Drogas ”superstars”: Entre el dilema de los financiadores y la esperanza de los pacientes.

Drogas "superstars": Entre el dilema de los financiadores y la esperanza de los pacientes.
Dr. Sergio Del Prete
Profesor Titular de Análisis de Mercados de Salud
Magister en Economía y Gestión Sanitaria – Universidad ISALUD

Introducción
Nadie puede negar el aporte considerable que la innovación tecnológica ha tenido respecto de la evolución de la industria farmacéutica de las últimas décadas. La estrecha colaboración con otros tipos de industria y universidades mas una constante apuesta a la I+D han permitido el descubrimiento de numerosas moléculas capaces de mejorar significativamente la evolución clínica de las enfermedades y aumentar la expectativa de vida. Según estudios de las Naciones Unidas, esta última aumentó de 46.5 a 65 años entre 1950 y 2000 siendo parte de ese aumento - en torno al 40 % - resultado del impacto directo de la introducción de nuevos tratamientos.
No deja de ser menos cierto que en muchos periodos, y por conformar un mercado opaco con fuertes asimetrías, los grandes laboratorios han podido aplicar su poder oligopólico para capturar a los propios reguladores y poner en situación de riesgo económico y sanitario tanto a gobiernos como a instituciones.

La estrategia comercial pone al sistema sanitario de rehén

Tampoco todo lo que reluce es oro. En no pocas ocasiones algunas innovaciones terapéuticas condujeron a la aparición de efectos colaterales indeseados, como el teratogeno de la Talidomida. O la propia industria se coaligo para generar alarmas innecesarias destinadas a fomentar enormes ingresos por ventas masivas de sus productos, como el caso del Oseltamivir y la alarma mundial por la Gripe Aviar primero, y la A H1N1 mas tarde. Durante la epidemia de 2009 las ventas de Tamiflu® se dispararon a U$ 3.15 billones debido al aumento de su demanda al igual que su competidor Relenza® de MSD con U$ 1 billón, aunque ninguno de los dos parece reducir el riesgo de muerte. También la conducta de las farmacéuticas ha quedado cuestionada en la multiplicidad de acusaciones a lo largo del tiempo respecto de "incentivos" a médicos y decisores político - sanitarios, de causar muertes con sus productos luego retirados de la venta o llegar a promover a través del CDC de EEUU un coctel de retrovirales con un costo de 9500 euros anuales como medida preventiva contra el SIDA para personas sanas en riesgo, circunstancia rechazada por buena parte de la comunidad médica de ese país y por ONG´s vinculadas al tema.
La industria farmacéutica resulta buen ejemplo para reflejar estas dinámicas donde muchas políticas de salud quedan condicionadas a la acción e intereses económicos de las propias empresas o sus respectivos lobbies. Tal el caso de las expectativas de ventas respecto de nuevos tratamientos con elevados precios, lo cual genera a nivel de los inversores no directamente relacionados con la farmoquimica o la biotecnología una importante revalorización de activos en el contexto de la naciente burbuja especulativa que los beneficia. Y esta lógica se vuelve contradictoria con la oportunidad de acceso a tales tratamientos por parte de los pacientes afectados. La innovación científica va reduciendo su campo de acción al mismo tiempo que las prioridades de investigación van quedando condicionadas por la lógica del mercado. ¿Se investigan o desarrollan fármacos nuevos que puedan suponer una mejora en la salud para muchos ciudadanos del mundo? La respuesta difiere especialmente para el caso de enfermedades parasitarias endémicas de países de América Latina, África subsahariana y sudeste de Asia, que por afectar principalmente a países de baja renta o por su bajísima prevalencia en países desarrollados no resultan rentables a las grandes empresas farmacéuticas. Esto se expresa a través de la denominada brecha o gap 90/10, cuyo significado reside en que 90 % de los recursos de I+D están destinados a enfermedades que solo suponen 10 % de la carga de enfermedad mundial, un dato de la OMS de 1996 apenas mejorado en la última década. Según un estudio de The Lancet de 2006, solamente 1.3 % de 1.556 nuevas moléculas desarrolladas entre 1975 y 2004 estuvieron destinadas al tratamiento de estas enfermedades olvidadas.
Por su parte, las moléculas destinadas a tratar enfermedades crónicas requieren ensayos clínicos multicéntricos internacionales, modalidad de investigación cuyo diseño es realizado en países con gran capacidad tecnológica y de investigación, particularmente a través de ámbitos corporativos transnacionales que cuentan entre sus negocios con grandes firmas farmacéuticas y diversos países centros hospitalarios del mundo. Forman parte de una estrategia destinada a optimizar ganancias compitiendo por la innovación. Para esto se requiere contar con numerosos pacientes, distribuidos en muchos centros a lo largo del mundo, vinculados a trabes de en protocolos cuya finalidad muchas veces es lanzar nuevas moléculas cada vez más rentables en el mercado mundial en el menor tiempo posible. Si bien las agencias reguladoras tienen la obligación de inspeccionar dichos ensayos clínicos y verificar que se cumplan las normas y no se manipulen o falsifiquen los datos, según datos oficiales de la FDA, en 2008 solo pudo inspeccionar el 1.9 % de los ensayos realizados en los EE. UU y solo 0.7 % de los que se llevaron a cabo en otros países. 
En consecuencia, se puede afirmar que la FDA no sabe lo que está pasando durante la implementación de los ensayos, aunque después apruebe los medicamentos con los datos que recibe de las empresas farmacéuticas. Si bien metodológicamente las fases I, II y III de ensayo se ha ido perfeccionando, preocupan los errores que se producen durante las mismas y la manipulación de los resultados. Como consecuencia, la posibilidad de aprobar medicamentos cuyo perfil de eficacia/seguridad resulta incierto y el descubrimiento de efectos secundarios graves a posteriori no han sido infrecuentes. Tal lo ocurrido con el Vioxx® (Rofecoxib), antiinflamatorio de Merck que expuso como la industria puede manipular y falsificar datos de ensayos clínicos para presionar a la FDA a fin de una rápida aprobación de la molécula. Pese a dudas de algunos de sus científicos, la FDA aprobó su comercialización y cinco años después, tras reportarse una alta incidencia de muertes y eventos cardiovasculares atribuidos al uso del fármaco y frente al inminente retiro de venta del producto por parte de la FDA, el laboratorio decidió retirarlo voluntariamente. En juicios posteriores que usuarios o familiares llevaron adelante contra el laboratorio, se pudo establecer fehacientemente que la empresa había manipulado resultados de los ensayos minimizando riesgos y efectos colaterales.
Bussiness are bussinnes. Razones sobran

