Duración de las combinaciones de fármacos antirretrovirales

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EDITORIAL

Duración de las combinaciones de fármacos antirretrovirales

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Roger Paredesa,b y Bonaventura Clotetb a

Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Unidad VIH. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.

b

La perdurabilidad del beneficio del tratamiento antirretroviral sigue siendo motivo de estudio porque, a pesar del número creciente de opciones terapéuticas, aún no es posible suprimir por completo la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1,2 y, con ello, su evolución hacia la adquisición de mutaciones de resistencia. Esto condiciona que, junto a otros mecanismos de escape virales3-5, antes o después se produzca el fracaso virológico. Además, no siempre los tratamientos son bien tolerados y pueden ser difíciles de seguir, por lo que a menudo se deben interrumpir por motivos no relacionados con la pérdida de su eficacia intrínseca. Conviene diferenciar, pues, fracaso virológico de fracaso terapéutico; el fracaso virológico es sólo un tipo de fracaso terapéutico. Así, el objetivo realista del clínico se convierte en retrasar al máximo la aparición de un fracaso terapéutico que, hasta la fecha, se muestra ineludible. Se han determinado múltiples factores que aceleran el fracaso terapéutico. Éstos se pueden sistematizar en factores dependientes del huésped, factores dependientes del virus y factores dependientes del fármaco. Dentro de los primeros, un deficiente cumplimiento del tratamiento (incluso inferior al 90-95%) es el principal causante de fracaso virológico5. Otros factores relevantes son la exposición previa a antirretrovirales, una historia farmacológica con múltiples fracasos terapéuticos previos y, especialmente, la administración de nuevos antirretrovirales de forma secuencial, es decir, la adición de un nuevo antirretroviral después de cada fracaso6. Esto último ha ocurrido, por motivos históricos, en muchos de los pacientes que seguimos visitando en las consultas y que, por cierto, no siempre se incluyen en los ensayos clínicos. Las comorbilidades, la desestructuración psicológica y/o social y la drogadicción activa7,8 son otros factores que favorecen el fracaso terapéutico. Respecto a los factores dependientes del VIH, destaca la existencia de resistencias primarias –aquellas que presenta el virus antes de recibir cualquier tratamiento y que acarrean las cepas virales contagiosas–9. En España, en el año 2000, un 10,8% de los pacientes seropositivos que nunca habían recibido tratamiento antirretroviral presentaban mutaciones de resistencia contra al menos un antirretroviral10. Además, se conoce que la prevalencia de resistencias primarias está aumentando de forma alarmante en EE.UU.9 y otros países, lo que constituye un importante problema de salud pública. Otro factor es la complejidad y la capacidad de variación intrínseca del VIH, a la vez que su capacidad de compartimentación en el organismo humano, de modo que se sitúa en refugios orgánicos (sistema linfático, semen, fluidos vaginales, sistema nervioso central, riñón, etc.) o reservorios celulares (células latentes o inactivadas) donde adquiere una cinética replicativa peculiar y se resguarda de la acción de los fármacos y del sistema inmunitario11. Por último, y en tanto que la replicación viral se puede enlentecer pero nunca cesa –incluso con una adherencia excepcionalmente buena (92%100%), siguen acumulándose mutaciones de resistencia12–, Correspondencia: Dr. B. Clotet. Unitat VIH. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Recibido el 23-2-2004; aceptado para su publicación el 5-3-2004.

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la adquisición paulatina de mutaciones de resistencia tras la exposición a la presión selectiva de los antirretrovirales es otro factor determinante para la aparición del fracaso terapéutico9. Entre los factores relacionados con los fármacos se incluyen la prescripción incorrecta –poco frecuente–, la existencia de interacciones medicamentosas o incompatibilidades alimentarias13, dificultades intrínsecas para la absorción de los fármacos y dificultades de tipo farmacodinámico que alteran la interacción fármaco-receptor14. Además, son factores determinantes del fracaso terapéutico la mala tolerabilidad de la medicación, los efectos adversos e incluso el número elevado de tomas o el número elevado de comprimidos por toma. El estudio que presentan Martínez et al en este número15 describe la duración de las combinaciones de antirretrovirales a partir del análisis retrospectivo de los tratamientos de 356 adultos seropositivos con registro en el Servicio de Farmacia del Hospital de Getafe en Madrid, entre enero de 1997 y junio de 2001. Los pacientes incluidos en este estudio no participaron en ningun otro ensayo clínico. Este estudio presenta algunos datos muy interesantes. En primer lugar, la duración media de cada combinación de antirretrovirales fue de 22 meses –casi 2 años–. Como los propios autores destacan, estos datos son ligeramente superiores a los comunicados por otros autores. Un estudio americano que incluía tanto a pacientes que nunca habían recibido tratamiento como a pacientes con experiencia previa con antirretrovirales encontró una duración media de cada combinación de 11,8 meses16. Analizando únicamente a pacientes sin tratamiento previo, Chen et al17 presentaron una duración media de la primera combinación antirretroviral de 1,6 años. Por último, el ensayo multicéntrico español VIHVIR18 mostró una duración media de 560, 360, 330 y 202 días para la primera, segunda, tercera y cuarta líneas de tratamiento, respectivamente. Un dato destacable del estudio de Martínez et al, aunque de difícil interpretación, es que los tratamientos iniciales duraron menos tiempo que las líneas subsiguientes. Este resultado es contrario a los resultados de otros grupos6,16,18 y contrasta con lo más plausible: que el paciente experimentado suele acumular variantes virales con mayor grado de resistencia y resistencia cruzada y fracasa antes. Esta discordancia podría obedecer a los siguientes factores. Por un lado, el período de estudio supuso un momento de adquisición casi frenética de nuevos antirretrovirales, con la irrupción en el mercado de distintos inhibidores de la proteasa y no análogos de la transcriptasa inversa de potencia muy superior a los existentes, a la vez que se intensificaron los objetivos generales del tratamiento antirretroviral. Por ello, podría haber ocurrido una aceleración en el cambio de tratamientos iniciales para adecuarlos mejor a los avances de aquel momento. Por otro lado, el estudio, de forma retrospectiva, podría haber sobrevalorado el beneficio de las líneas de rescate en el sentido de que un tratamiento que funciona y, sobre todo, que se tolera bien tiende a mantenerse estable más tiempo. Los propios autores apuntan una tercera explicación que se fundamenta, en pocas palabras, en la mala preparación del paciente antes del inicio del tratamiento antirretroviral de primera línea. De ser así, los clínicos deberíamos preocuparnos y modificar algunas actitudes en la consulta. 30

