Disfunción tiroidea en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Estudio de una cohorte de 58 pacientes

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Original

Disfuncio´n tiroidea en pacientes con hipertensio´n arterial pulmonar. Estudio de una cohorte de 58 pacientes Marı´a Jesu´s Castillo Palma, Francisco Jose´ Garcı´a Herna´ndez, Patricia Montero Benavides, ˜ a Medina y Julio Sa´nchez Roma´n  Rocı´o Gonza´lez Leo´n, Celia Ocan ´n Pulmonar, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan ˜a Unidad de Colagenosis e Hipertensio

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 16 de junio de 2008 Aceptado el 26 de septiembre de 2008 On-line el 22 de abril de 2009

Fundamento y objetivo: La patologı´a tiroidea (PT) es ma´s frecuente en pacientes con hipertensio´n arterial pulmonar (HAP) que en la poblacio´n general. No esta´n bien establecidas la frecuencia ni la causa de esta asociacio´n. El objetivo de este trabajo es cuantificar y analizar la incidencia y las caracterı´sticas de la PT en una cohorte de pacientes con HAP (idiopa´tica o asociada preferentemente a enfermedades siste´micas) y realizar una revisio´n de la literatura cientı´fica. Pacientes y me´todo: Se estudio´ a 58 pacientes con HAP prospectivamente segu´n un protocolo preestablecido (incluido cateterismo cardı´aco derecho) y se determinaron la tirotropina (TSH), la tiroxina libre (T4l) y los anticuerpos antitiroglobulı´nicos y anticuerpos antiperoxidasa. Se definio´ la PT como alteracio´n de la TSH o elevacio´n de cualquiera de los 2 anticuerpos antitiroideos (AcAT). Se compararon las variables clı´nicas, biolo´gicas y hemodina´micas entre los grupos con y sin PT. Resultados: Habı´a PT en 30 pacientes (51%): TSH elevada en 21 (36,21%), hipertiroidismo en 2 pacientes (3,45%) y AcAT elevados en 16 de los 54 pacientes (27,59%), 7 de los cuales eran eutiroideos. En el grupo con ˜ os; intervalo de confianza [IC] del 95%: PT el tiempo de evolucio´n de la HAP fue mayor (4,62 frente a 2,61 an 0,63 a 3,38; p ¼ 0,005), hubo ma´s pacientes en clase funcional IV (13 frente a 5, el 43,3 frente al 15,8%; IC del 95%: 0,05 a 11,75; p ¼ 0,046), el gasto cardı´aco fue menor (IC del 95%: 3,16 a 4,89; p ¼ 0,032) y fue ma´s frecuente el tratamiento con epoprostenol (14 frente a 4, el 46 frente al 14,3%; IC del 95%: 1,46 a 18,85; odds ratio de 5,25; p ¼ 0,008) que en el grupo sin PT. Conclusiones: La frecuencia de PT en esta cohorte de pacientes con HAP alcanza un 51% y so´lo se relaciono´ con mayor tiempo de evolucio´n de la enfermedad y con peor situacio´n hemodina´mica. Aunque el epoprostenol se utilizo´ ma´s en el grupo con PT, no puede establecerse una relacio´n causal con la PT. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan

Palabras clave: Tiroiditis autoinmunitaria Patologı´a tiroidea Hipertensio´n arterial pulmonar Autoanticuerpos

Thyroid dysfunction in patients with pulmonary arterial hipertensio´n. A cohort study of 58 patients A B S T R A C T

Keywords: Autoimmune thyroiditis Thyroid diseases Pulmonary hypertension Autoantibodies

