicosociales es un hecho cada vez más reconocido88. Estudios clinicoepidemiológicos indican que la intensidad y la gravedad de los síntomas en ciertos pacientes afectados de SII parecen depender, en gran medida, de la presencia de sobreestrés vital como factor comórbido89,90. Evidencias experimentales sólidas y convergentes indican que el sobreestrés cumple un papel destacado en la fisiopatología del SII. Así, la existencia de patrones de respuesta autonómica distorsionados y de alteraciones neuroendocrinas en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal parecen determinar, por un lado, los cambios motores que dan lugar al hábito intestinal predominan-

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te (diarrea/estreñimiento) y, por el otro, la asociación de normoalgesia o hipoalgesia cutánea con hiperalgesia visceral intestinal en estos pacientes. Estos cambios en la motilidad y en la sensibilidad visceral presentes en pacientes con SII son similares a los descritos en humanos y en animales al ser sometidos a situaciones de estrés agudo91. Dado que los mastocitos humanos expresan receptores de CRH (subtipos CRH-1 y CRH-2) y además liberan esta hormona y otras relacionadas como la urocortina92, su activación sería consistente con la participación del eje neurocelular del estrés en la generación o perpetuación de las alteraciones fisiopatológicas del SII93. Los pilares clásicos de la fisiopatología del SII han sido la dismotilidad y la hipersensibilidad visceral en presencia de una mucosa intestinal eminentemente «normal» tanto por histología y microscopia convencional como por endoscopia. Sin embargo, este concepto de ausencia de organicidad está siendo recientemente contrastado por hallazgos que muestran la existencia de microinflamación en la mucosa intestinal94, sobre todo en pacientes con SII con predominio de diarrea95 y SII postinfeccioso. Esta microinflamación se caracteriza por la infiltración de la lámina propia del colon96, íleon terminal97, duodeno98 y yeyuno99 por diferentes estirpes celulares5, pero sobre todo mastocitos, linfocitos100 y células enterocromafines, con afectación, en los casos más graves, de capas más profundas como la muscular y el plexo mientérico101. Esta infiltración celular se asocia, en algunos casos, con el aumento de expresión en la mucosa de moléculas proinflamatorias como la IL-1β102 y con una liberación facilitada de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-6r) y una disminución de citocinas antiinflamatorias (IL-10, factor transformador de crecimiento beta) en sangre periférica103. Aunque el origen de esta microinflamación y activación inmunitaria se desconoce, el aumento de la permeabilidad intestinal podría iniciar y perpetuar respuestas maladaptativas de la mucosa. En el intestino delgado de pacientes con SII y predominio de diarrea, sobre todo aquellos sin antecedentes previos de inicio tras cuadro de gastroenteritis aguda, varias observaciones indican la existencia de una permeabilidad basal epitelial aumentada a moléculas de pequeño y medio tamaño104. Más aún, observaciones preliminares en el yeyuno de estos pacientes indican que este defecto se extiende a macromoléculas como la albúmina105 y está asociado con una activación mastocitaria inducida por la CRH106. En estas condiciones, la presencia de una flora bacteriana hipertrofiada incrementaría notablemente la carga antigénica luminal. Por lo tanto, factores que modifican el microbioma intestinal, como los episodios de gastroenteritis aguda107, las infecciones extraintestinales108, el empleo de antibióticos109 o el estrés110, teóricamente podrían contribuir al desarrollo del SII7. De hecho, varios estudios señalan que la flora bacteriana fecal está alterada en los pacientes con SII, quienes presentan una disminución de bacterias protectoras como Lactobacillus y Bifidobacterium respecto a los controles111. Asimismo, la detección casi universal (hasta en el 84%) de sobrecrecimiento bacteriano en los tests de aliento y la mejoría sintomática tras la erradicación112 apoyan la relevancia de la flora. Sin embargo, ignoramos si los cambios en la microflora observados en los pacientes con SII son la causa o el resultado de la alteración de otros procesos fisiopatológicos implicados. La activación inmunitaria mantenida y sus consecuencias, como el dolor abdominal y el tiempo de tránsito intestinal acelerado, podrían explicar los síntomas dominantes en el subgrupo de pacientes con SII y diarrea113. Así, la gravedad del dolor abdominal y la hipersensibilidad visceral en estos

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pacientes se relacionan positivamente con la liberación de mediadores mastocitarios como la histamina y triptasa y con el número de unidades mastocito-nervio, sobre todo nervios inmunorreactivos a sustancia P114. Finalmente, diversos estudios indican una elevada prevalencia de alergia alimentaria y atopia en pacientes con SII en comparación con la población general115. Los datos clínicos obtenidos a partir de estudios que emplearon pruebas de provocación antigénica116, dietas de eliminación117 y tratamientos para neutralizar la respuesta mastocitaria, como el cromoglicato disódico118, concuerdan con los epidemiológicos y confirman el posible papel de la alergia alimentaria y del mastocito en la patogenia de SII en pacientes con predominio de diarrea. Además, observaciones experimentales en el intestino humano indican que la provocación antigénica en individuos sensibilizados determina alteraciones motoras, sensitivas y funcionales similares a las descritas en pacientes con SII119. Conclusiones Los trastornos funcionales digestivos, en general, y el SII, en particular, constituyen una de las causas más habituales de consulta médica y son el diagnóstico más frecuentemente realizado por el especialista de aparato digestivo. Los datos presentados en este artículo de revisión indican que el mastocito actúa como una célula reguladora de los procesos de microinflamación de la mucosa intestinal, procesos recientemente descritos en pacientes con enfermedades funcionales digestivas. Esta visión del mastocito amplía y extiende el concepto clásico del mastocito como célula ejecutora de las reacciones alérgicas y parasitarias, y supone un avance en el conocimiento de los procesos fisiológicos y patológicos implicados en el control de la inflamación intestinal que se producen en respuesta al estrés vital y a las infecciones gastrointestinales. Los conocimientos aportados podrían contribuir al diseño de nuevos objetivos terapéuticos para el control de los procesos digestivos asociados a la presencia de microinflamación intestinal.

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