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Como limitación significativa, este estudio no investiga la causa de modificación del tratamiento ni define el porcentaje de modificación terapéutica debida al fracaso virológico o inmunológico o a la progresión clínica. Esto es importante porque, además de lo comentado anteriormente acerca de la irrupción de nuevos fármacos, durante el período de estudio se empezaron a desarrollar las denominadas estrategias de simplificación, que consisten en simplificar un tratamiento eficaz por otro de potencia equivalente y menor número de tomas y/o comprimidos y menores restricciones dietéticas y farmacocinéticas. Por ejemplo, en otros estudios similares17,18, la intolerancia medicamentosa llegaba a suponer la causa de cambio del tratamiento en aproximadamente la mitad de los pacientes, aunque el fracaso virológico lo era en sólo una cuarta parte y el fracaso inmunológico o la progresión clínica eran prácticamente inapreciables. En el estudio VIHVIR18, la tasa de intolerancia medicamentosa se mantenía estable tanto para la primera como para la segunda y tercera líneas terapéuticas, lo que indica que la toxicidad antirretroviral sigue siendo elevada a pesar de la mejoría de los tratamientos y que dicha toxicidad no decae en el curso de la historia terapéutica de los pacientes. Por último, en el estudio de Martínez et al15 el tipo de combinación antirretroviral no influyó en la duración del tratamiento. Estos resultados son similares a los de otros estudios previos16-18, pero posiblemente van a ser muy discutidos en adelante, sobre todo a partir de los resultados del estudio multicéntrico italoamericano ACTG 384, publicado recientemente19,20. Es conocido que los distintos fármacos antirretrovirales, de forma individual, presentan distinta potencia antirretroviral6. El estudio ACTG 384 investigó si la administración de ciertas combinaciones triples en un determinado orden permitía una mayor duración de la respuesta virológica y si combinaciones de 4 fármacos –teóricamente más potentes– ejercían un beneficio mayor que las combinaciones triples en cuanto a la duración de dicha respuesta. A partir de un análisis multifactorial cruzado, se comparaba el tiempo hasta el fracaso virológico final al administrar: a) didanosina (ddl) + estavudina (d4T) + efavirenz (EFV) seguido de zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + nelfinavir (NFV); b) ddI + d4T + NFV seguido de AZT + 3TC + EFV; c) AZT + 3TC + EFV seguido de ddI + d4T + NFV; d) AZT + 3TC + NFV seguido de ddI + d4T + EFV; e) ddI + d4T + EFV + NFV, y f) AZT + 3TC + EFV + NFV. La combinación AZT + 3TC se administraba en formulación única. De forma resumida, se llegó a las siguientes conclusiones. En primer lugar, la eficacia de los antirretrovirales dependía de la forma en que eran combinados y de la secuencia en que se administraban. Empezar el tratamiento con AZT + 3TC + EFV seguido de ddI + d4T + NFV era la estrategia que conseguía una duración mayor de la supresión antirretroviral. No existían diferencias entre las demás combinaciones. En segundo lugar, la administración de combinaciones cuádruples no suponía una duración del tratamiento mayor que administrar AZT + 3TC + EFV seguido de ddI + d4T + NFV, aunque ambas estrategias conseguían duraciones del tratamiento superiores a las demás combinaciones. Por último, la administración de AZT + 3TC + EFV seguida de ddI + d4T + NFV conseguía retrasar la aparición del primer efecto adverso grave, así como la aparición del primer síntoma de neuropatía periférica. Además, los resultados indicaban que, de querer utilizar AZT + 3TC, era preferible combinarlo con EFV y, viceversa, que si se prefería combinar ddI con d4T, parecía preferible usar NFV. No obstante, los resultados de este estudio presentan algunas limitaciones importantes: el diseño es muy complicado y excesivamente relativista, no se aportan valores absolutos de duración de tratamiento, por lo que queda poco clara la 31