A pesar de estas cuestiones, y en base a datos de la Comisión Europea (2012), la industria farmacéutica - biotecnológica resulta el primer sector empresarial con 17.7 % del total de inversión industrial a nivel global. Entre las 10 primeras empresas industriales del mundo por ingresos según PharmExec hay 2 farmacéuticas americanas una francesa y dos suizas: Pfizer (1ª) con U$ 47.4 billones), Novartis (2da) con U%45.4 billones, Merck (3ª) con U$41.4 billones, Sanofi Aventis (4º) con U$ 38.3 billones y Roche (5º) con U$ 37.5 billones. Una de las características de la última década es que el mayor gasto ya no parece estar en I+D, sino en los procesos de comercialización y marketing buscando extender el market share de la banda terapéutica correspondiente. Es así como la industria química, que no ha sintetizado ni descubierto nuevas moléculas realmente eficaces salvo en el campo de la Hepatitis C, dedica gran parte de su presupuesto a la búsqueda de los denominados "medicamentos superventas" o "supertars" (blockbuster). El objetivo actual pasa por desarrollar un medicamento con población cautiva, asignar una enorme masa de recursos a fomentar las ventas y aplicar estrategias comerciales agresivas y poco éticas así como inflar artificialmente el precio del producto para recuperar la supuesta inversión gracias a la patente.
Un ejemplo. La Cámara que agrupa en EEUU a la industria farmacéutica (PhRMA) efectuó en el 2014 un informe respecto de moléculas que se encontraban en diversas fases de desarrollo, evaluación clínica y/o registró en el área oncológica, uno de los campos que a la fecha exhibe el mayor interés científico y comercial. Se trata de 770 nuevas moléculas y tratamientos así como nuevas vacunas. En total, se registran 3.137 ensayos clínicos en diferentes fases de investigación de los cuales 1.824 ya están en fase I de reclutamiento de los primeros pacientes y 1.313 pasaron con éxito las fases II y III. Dada la ausencia de terapéuticas especificas para las necesidades que se estiman cubrir, cerca del 80 por ciento de tales productos tienen potencialidad para convertirse en las denominadas first-in-class. En este campo, y siendo el cáncer de pulmón uno de los más letales y para el cual son precisos más avances, es quien más proyectos aglutina con un total de 98 moléculas con ensayos clínicos en marcha, muchos de ellos en fase II y III. Le siguen la leucemia con 87 compuestos, los linfomas con 78 y el cáncer de mama con 63 también con varias moléculas esperando autorización de comercialización
Las moléculas mejor vendidos en el mercado mundial lograron un record en 2013 superior a U$ 76 Billones en ventas. Y se estima que muchas pasaran el test del tiempo llegando a alcanzar el top ten del ranking generando un volumen de negocios estimado en cifras mayores a U$80 billones hacia 2020. Obviamente hay nombres conocidos entre estas superstars, que mas allá de sus altos costos caminan por "escaleras mecánicas" para moverse más rápido y llegar a la cima. Estas escaleras son las patologías que las tienen como destino de tratamiento junto a los médicos que deciden su prescripción.
