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ORIGINALES Efecto del tratamiento erradicador en pacientes con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori: ensayo clínico aleatorizado frente a placebo
94.381
Antonio Ruiz García, Francisco Javier Gordillo López, Juan Carlos Hermosa Hernán, Ezequiel Arranz Martínez y José Enrique Villares Rodríguez Área 10 Atención Primaria. IMSALUD. Getafe. Madrid. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El tratamiento erradicador en pacientes con dispepsia funcional ha sido frecuentemente objeto de discusión porque los ensayos llegan a conclusiones contradictorias, por lo que son necesarios más estudios para aclarar este tema. El objetivo de este ensayo es valorar el efecto del tratamiento erradicador en pacientes con dispepsia funcional comparándolo con placebo. PACIENTES Y MÉTODO: Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se seleccionó a 158 pacientes atendidos por médicos de familia (Área 10 IMSALUD), con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori detectado por test de ureasa en la endoscopia. Se asignaron aleatoriamente a un grupo de tratamiento activo con omeprazol, claritromicina y amoxicilina (OCA) (n = 79) y a un grupo que recibió placebo (n = 79). Durante 7 días, el grupo OCA recibió omeprazol (20 mg/12 h), claritromicina (500 mg/12 h) y amoxicilina (1000 mg/12 h), mientras que el grupo control recibió placebo 2 veces al día. Se evaluaron durante un año las variaciones de mejoría de dispepsia según una escala Likert (5 grados), y la erradicación de Helicobacter pylori mediante prueba del aliento con urea-13C. RESULTADOS: Ambos grupos eran homogéneos con respecto a la edad, el sexo y el grado de dispepsia. La edad media (desviación estándar) de los pacientes estudiados fue de 41,99 (13,93) años. Al año de seguimiento, H. Pylori se erradicó en el 81,01% (64/79) del grupo OCA y en el 5,06% (4/79) del grupo placebo. La diferencia de mejora de dispepsia (22,78%; intervalo de confianza [IC del 95%, 7,62-37,79]) entre el grupo OCA (41,77%, [IC del 95%, 30,7753,41]) y el grupo placebo (18,99%; [IC del 95%, 11,03-29,38]) fue significativa (p = 0,0018). CONCLUSIÓN: El tratamiento erradicador de H. pylori en pacientes con dispepsia funcional es más efectivo que el placebo, tanto para la erradicación del germen como en la mejoría de la dispepsia. Palabras clave: Erradicación. Helicobacter pylori. Dispepsia.
Effect of the Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia: reandomised placebo-controlled trial BACKGROUND AND OBJECTIVE: The Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia has been the subject of controversy because trials come to contradictory conclusions. The objective of this trial was to evaluate the effect, compared with placebo, of the eradication treatment in patients with functional dyspepsia. PATIENTS AND METHOD: Randomized double blind placebo controlled trial. We included 158 patients attended by family physicians (Área 10 Primary Care, Health Institute of Madrid) with functional dyspepsia and Helicobacter pylori infection detected by the ureasa test in endoscopy. An OCA (ameprazole clarithromycin and amoxicillin group (n = 79) and a placebo group (n = 79) were randomized. During 7 days, patients at the OCA group received omeprazole (20 mg bid), clarithromycin (500 mg bid) and amoxicillin (1000 mg bid) daily, and patients at the control group received the placebo agent twice daily. Dyspepsia improvement according to a Likert scale (5 steps), and eradication of H. pylori by 13 C-urea breath test were evaluated during one year. RESULTS: Both groups were homogeneous in relation to age, sex and dyspepsia degree. The average age (standard deviation) of studied patients was 41.99 (13.93) years. At one year of follow up, H. pylori was eradicated in 81.01% (64/79) of the OCA group and 5.06% (4/79) of the placebo group. The difference of dyspepsia improvement (22.78%; 95% confidence interval [CI], 7.62-37.79) between the OCA group (41.77%; 95% CI, 30.77-53.41), and the placebo group (18.99%; 95% CI 11.03-29.38) was significant (p = 0.0018). CONCLUSION: Eradication of Helicobacter pylori in patients with functional dyspepsia is more effective improving symptoms than placebo. Key words: Eradication. Helicobacter pylori. Dyspepsia.