Background and objective: Thyroid disease (TD) is more prevalent in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) than in the general population. The frequency and the cause of this association are not well established. We aimed to quantify and analyze the incidence and characteristics of TD in a cohort of PAH patients (idiopathic or preferentially associated with systemic diseases) and review the literature. Patients and method: Fifty eight PAH patients were prospectively studied, according to a previously established protocol (that included right heart catheterization); TSH, T4, and antithyroglobulin and antiperoxidase antibodies were determined. TD was defined as an abnormal TSH level and/or elevated antithyroid antibodies (TAbs). Clinical, biological and hemodynamic variables were compared between patients with and without TD. Results: TD was detected in 30 patients (51%): high TSH levels were observed in 21 (36,21%); hyperthyroidism in 2 (3,45%); and TAbs in 16 of 54 (27,59%), 7 of whom were euthyroid. In the TD group, PAH evolution time was longer (4,62 vs 2,61 years; P ¼ .005, CI 95%, 0,63–3,38), more patients were in functional class IV (13;43,3% vs 5;15,8%, P ¼ .046, CI 95% ,0,05–11,75), cardiac output was lower (P ¼ .032, CI 95%, 3,16–4,89) and epoprostenol treatment was more frequently used (14;46,6% vs 4;14,3%, P ¼ .008, CI 95%, 1,46–18,85; OR ¼ 5,25). Conclusions: The frequency of TD detected in this PAH cohort reaches 51% and it was associated with a longer evolution time of PAH and worse hemodynamic situation. Although epoprostenol was used more frequently in TD patients, a causal relationship with TD could not be established. ˜a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan

 Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (J. Sa´nchez Roma´n). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.09.042

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˜ os se ha descrito una mayor frecuencia de Desde hace an patologı´a tiroides (PT) en pacientes con hipertensio´n arterial pulmonar (HAP)1–10 que en la poblacio´n general. En la reunio´n de Evian11 de 1998 se menciono´ la afeccio´n tiroidea como probable factor de riesgo para la HAP. Ya en la de Venecia12 de 2003 la PT se incluyo´ dentro del grupo 1 (apartado 1.3.6.). La frecuencia con que ocurre esta asociacio´n varı´a segu´n las series. En la ma´s reciente, de 2007, por Li et al10, alcanza un 25%, mientras que en la de Chu et al8 es mucho ma´s alta (49%). Se desconocen los mecanismos por los que la PT se asocia a HAP y, aunque algunos autores suponen que en ambas entidades subyace un mecanismo patoge´nico autoinmune13–15, Ferris et al7 sugieren que el tratamiento con prostaciclina podrı´a inducir PT en estos pacientes. El espectro de PT relacionado con la HAP es muy amplio. Diferentes publicaciones ponen de manifiesto, en pacientes recientemente diagnosticados de hipertiroidismo, la presencia de datos clı´nicos y ecocardiogra´ficos de HAP que remiten tras la normalizacio´n de la funcio´n con tratamiento antitiroideo16,17. Sin embargo, en los pacientes diagnosticados de HAP, la afeccio´n tiroidea ma´s frecuente es el hipotiroidismo primario, aunque tambie´n se ha descrito su coexistencia con tiroiditis3,7–9 y enfermedad de Graves7,8. El objetivo de este trabajo es cuantificar y analizar esta asociacio´n en una cohorte de pacientes con HAP en seguimiento desde enero de 1995 hasta mayo de 2008.

Pacientes y me´todo Se analizaron de forma prospectiva los datos de PT en un grupo de 59 pacientes con HAP idiopa´tica (HAPI) o asociada (HAPA) preferentemente a enfermedades siste´micas autoinmunitarias (grupos I y V de la clasificacio´n de Venecia), en seguimiento desde 1995 hasta mayo de 2008 (tabla 1). Todos los pacientes con sospecha clı´nica previa de HAP se habı´an realizado un estudio protocolizado (tabla 2) en una misma unidad dedicada al estudio y al seguimiento de pacientes con afecciones autoinmunitarias y con HAP, integrada a un servicio de medicina interna de un hospital universitario de tercer nivel que atiende a una poblacio´n de 587.226 habitantes. El diagno´stico definitivo de HAP se establecio´ a partir de criterios hemodina´micos obtenidos mediante cateterismo derecho: presio´n arterial pulmonar (PAP) media superior a 25 mmHg en reposo con resistencia vascular pulmonar superior a 3 unidades Wood18. Para este estudio se descartaron los pacientes que presentaban una presio´n capilar pulmonar superior o igual a 15 mm y una fraccio´n de eyeccio´n de