Algunos productos van a velocidad de una Ferrari, como el Alflibercept (Eylea ®) de Bayer para el tratamiento de la degeneración macular. Otras constituyen nuevos desarrollos biotecnológicos como el anticuerpo conjugado Trastuzumab (Kadcyla®) de Roche desarrollada por Genentech para cáncer de mama HER2 metastasico agresivo, cuyas ventas superaron los U$ 3 billones anuales, aunque rechazada por el NICE ingles debido a su altísimo costo de £90,000 (U$151,000) por paciente/año. Otras drogas que han subido rápidamente al podio son el Fingolimod (Gilenya®) de la suiza Novartis destinada al tratamiento oral de recaídas y brotes en Esclerosis múltiple (a pesar que su costo es de 1.800 euros para 28 capsulas, 4 veces más que el interferon y el natalizumab juntos) o la píldora inhibidora de andrógenos Abiraterone (Zytiga®) de Janssen para el cáncer de próstata, con un costo de U$ 500.000 para todo el tratamiento terapéutico.
El ranking top se completa con nuevas drogas para el tratamiento de cáncer de pulmón, un mercado de pequeño tamaño en cuanto a productos pero importante en número de pacientes. Tal el caso de la "rompe records" critozinib (Xalcori®) de Pfizer para el tratamiento oral del CaPNo MIcrocitico avanzado positivo para ALK, considerada droga no costo/efectiva en Canadá y Reino Unido en razón de su elevado valor (U$115,000 por año). Otro desarrollo biotecnológico de alto impacto resulta el obtenido a partir de ADN recombinante monoclonal para tratamiento del melanoma avanzado o metastasico mediante la droga ipilimumab (Yervoy®) de Bristol MyersSquibb. Su ingreso al mercado genero cientos de millones de dólares a la compañía por su precio entre 12.434,15 y 17500 euros, compitiendo con el vemurafenib (Zelboraf®) de Roche indicado para melanomas con una mutación genética especial (llamada BRAF V600) cuyo costo es de U$10.000 el tratamiento oral por quince días. Otra droga de valor exorbitante es el eculizumab del laboratorio Alexion Pharmaceutical, conocida comercialmente como Soloris® e indicada solamente para pacientes con dos enfermedades raras de la sangre: la hemoglobinuria paroxística nocturna y el Síndrome Urémico hemolítico atípico. El tratamiento anual tiene un costo de 430.000 euros.
Sin embargo, el market share más interesante lo tienen los laboratorios cuyos productos compiten por el tratamiento de la Hepatitis Viral C, transformada en la nueva Cenicienta de la corporación farmacéutica. Con una estimación de 170 millones de infectados a nivel mundial, una prevalencia de 1.5 a 2%, dos compañías vienen librando una guerra comercial de peso. Gilead Sciences y AbbVie además de sus estrategias por los derechos de patente de sus moléculas o sus formas de uso han conseguido alianzas con las denominadas gestoras de prescripciones para asegurarse captura de mercado. Gilead logro que CVS Health incluyera al Sovaldi® (sofosbuvir) y al Harvoni® (sofosbuvir + ledispavir) para los pacientes cubiertos por Medicare y Medicaid. Con esta estrategia contrarresto la decisión de su antagonista AbbVie quien había cerrado un acuerdo de descuentos del 30% con la aseguradora Express Scripts, primera gestora de prescripciones en EEUU para cerca de 25 millones de personas. Este acuerdo había provocado una caída del valor bursátil de Gilead y de otras empresas de biotecnología, aunque luego del contraataque sus acciones aumentaron un 2% mientras las de Abbvie lo hicieron en la misma proporción. Al mismo tiempo, Gilead anuncio que la compañía expandió a sus licenciatarios de India incluyendo su droga de investigación GS-5816 destinada a inhibir el NS5A combinada con sofosbuvir para el tratamiento de los 6 genotipos de la Hepatitis C. de aprobarse sería el primer régimen de tratamiento monodosis para pan genotipo, particularmente importante en países en desarrollo con dificultades de testeo de uno de los genotipos.