Este estudio fue financiado con la beca 99/1012 del Fondo de Investigación Sanitaria, cuenta con la conformidad de la Gerencia de Atención Primaria del Área 10 (IMSALUD), con el informe favorable del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario de Getafe, y con la autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Correspondencia: Dr. A. Ruiz García. Centro de Salud Las Ciudades. Palestina, s/n. 28903 Getafe. Madrid. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 12-2-2004; aceptado para su publicación el 30-11-2004. 11
El consenso de Roma1 define la dispepsia como cualquier dolor o molestia localizado en la parte central de la mitad superior del abdomen. La dispepsia constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes en atención primaria2. Su prevalencia3 en la población general varía entre el 8 y el 54%. La infección por Helicobacter pylori afecta aproximadamente al 50% de la población mundial4. Se estima4,5 que la prevalencia de la infección es del 41-78% en pacientes dispépticos. H. pylori es más frecuente en pacientes con dispepsia que en controles asintomáticos5,6. Sin embargo, no se ha mostrado una asociación clara entre la infección por este germen y la dispepsia funcional (DF). La Conferencia Española de Consenso sobre la infección por Helicobacter pylori 7 recomendaba que no estaba indicado investigar ni tratar la infección por H. pylori en pacientes con DF. El Informe de Consenso de Maastricht8 consideraba una opción adecuada el tratamiento erradicador en los pacientes con DF y positividad para H. pylori. Las revisiones Cochrane9,10 refieren que el tratamiento erradicador en la DF ofrece un pequeño, aunque significativo, efecto beneficioso. Los metaanálisis también llegan a distintas conclusiones. Mientras que unos refieren que con el tratamiento erradicador, los pacientes con DF muestran una mejoría significativa de los síntomas dispépticos6, otros indican que la escasa mejoría no llega a ser significativa11,12. Dada la divergencia de opiniones para recomendar o no tanto la investigación como la erradicación de H. pylori en este tipo de pacientes, se insta10,13,14 a continuar investigando en nuevos ensayos clínicos para mejorar la evidencia en uno u otro sentido. Insistiendo en esta línea de investigación, presentamos este estudio con el objetivo de evaluar en nuestro medio el efecto del tratamiento erradicador en pacientes con DF. Pacientes y método Sobre la base de otros estudios15,16, se asumió un 20% de mejoría en el grupo placebo y un 45% en el grupo de tratamiento activo con omeprazol, claritromicina y amoxicilina (OCA). Un ensayo con un nivel Med Clin (Barc). 2005;124(11):401-5
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Pacientes (n = 379) Endoscopia (negativa) Cumplen criterios de exclusión (n = 82) Dispepsia grado A o B (n = 14) Enfermedad por reflujo gastroesofágico (n = 11) Síndrome del intestino irritable (n = 10) Alergia a fármacos (n = 3) Tratamiento con AINE (n = 8) Erradicación de Helicobacter pylori (n = 24) Tratamiento con IBP, antihistamínicos H2, antibióticos (n = 12)
No cumplen criterios de inclusión (n = 139) Sin dispepsia (n = 32) Helicobacter pylori (negativo) (n = 21) Rechazan estudio (n = 86)
Consentimiento informado y asignación aleatoria a grupos de estudio (n = 158)
Análisis por intención de tratar grupo placebo (n = 79)
Pérdida del seguimiento (n = 4) No toman toda la medicación por efectos adversos (n = 1) Abandonan (n = 1)
Análisis por protocolo Grupo placebo (n = 73)
Análisis por intención de tratar grupo OCA (n = 79)
Pérdida del seguimiento (n = 3) No toman toda la medicación por efectos adversos (n = 2) Abandonan (n = 2)
Análisis por protocolo Grupo OCA (n = 72)