magnitud de las diferencias entre las combinaciones y, lo más importante, la mayoría de los intervalos de confianza incluyen, aunque marginalmente, el 1. Tampoco se profundiza en las causas de las diferencias entre combinaciones. Esto es importante porque en este estudio se comparan combinaciones con un número de comprimidos muy dispar y ello podría haber afectado a la adherencia, que fue similar en ambos grupos, pero únicamente era referida por el paciente. No sabemos qué va ocurrir con estudios que incluyan otras combinaciones y, especialmente, nuevos fármacos y posologías más simplificadas que permitan la administración una vez al día, o bien inhibidores de la proteasa más potentes como lopinavir/ritonavir o atazanavir. Así, debemos ser cautos a la hora de generalizar estos resultados a nuestra práctica clínica actual. En este contexto, los datos de Martínez et al permiten conocer lo que duran los tratamientos en España y, de buen seguro, serán de gran ayuda para intentar mejorar estos parámetros y diseñar nuevos estudios para optimizar el tratamiento de la infección por el VIH. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Finzi D, Blankson J, Silicano J, Margolick JB, Chadwick K, Pierson T, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nature Med 1999;5:512. 2. Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, He Y, Vesanen M, Lewin S, et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999;340:1605-13. 3. Wei X, Decker JM, Wang S, Hui H, Kappes JC, Wu X, et al. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature 2003;422:307-12. 4. Parren PW, Moore JP, Burton DR, Sattentau QJ. The neutralizing antibody response to HIV-1: viral evasion and escape from humoral immunity. AIDS 1999;13(Suppl A):137-62. 5. Tuldra A, Wu AW. Interventions to improve adherence to antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;31(Suppl 3):S154-7. 6. Paredes R, Mocroft A, Kirk O, Lazzarin A, Barton SE, Van Lunzen J, et al. Predictors of virological success and ensuing failure in HIV-positive patients starting highly active antiretroviral therapy in Europe: results from the EuroSIDA study. Arch Intern Med 2000;160:1123-32. 7. Lucas GM, Chaisson RE, Moore RD. Highly active antiretroviral therapy in a large urban clinic: risk factors for virologic failure and adverse drug reactions. Ann Intern Med 1999;131:81-7. 8. Palepu A, Tyndall M, Yip B, O’Shaughnessy MV, Hogg RS, Montaner JS. Impaired virologic response to highly active antiretroviral therapy associated with ongoing injection drug use. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;32:522-6. 9. Little SJ, Holte S, Routy JP, Daar ES, Markowitz M, Collier AC, et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently Infected with HIV. N Engl J Med 2002;347:385-94. 10. Gallego O, Ruiz L, Vallejo A, Ferrer E, Rubio A, Clotet B, et al. ERASE-3 Group. Changes in the rate of genotypic resistance to antiretroviral drugs in Spain. AIDS 2001;15:1894-6. 11. Pomerantz RJ. HIV-1 reservoirs. Clin Lab Med 2002;22:651-80. 12. Bangsberg DR, Charlebois ED, Grant RM, Holodniy M, Deeks SG, Perry S, et al. High levels of adherence do not prevent accumulation of HIV drug resistance mutations. AIDS 2003;17:1925-32. 13. Piscitelli SC, Gallicano KD. Drug therapy: interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001;344:984-96. 14. O’Brien LW. Common HIV drug-drug interactions. AIDS Read 1999;9: 104-9. 15. Martínez JM, Sánchez-Rubio J, Ontañón A, Ibáñez N, Montojo C. Estudio de la durabilidad de los regímenes antirretrovirales triples. Med Clin (Barc) 2004;122:693-5. 16. Palella FJ Jr, Chmiel JS, Moorman AC, Holmberg SD; HIV Outpatient Study Investigators. Durability and predictors of success of highly active antiretroviral therapy for ambulatory HIV-infected patients. AIDS 2002;16:1617-26. 17. Chen RY, Westfall AO, Mugavero MJ, Cloud GA, Raper JL, Chatham AG, et al. Duration of highly active antiretroviral therapy regimens. Clin Infect Dis 2003;37:714-22. 18. Arribas López JR, Sanz Baena S, Hernández Albujar S, Lorenzo Hernández A, Montes Ramírez ML, Palacios Muñoz R, et al: Grupo de Estudio VIHVIR+. Estudio epidemiológico retrospectivo sobre la duración del tratamiento de la infección por VIH o SIDA en España. Med Clin (Barc) 2002;119:721-4. 19. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, Smeaton LM, Syder SW, Petinelli C, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 Infection. N Engl J Med 2003;349:2293-303. 20. Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GW, De Gruttola V, Snyder SW, D’Aquila RT, et al. Comparison of Four-Drug Regimens and Pairs of Sequential Three-Drug Regimens as Initial Therapy for HIV-1 Infection. N Engl J Med 2003;349:2304-15.

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