Bioética, actores sanitarios, BigPharma y pacientes. El dilema hamletiano

No resulta novedoso asegurar que el medicamento se ha vuelto esencial para la medicina y para los pacientes. La esperanza del sistema sanitario y de la gente está puesta en encontrar la cura definitiva a las enfermedades catastróficas que generan pérdidas inevitables de años de vida. No obstante, la industria se enfrenta a una nueva encrucijada, ya que la productividad del sector ha ingresado en una fase de crisis que llevará a que algunas compañías sean adquiridas o fusionadas a otras más poderosas y que se separen las actividades de I+D a fin de reducir el riesgo de capital. Esto es producto que en la última década la generación de nuevos medicamentos se redujo al encarecerse el desarrollo de innovadores y contraerse la invención de nuevas moléculas químicas.
En este punto también debe sumarse la estrategia de las denominadas "evergreens" que constituyen una variedad de mecanismos legales y de negocios mediante los cuales laboratorios con patentes de productos que están por expirar retienen la misma modificando su indicación, encontrando nuevas aplicaciones terapéuticas o comprando o frustrando a la competencia por periodos más largos de tiempo de los normalmente permitidos por la ley. Se configura entonces una particular modalidad de uso respecto de la legislación y los procesos regulatorios por parte de la industria, que le permite extender la temporalidad de los derechos de propiedad intelectual sobre drogas "blockbusters" particularmente rentables. Algunas voces más duras pero autorizadas sugieren que no les interesa encontrar cura para enfermedades catastróficas, como el Premio Nobel de Medicina de 1993 Richard Roberts, quien señala que "curar de una vez y para siempre no es rentable, y por eso no hay desarrollos de ese tipo por parte de las empresas y si en cambio en el campo de las moléculas cronificadoras de dolencias que se consumen en forma serial". El problema central reside en hasta donde es éticamente sostenible que las compañías farmacéuticas se rijan por idénticos principios y metodologías que el mercado capitalista, sorteando regulaciones o directamente controlándolas. Si bien nadie puede no considerar que el dinero invertido en I+D debe ser recuperado, tampoco es racional que las eventuales ganancias no sean solo para sustentarse sino para generar rentas extraordinarias olvidando el compromiso social que tienen. Cuando solo se piensa en los beneficios, se deja de lado cualquier preocupación por las personas.
La industria del medicamento genera un margen de utilidad más alto que los bancos, induce colusiones y sobreprecios artificiales. Siete empresas (Pfizer, Novartis, Merck, Roche, AbbVie, Glaxo Smith&Kline y EliLill según el ranking) obtuvieron en 2014 una ganancia superior al 20%. Quizás el caso del inhibidor de la proteína tirosina quinasa mesilato de imatinib (Gleevec®), un "blockbuster" de Novartis para tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y de tumores del estroma gastrointestinal con U$3 billones/año de ingresos por ventas, muestra en qué punto se cruza la línea de las ganancias excesivas.
Según un artículo publicado en el British Medical Journal, las compañías actualmente gastan 19 veces más en publicidad de sus productos que en la inversión para el desarrollo de nuevos medicamentos (Andersen, 2012). Además, les resulta mucho más redituable económicamente enfocarse en el desarrollo de variaciones de productos ya existentes o ligeramente diferentes y no en nuevos inventos, ya que las ventas de estas drogas generan ganancias estables (Lexchin, 2008). De esta forma, la triada schumpeteriana se relativiza desde la etapa de la invención. No hay una "crisis de la innovación" sino que hay una "crisis en el costo de la innovación" que es lo que continúa a la invención. Esto quizás explique porque muchas compañías tecnológicas están ingresando aceleradamente al mercado sanitario en el rango de las drogas biológicas, donde el índice de fallas es elevado pero existen necesidades terapéuticas.
A pesar de reconocer perdidas, en el año 2011 se aprobaron 49 nuevas drogas innovativas de las cuales 11 son medicamentos "huérfanos" por ejemplo para el lupus eritematoso (Andersen, 2012). La dinámica de los mercados internos, las barreras de entrada, el proceso de patentes y ciertas debilidades de las fuerzas regulatorias juegan un papel importante sumando incentivos en el campo de la salud para aquellas empresas que disponen de capital y tecnología pero empiezan a mostrar una declinación de su productividad. Más aun cuando la investigación de la industria farmacéutica está muy condicionada por el interés económico, que hace difícil mantener la pertinencia de la investigación científica pues ésta comienza a obedecer a razones de mercado. El costo de oportunidad de tratar determinada patología compleja pone en jaque a los sistemas sanitarios cuando los escasos recursos deben administrarse eficientemente, pero además destinarse a mejorar el impacto sobre la salud de todos sus beneficiarios. Entonces, ¿Dónde está el punto de equilibrio entre los beneficios económicos por ganancias pretendidas por las empresas y los beneficios sanitarios de la gente?