Fig. 1. Esquema general del estudio. AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IBP: inhibidores de la bomba de protones; OCA: tratamiento con omeprazol, claritromicina y amoxicilina. de significación estadística (α) del 5% en hipótesis bilateral y una potencia estadística (1-β) superior al 84% precisaría un mínimo de 69 sujetos por grupo. Con la corrección por pérdidas y abandonos esperados del 10%, se precisaba un tamaño muestral mínimo de 154 sujetos de estudio. El Servicio de Gastroenterología del Hospital de Getafe realizó 1.524 endoscopias digestivas altas durante los 6 meses anteriores a la inclusión de los pacientes (abril de 2001). El test de ureasa CLO-test® no se realizaba sistemáticamente, por lo que se descartaron las endoscopias sin test realizado o con un resultado negativo, y aquellas que objetivaban lesiones compatibles con dispepsia orgánica (esofagitis, esófago de Barrett, úlceras o tumores), por lo que finalmente se pudo proponer la participación en el estudio a 379 pacientes. Tras comprobar los criterios de selección y obtener los consentimientos informados, se incluyó en el estudio a 158 participantes. En el análisis por intención de tratar se incluyó a 79 pacientes por grupo de estudio. Durante el seguimiento no hubo complicaciones ulcerosas o necesidad de realizar nuevas endoscopias en los participantes, aunque sí hubo un 8,23% de pérdidas de seguimiento y abandonos, de forma similar en ambos grupos, y efectos secundarios como la diarrea, que obligó a 3 pacientes a suspender el tratamiento, de modo que finalizaron el seguimiento 145 pacientes (fig. 1). El diseño es aleatorizado con enmascaramientos a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. El código de tratamiento asignado a cada paciente se correlacionó con un número del listado de asignación aleatoria elaborado previamente a la inclusión. Se realizó una aleatorización equilibrada por bloques de 4, asociando un número a cada combinación de 2 elementos tomados de 4 en 4. Un bloque de plicas lo guardaban los investigadores, para abrirlos sólo en caso de necesidad, por razones clínicas o éticas. Otro bloque de plicas se custodió en el servicio de farmacia, junto con el listado de asignación del tratamiento utilizado para la elaboración y etiquetado de la medicación.
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Todas las visitas e intervenciones se realizaron en los centros de salud de los pacientes. Los 158 pacientes se asignaron aleatoriamente a un grupo OCA, que recibió, durante 7 días, 20 mg/12 h de omeprazol, 500 mg/12 h de claritromicina y 1000 mg/12 h de amoxicilina, o a un grupo control que recibió placebo con igual posología, con comprimidos de aspecto externo idéntico a los de claritromicina, y cápsulas con lactosa de aspecto externo idéntico a las de amoxicilina y omeprazol. El período de seguimiento fue de un año a partir de abril de 2001. Se realizaron evaluaciones posteriores a la intervención en las semanas 14, 26 y 52. En cada una de las visitas se investigaba si los pacientes habían tomado la medicación y si había efectos adversos o secundarios tras su administración; además se realizaban controles clínicos y pruebas del aliento con urea-13C. La DF1 se definió como cualquier dolor o molestia localizados en la parte central del abdomen superior. Estos síntomas deben ser persistentes o recurrentes y tener una duración mínima de 12 semanas en los últimos 12 meses, en ausencia de enfermedades orgánicas (descartadas con endoscopia digestiva alta) que puedan explicar los síntomas, como esofagitis, esófago de Barrett, úlcera gástrica o duodenal, o tumores. No debe haber evidencia de que la dispepsia se alivie exclusivamente con la defecación o se asocie con cambios en la frecuencia o consistencia de las deposiciones. La ifeccion por H. pylori se definió como un resultado positivo en el test rápido de ureasa CLO-test® realizado tras la endoscopia, y la erradicación de H. pylori17 como un resultado negativo de la prueba del aliento con urea marcada con 13C realizada al menos 2 meses después de finalizar el tratamiento. Se consideraron gastritis los procesos inflamatorios de la mucosa gástrica descritos por el endoscopista como «gastritis» en el informe de la endoscopia digestiva alta. Se indujo a los pacientes con DF con endoscopia sin lesiones de organicidad infectados con H. pylori y que quisieran participar en el estudio. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: pacientes sin molestias (grado A) o dispepsia de grado B (molestias ligeras)18,19; pacientes con clínica indicativa