El mayor problema bioético de los últimos tiempos es que la reputación de los laboratorios líderes se ha visto cuestionada por anteponer sus beneficios económicos a los de las personas. La aparente neutralidad científica ha quedado cuestionada al convalidarse la existencia de sesgos en los resultados publicados como fases de investigación favorecidos de determinadas maneras. Muchos ensayos clínicos internacionales resultan expresión de estos condicionantes, ya que su financiamiento y conducción están influenciados desde lineamientos comerciales que de una u otra forma, alteran los resultados y afectan los fines de la investigación. Por ejemplo, ciertas Big Pharma desarrollaron la aplicación de determinado tipo de hormonoterapia a mujeres menopaúsicas durante un estudio randomizado/placebo controlado, que fue suspendido precozmente dado el sorprendente aumento de riesgo de aparición de ACV, Cáncer de Mama, Trombosis, Incontinencia y hasta Demencia. No obstante, muchos trabajos relativizaron tales riesgos. Cuando se investigó a una serie de diez autores que habían publicado trabajos y sostenido los beneficios de dicho tratamiento, ocho aceptaron haber recibido pagos por conferencias o charlas de los laboratorios a fin de promocionar la mencionada terapia hormonal y relativizar los riesgos (Pierry,2011). Para hacer más compleja la problemática de la inducción, siete de las más grandes farmacéuticas americana en proceso de cumplir con la ley de transparencia Physician Payments Sunshine Act que obliga desde el 2013 a todas las compañías a revelar los pagos que hacen a los doctores en Estados Unidos, reconocieron haber girado miles de dólares a estos para promover sus medicamentos o dictar conferencias a audiencias sobre las cuales tienen poder de sugerir prescripción.
La última cuestión queda del lado de los financiadores, sean estos los Ministerios Públicos, los Seguros sociales o privados o el bolsillo de la gente. El costo de los nuevos tratamientos innovadores o de las drogas biotecnológicas ya pone en jaque, y lo hará cada vez con mayor intensidad, la arquitectura financiera del sistema. Con un gasto expandido por la tecnología diagnostico - terapéutica, el medicamento viene a ser la espada de Damocles. El hilo se cortara por lo más delgado, que es la capacidad económica del sistema para soportar un impacto significativo en el ya desbordado gasto. Mientras los países de Europa están enfrentando la problemática de los Antivirales para la Hepatitis C, ya llegan al sector salud nuevos Jinetes del Apocalipsis financiero como los biológicos en mercado o en desarrollo para el tratamiento del cáncer, la artritis reumatoide y el Alzheimer entre otras patologías incluyendo las poco frecuentes. Si bien en el campo de la industria farmoquimica la caída de numerosas patentes impondrá el ingreso de genéricos y con ello la baja del precio de muchos medicamentos, en el espacio reciente de las biotecnológicas la substitución no será tan sencilla y las biosimilares aun asoman como un problema diferente, complejo y ausente de regulación específica. El dilema hamletiano cierra así su círculo en el último eslabón de la cadena. Los que pagan.

Conclusiones

¿Qué tan éticas y transparente resultan entonces las relaciones entre BigPharma, actores sanitarios y financiadores? Las transferencias de valor de unos a otros tienen la potencialidad de generar distorsiones sobre la prescripción, decisiones que impactan no solo en el bienestar del paciente sino en el uso óptimo de los medicamentos y en la suficiencia financiera de los aseguradores. Si las decisiones médicas se guían más por la presión comercial que por el propio conocimiento y la evidencia científica, habrá más secretos, menos transparencia y ciertas prácticas serán más censurables. Ahora, no alcanza solamente con la autorregulación médica ni con el discurso de la ética ni tampoco con la buena voluntad de reducir cierta hipocresía del sistema. Si bien siempre son pocos - no más de un 5% estadísticamente – los que se colocan en los márgenes, el problema está en aquellos que poseen alto potencial prescriptor. Cierta vez alguien dijo que "nadie resiste el cañonazo del marketing dirigido". Debe crearse un marco legal, similar en su filosofía a la Sunshine Act 2010 de Estados Unidos, para que médicos e industria aporten información respecto de su interrelación a fin de resolver conflictos de intereses. Es una delgada línea roja lo que separa lo que un profesional no debe hacer de lo que la industria farmacéutica no debe ofrecer. Y de lo que un paciente desea recibir y un asegurador financiar.
Al capital solo le interesa multiplicarse. Y a los pacientes curarse. Frente a la esperanza de la sociedad de encontrar tratamientos que le devuelvan la salud perdida y el interés económico de las empresas farmacéuticas que condiciona de diversas maneras la integridad científica de la investigación, se torna indispensable encontrar – como en el dilema de Alicia y el gato Chesire – el camino por donde seguir. Si no se tiene claro cual, entonces da lo mismo cualquiera que se enfrente. Solo un camino conduce a poder facilitar amplio acceso a las nuevas drogas y favorecer la ganancia económica y de bienestar social por la utilidad derivada del proceso innovador: aplicar regulaciones y negociaciones que garanticen ganancias a las empresas proporcionales al ingreso marginal de la innovación y mejoras en el bienestar de la sociedad equivalentes al beneficio marginal de su utilización.

Referencias

1.- López Rodríguez, Luis.- VIOXX: paradigma de la codicia. Recupero del 27 de abril de 2015 www.nogracias.eu/2015/04/27
2.- Pharma and Biotech Trends 2014. www.blog.pharmaexec.com/2014/14/01
3.-López Trícas, Manuel.- Vencimiento de patentes de fármacos rentables. www.info-farmacia.com/actualidad/desarrollo-y-conciencia-social
4.-Sevilland, Elena.- Cuánto cuesta fabricar un medicamento. Recupero del 11 de mayo de 2015 www.economia.elpais.com/economia/2015/03/20/actualidad/1426878852
5.- Roberts, Richard. - El fármaco que cura todo no es rentable
www.periodistadigital.com/salud/farmacia/2011/04/20
6.- Anderson, Richard.- La industria farmacéutica gana más que los bancos.
www.farmacoeconomia/Forbes/
7.- Patentes y salud publica: Hepatitis C www.patentes.wordpress.com/tag/sovaldi
8.- Eichler, A.- BigPharma spends more on advertisign tan research and development. Study Finds. www.sciencedaily.com/releases/2008/01/080105140107.htm
9.- Andersen, Peter & Bergström, Richard. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money. www.bmj.com.content/345bmj.e4348/rr/611690
10.- Arangón Fernando.- El poder de la industria farmacéutica. Recupero del 3 de noviembre de 2013.i En blog www.elordenmundial.com
11.- Perry, Susan.- How BigPharma uses medical journal articles as marketing tolos. www.minpost.com/second-opinion/2011/03






























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