de enfermedad por reflujo gastroesofágico; pacientes con enfermedad hepatobiliar o pancreática; pacientes con antecedentes de cirugía gástrica, intestinal, biliar o pancreática; pacientes diagnosticados con síndrome de intestino irritable; mujeres embarazadas o en período de lactancia; enfermedad autoinmunitaria o en tratamiento con fármacos inmunodepresores; pacientes con alergia a omeprazol, claritromicina, amoxicilina o lactosa; pacientes con insuficiencia renal, hepática o enfermedad hematológica; pacientes con neoplasias o en tratamiento con fármacos citotóxicos; trastorno epiléptico o psiquiátrico grave; tratamiento continuado (superior a 15 días) con antiinflamatorios no esteroideos o esteroides; pacientes que habían recibido tratamiento erradicador de H. pylori; administración de omeprazol, antihistamínicos H2, procinéticos o antibióticos en los 15 días previos a la entrada en el estudio; y pacientes que habían participado recientemente en una investigación terapéutica. La valoración de los síntomas de la DF se realizó mediante la siguiente escala Likert18,19, que pondera los síntomas de la DF en 5 grados: A, sin molestias; B, molestias ligeras (pueden ignorarse si no se piensa en ello); C, molestias moderadas (no se ignoran, pero no influyen en las actividades diarias); D, molestias graves (influyen en las actividades diarias) y E, molestias muy graves (influyen sobremanera en las tareas diarias o exigen reposo). El objetivo principal del estudio fue valorar el efecto del tratamiento erradicador en pacientes con DF. Los objetivos secundarios consistieron en determinar las tasas de erradicación de H. pylori y valorar el efecto de la erradicación a corto plazo en la DF. La variable principal de valoración fue la mejoría de la DF a las 52 semanas, que se consideró cuando existía una variación de una categoría a otra 2 o más grados menor en la escala Likert. Como variables secundarias se introdujeron las tasas de erradicación a las 14, 26 y 52 semanas y la mejoría de la DF a las 14 y 26 semanas. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes, en el que se incluía toda la información relevante 12
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Se efectuó el análisis de homogeneidad de las siguientes variables en los grupos de comparación: sexo, edad, presencia o no de gastritis y gravedad de la dispepsia (tabla 1). Se utilizaron la prueba de la t de Student para evaluar la edad y la de la X2 de Pearson para las demás variables cualitativas, ambas con un grado de confianza del 95% en hipótesis bilateral. Se evaluó si las distribuciones de los grados de mejoría en ambos grupos eran normales (con contraste de hipótesis de bondad del ajuste) y homocedásticas. Se aplicaría la prueba de la t de Student en caso de normalidad o la prueba unilateral de Mann-Whitney (Wilcoxon) en caso contrario. Para valorar si los 2 grupos eran homocedásticos se realizaría la prueba de la F de Snedecor para comprobar si las variancias eran homogéneas. Si los grupos eran heterocedásticos se realizaría la prueba de Mann-Whitney (Wilcoxon), calculando los estadísticos (U y W) y su significación en un contraste unilateral. Para evaluar la respuesta dicotómica en subgrupos diagnósticos se determinará la magnitud del efecto mediante la odds ratio (OR) en cada estrato y se utilizará el procedimiento de Mantel y Haenszel (ORMH). El análisis por intención de tratar incluyó a todos los pacientes estudiados independientemente del número de comprimidos tomados. El análisis por protocolo incluyó sólo a los sujetos que finalizaron de acuerdo con el protocolo. Los análisis estadísticos se realizaron con la ayuda de los paquetes estadísticos SPSS y Epi-Info.
35
B
C
D
E
C: 34 E: 32
C: 32
C: 32
C: 30
30 Número
Análisis estadístico
A
40
25
D: 22
D: 21
D: 20
20
B: 18 B: 16
15
B: 14
D: 13
10
A: 8 A: 6
5 0
E: 6
A: 6 E: 3
E: 3 A: 0 B: 0
0
14
26
52
Semanas Fig. 2. Evolución de la distribución del grado de dispepsia en el grupo que rebició placebo.
A
40
B
C
D
E
C: 35
35
E: 33 B: 29
30 Número
sobre el estudio, que cumplía con las autorizaciones debidas y donde garantizaba la confidencialidad de los datos conforme a la legalidad vigente. El estudio especificaba y cumplía con los requisitos de la Declaración de Helsinki. Se obtuvieron el informe favorable del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario de Getafe, la autorización de la Gerencia de Atención Primaria del Área 10 (IMSALUD) y de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo.
B: 28 C: 25
25 20
A: 19
A: 22
C: 20
A: 19
C: 19
B: 20
15 D: 12
D: 11
10
D: 11
D: 10
5
Resultados Hubo homogeneidad en las características basales de los grupos placebo y OCA en cuanto a edad, sexo, presencia de gastritis en la endoscopia y grado de los síntomas dispépticos (tabla 1). En el análisis por intención de tratar al año de seguimiento, la erradicación del H. pylori comprobada mediante test del aliento se consiguió en el 81,01% (intervalo de confianza [IC] del 95%; 70,62-88,97) del grupo OCA y en el 5,06% (IC del 95%, 1,40-12,46) del grupo placebo (p < 0,0001). Hubo un 7,60% de abandonos y pérdidas en el grupo placebo y un 8,86% en el OCA. En el análisis por protocolo, la erradicación se consiguió en el 80,55% (IC del 95%, 69,53-88,94) del grupo OCA y en el 5,48% (IC del 95%, 1,51-13,44) del grupo placebo (p < 000,1). Se comprobó que las distribuciones de los grados de dispepsia en los 2 grupos y en las 3 evaluaciones (semanas 14, 26 y 52) no eran normales ni homocedásticas (figs. 2 y 3). Los resultados de los contrastes de ajuste a la normal determinaron la falta de normalidad con valores de p Lilliefors corregidos menores de 0,000003. La prueba de la F de Snedecor comprobó que los grupos eran heterocedásticos al determinar que las variancias eran diferentes con unos valores de p de 0,0005 (en la semana 14), 0,0002 (semana 26) y 0,0045 (semana 52). El análisis de las distribuciones realizado con la prueba 13
0
E: 1
A: 0 B: 0
0
E: 1
E: 1
14
26
52
Semanas Fig. 3. Evolución de la distribución del grado de dispepsia en el grupo que recibió tratamiento activo.
unilateral de Mann-Whitney (Wilcoxon) ofrecía los siguientes estadísticos U y W: -3,6803 (semana 14), -3,9818 (semana 26), -3,6336 (semana 52), por lo que el grupo OCA presentaba menores grados de afectación dispéptica que el grupo placebo con unos niveles de significación de 0,0002, 0,00007 y 0,0003 en cada evaluación. El análisis por intención de tratar de la variable dicotómica mejoría en la semana 52 mostró una diferencia significativa del 22,78% (IC del 95%, 7,62-37,79) (p = 0,0018) entre la proporción de pacientes
que mejoran en el grupo OCA (41,77%; IC del 95%, 30,77-53,41) y los del grupo placebo (18,99%; [IC del 95%, 11,0329,38]). En el análisis realizado en la semana 14, la diferencia entre los 2 grupos era del 22,79% (IC del 95%, 6,81-38,76) (p = 0,003), y en la semana 26, del 21,51% (IC del 95%, 5,92-37,12) (p = 0,004) (tabla 2 y fig. 4). Si en vez de valorar la variable mejoría de DF como una variación de 2 o más grados se hubiera valorado como la variación de al menos un grado, habría mostrado una
TABLA 1 Homogeneidad de las características basales de los grupos de estudio Placebo
Media (DE) de edad, años Mujeres (%) Gastritis* (%) Grado de dispepsia C (%) Grado de dispepsia D (%) Grado de dispepsia E (%)
40,82 (13,85) 62,03 (49/79) 49,37 (39/79) 40,51 (32/79) 45,57 (36/79) 13,93 (11/79)
OCA
43,15 (14,01) 53,17 (42/79) 53,17 (42/79) 43,04 (34/79) 43,04 (34/79) 13,93 (11/79)
Diferencia de media o porcentaje (IC del 95%)
2,33 (-2,05 a 6,71) -8,86 (-24,21 a 6,48) 3,80 (-11,78 a 19,37) 2,53 (-21,26 a 26,33) -2,53 (-25,80 a 20,74) 0,00 (-28,93 a 28,93)
p
NS NS NS NS NS NS
DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza; NS: no significativo; OCA: tratamiento con omeprazol, claritromicina y amoxicilina; grado C: molestias moderadas. No se ignoran, pero no influyen en las actividades diarias; grado D: molestias graves. Influyen en las actividades diarias; grado E: molestias muy graves. Marcada influencia en las tareas diarias o necesita reposo. *Gastritis informada en la endoscopia.
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60 49,37
Mejoría (%)
50
44,3
41,7
40 p = 0,003
p = 0,004
p = 0,002
30 20
26,58 22,79
18,99
10 0 14
26
52
Semana Fig. 4. Evolución de la mejoría de la dispepsia (por intención de tratar). OCA: tratamiento con omeprazol, claritromicina y amoxicilina.
Grupo OCA (79 pacientes) Grupo placebo (79 pacientes)
diferencia similar (21,52%; IC del 95%, 6,62-36,42) (p = 0,0057) entre los que mejoraban del grupo OCA (70,89%; IC 95%: 59,58-80,57) y los del grupo placebo (49,37%; IC del 95%, 37,92-60,86). En el análisis por protocolo al año de seguimiento, los resultados fueron muy similares, con una diferencia significativa del 25,25% (IC del 95%, 10,83-39,67) (p < 0,001) entre los que mejoraron en el grupo OCA (43,06%; IC del 95%, 31,4355,27) y los del grupo placebo (17,81%; IC del 95%, 9,84-28,53). En el análisis realizado en la semana 14, la diferencia entre los dos grupos era del 22,79% (IC del 95%, 6,81-38,76) (p = 0,003), y en la semana 26, del 23,60% (IC del 95%, 7,32-39,89) (p = 0,004). Al realizar el subanálisis dentro del grupo OCA, se observó una diferencia significativa [93,94% (IC del 95%: 85,67-102,21)] (p < 0,0001) entre la proporción de pacientes erradicados que mejoraron (96,97%) y los que mejoraron sin erradicación (3,03%). No obstante, en este subanálisis del grupo OCA, y evaluando sólo a los erradicados, no hubo ninguna diferencia entre la proporción de pacientes que mejoraron y los que no; en ambos fue del 40,51% (IC del 95%, 28,51-53,63). Se evaluó la respuesta dicotómica de mejoría en dos subgrupos diagnósticos:
77 pacientes sin lesiones gástricas en el informe de la endoscopia y 81 pacientes en los que se informó de la existencia de gastritis. En el análisis de mejoría de dispepsia en pacientes con y sin gastritis, la diferencia entre el grupo OCA y placebo fue mayor en el grupo gastritis (24,91%; IC del 95%: 3,23-46,59) (p = 0,015) que en el grupo sin ella (20,54%; IC del 95%, –2,16 a 43,2) (p = 0,05). Se evaluó esta pequeña diferencia del 4,37% para estimar si los datos globales pudieran estar influidos por la presencia de gastritis como posible factor de confusión. Se determinó la magnitud del efecto mediante la OR en cada estrato y se utilizó la ORMH para obtener una estimación global eliminando la influencia de la presencia de gastritis. Las estimaciones ajustadas de ORMH (2,68 [semana 14], 2,70 [semana 26] y 3,06 [semana 52]) fueron similares a las OR de los datos globales, por lo que no existía un fenómeno de confusión debido a este factor y se desestimaba la posible relevancia clínica de este factor (tabla 2). Discusión La importancia de una entidad como la dispepsia viene dada porque constituye uno de los motivos de consulta más fre-
TABLA 2 Mejoría de la dispepsia durante el seguimiento (por intención de tratar) Semana 14
Sin lesión: n.o/ N.o (%) Gastritis: n.o/ N.o (%) Total: n.o/ N.o (%)
Placebo
OCA
10/40 (25,00) 11/39 (28,12) 21/79 (26,58)
17/37 (45,95) 22/42 (52,38) 39/79 (49,37) ORMH
Semana 26 OR
2,55 2,80 2,69 2,68
Placebo
OCA
10/40 (25,00) 8/39 (20,51) 18/79 (22,79)
16/37 (43,24) 19/42 (45,24) 35/79 (44,30) ORMH
Semana 52 OR
2,29 3,20 2,70 2,70
Placebo
OCA
8/40 (20,00) 7/39 (17,95) 15/79 (18,99)
15/37 (40,54) 18/42 (42,86) 33/79 (41,77) ORMH
OR
3,43 2,73 3,06 3,06
n.º: número de pacientes con mejoría; N.º: número total del grupo de estudio; OR: odds ratio. OR MH: OR ajustada por el procedimiento de Mantel y Haenszel; OCA: tratamiento con omeprazol, claritromicina y amoxicilina.
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cuentes en atención primaria2, dada su alta prevalencia en la población general3, que supone un elevado consumo de recursos sanitarios. El hallazgo fundamental de este estudio realizado en el ámbito de atención primaria es que se encuentra beneficio clínico con el tratamiento erradicador frente al placebo en pacientes con DF. A pesar del gran número de endoscopias digestivas altas que se realizaban en el Hospital de Getafe, había una proporción muy baja en las que mostraran los resultados de test de ureasa en endoscopias sin datos de organicidad. Hubo un porcentaje relativamente bajo (8,23%) de pérdidas de seguimiento y abandonos, y similar en ambos grupos, probablemente influido por las favorables características de accesibilidad y atención continuada que los pacientes tienen con el médico de familia. Para evaluar la gravedad de los síntomas de la dispepsia, el grupo OCAY15 utilizó una escala Likert de 13 grados, y el grupo ORCHID20 una de 7. La escala Likert utilizada en este estudio18,19 ofrece varias ventajas: es más sencilla que las anteriores al ponderar la gravedad de la DF en sólo 5 grados; evalúa la calidad de vida de los pacientes según la repercusión que la dispepsia tiene sobre sus actividades de la vida diaria, y discrimina fácilmente a los pacientes a la hora de categorizarlos. La variable principal de evaluación estima que hay mejoría de la DF cuando existe variación de una categoría a otra menor en 2 o más grados. Esto obliga a no incluir en el estudio a pacientes de los grupos A o B, que son precisamente aquellos que no tienen molestias o en los que éstas son tan ligeras que pueden ignorarlas. Esta exclusión metodológica facilita que se pueda descartar desde el inicio a los pacientes que plantean serios interrogantes en el diagnóstico, y ofrece la seguridad de estudiar realmente a pacientes dispépticos. Por otra parte, se decidió exigir una variación de 2 o más grados para considerar mejoría, en vez de otra medida más benévola que permitiera la variación de al menos un grado, con la que se hubiera obtenido una diferencia similar (21,52%) entre los que mejoraban del grupo OCA y los del grupo placebo, pero cabría plantearse muchas dudas sobre si la mejoría experimentada o referida era real o ficticia. Aunque son muchas las posibles causas de dispepsia, en la mayoría de los casos no se encuentran alteraciones estructurales o bioquímicas que expliquen los síntomas a pesar de practicar diversas pruebas diagnósticas, por lo que a los pacientes se les incluye dentro de la DF. El grupo ORCHID20 encontró en su estudio una asociación entre gastritis y clínica dispéptica. En nuestro estudio se realizó un análisis para estimar si los datos pudieran es14
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RUIZ GARCÍA A, ET AL. EFECTO DEL TRATAMIENTO ERRADICADOR EN PACIENTES CON DISPEPSIA FUNCIONAL E INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI: ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO FRENTE A PLACEBO
tar influidos por la presencia de gastritis como posible factor de confusión. A pesar del reducido tamaño muestral de los subgrupos, no se encontraron diferencias en la magnitud del efecto entre los subgrupos y el resultado global, por lo que no se puede afirmar que la presencia de gastritis se relacione con mayor grado de mejoría. En la figura 4 se puede apreciar cómo en ambos grupos hubo mejoría en el tercer mes de seguimiento, para disminuir de forma estable con posterioridad, quizá debido al efecto Hawthorne, por el mayor interés inicial de los pacientes al saber que se les está evaluando de forma más intensa durante el estudio. Hay que resaltar el importante efecto placebo como consecuencia de la administración de un tratamiento, aunque éste no tenga acción farmacológica, con unos resultados similares a los de anteriores ensayos15,20,21, de lo que se podría deducir una participación de los factores psicológicos que pudieran afectar a la DF. La heterogeneidad de los resultados obtenidos por otros autores puede ser debida a la diferente metodología empleada, a las distintas comparaciones de tratamientos erradicadores frente a placebo o frente a omeprazol y, al menos en parte, para la diferente prevalencia de úlcera gastroduodenal en las distintas zonas, que podría favorecer los resultados en aquellos pacientes con enfermedad ulcerosa no diagnosticada etiquetados erróneamente como dispépticos funcionales. Mientras que unos estudios15,20-22 no muestran suficiente beneficio del tratamiento erradicador, otros16,23-25 sí encuentran resultados que lo apoyan. Nuestro estudio se ha realizado en el ámbito y por médicos de atención primaria, y sus resultados también muestran una diferencia del 22,8% a favor de la erradicación en la DF. Esto implicaría que para conseguir un nuevo caso de mejoría sería preciso tratar al menos a cuatro pacientes con DF e infección por Helicobacber pylori.
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Agradecimiento Agradecemos el apoyo desinteresado que nos han prestado los Servicios de Gastroenterología y de Farmacia del Hospital Universitario de Getafe, sin cuya colaboración hubiera sido inviable este estudio. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC, Koch KL, Malagelada JR, Tygat GNJ. Functional gastroduodenal disorders. Gut. 1999;45 Suppl 2:37-42. 2. Schwartz MD. Dispepsia, peptic ulcer disease, and esophageal reflux disease. Est J Med. 2002; 176:98-103. 3. Heading RC. Prevalence of upper gastrointestinal symptoms in the general population: a systematic review. Scand J Gastroenterol Suppl. 1999; 231:3-8. 4. Martín de Argila C, Boixeda de Miquel D, Gisbert JP. Epidemiología de la infección por Helicobacter pylori. En: Boixeda de Miquel D, Gisbert JP, Martín de Argila C. Infección por Helicobacter pylori. ¿Dónde está el límite? Barcelona: Prous Science, 1996; p. 75-92. 5. Buckley M, O’Morain C. Prevalence of Helicobacter pylori in non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9:53-8. 6. Jaakkimainen RL, Boyle E, Tudiver F. Is Helicobacter pylori associated with non-ulcer dyspepsia and will eradication improve symptoms? A meta-analysis. BMJ. 1999;319:1040-4. 7. Gisbert JP, Calvet X, Gomollón F, Sainz R, y Grupo de la Conferencia Española de Consenso sobre Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc). 2000;114:185-95. 8. Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain CA, Hungin AP, Jones R, Axon A, et al. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16: 167-80. 9. Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, Delaney B, Forman D. An update of the Cochrane systemic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepancy between systematic reviews. Am J Gastroenterol. 2003;98:2621-6. 10. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B, Harris A, Innes M, et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia (Cochrane review). On: The Cochrane Library, Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2004. 11. Laine L, Schoenfeld P, Fennerty MB. Therapy for Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2001;134:361-9. 12. Gisbert JP, Calvet X, Gabriel R, Pajares JM. Infección por Helicobacter pylori y dispepsia funcional. Metaanálisis de la eficacia del tratamiento erradicador. Med Clin (Barc). 2002;118: 405-9.
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