ventrı´culo izquierdo inferior al 50% (grupo II) y, en principio, a los que tenı´an una capacidad vital forzada (CVF) inferior al 60% del valor teo´rico (grupo III), con excepcio´n de algunos pacientes, especialmente los afectados de esclerosis siste´mica, en los que se tuvo en cuenta la relacio´n entre CVF y DLCO (diffusing capacity for lung carbon monoxide ’capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’), ya que un descenso desproporcionado de esta´ u´ltima (CVF/DLCO superior o cercano a 1,8) puede interpre˜ adida a una neumopatı´a tarse como indicador de HAP sobrean intersticial19. Tambie´n se excluyo´ a los pacientes con enfermedad tromboembo´lica (grupo IV) diagnosticados mediante gammagrafı´a pulmonar o angiotomografı´a computarizada, o con saturacio´n arterial siste´mica de oxı´geno inferior al 80%. Todos los pacientes se controlaron perio´dicamente (cada 3 meses de forma programada o con mayor frecuencia si la evolucio´n no era favorable) y se recogieron de forma protocolizada los datos clı´nicos relacionados con la HAP, la capacidad funcional (CF) y la respuesta a la prueba de la marcha de 6 min. Cada 6 meses se practico´ un nuevo control ecocardiogra´fico y de PT. En la visita inicial se investigo´ la presencia de bocio y de antecedentes de fa´rmacos relacionados con PT (amiodarona, interfero´n, yodo, tiroxina/levotiroxina). Para la determinacio´n de tirotropina (TSH), tiroxina libre (T4l) y triyodotironina libre (T3l) se utilizo´ un inmunoana´lisis de tercera generacio´n mediante electroquimioluminiscencia (Cobass), con intervalo de normalidad de 0,4 a 4,0 mU/ml para la TSH y de 0,89 a 1,80 Zg/ml para la T4l. La T3l so´lo se cuantifico´ cuando se sospecho´ hipertiroidismo por las determinaciones previas de TSH y T4l. Para la determinacio´n de anticuerpos antitiroglobulı´nicos (AcTG) y de anticuerpos antiperoxida´sicos (AApo) tiroideos se utilizo´ un enzimoinmunoana´lisis no competitivo indirecto, cualitativo y cuantitativo: se considero´ negativo un rango inferior a 100 U/ml y se cuantificaron por encima de este rango. Se definio´ hipotiroidismo primario cuando los valores de TSH eran superiores a 4,0 mU/ml y los de T4l eran inferiores a 0,89 Zg/ml e hipotiroidismo subclı´nico cuando los valores de TSH eran superiores a 4,0 mU/ml y los de T4l estaban en intervalo normal; de acuerdo con otros expertos en este terreno10, se considero´ que estaban afectados de hipotiroidismo primario pacientes con historia de enfermedad tiroidea que hubieran recibido tratamiento hormonal sustitutivo. Se definio´ el hipertiroidismo por valores de TSH inferiores a 0,4 mU/ml y de T4l superiores a 1,80 Zg/ml. Se considero´ la existencia de PT cuando habı´a alteracio´n de la funcio´n tiroidea (segu´n los para´metros anteriormente descritos) o elevacio´n de cualquiera de los 2 anticuerpos antitiroideos (AcAT) mencionados.

Tabla 1 Pacientes con hipertensio´n arterial pulmonar Idiopa´tica Asociada a colagenosis ED LES LES/DM/SAF ED/sarcoidosis DM Sı´ndrome de Sjo¨gren Artritis reumatoide

23 27 14 8 1 1 1 1 1

Asociada a otros procesos VIH Portopulmonar Sı´ndrome de Eisenmenger Enfermedad de Von Recklinghausen Amiloidosis Total

2 2 3 1 1 50

DM: dermatomiositis; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso siste´mico; SAF: sı´ndrome antifosfolipı´dico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.  Se elimino´ a una paciente por tomar amiodarona.

Tabla 2 Protocolo de estudio de la hipertensio´n arterial pulmonar Historia clı´nica/exploracio´n fı´sica Datos analı´ticos complementarios (VIH, autoanticuerpos, funcio´n hepa´tica, estudio de trombofilia, TSH, T4, anticuerpos antitiroglobulı´nicos y antiperoxida´sicos) Electrocardiograma Radiografı´a de to´rax Ecocardiograma Pruebas de funcio´n respiratoria (espirografı´a, capacidad de difusio´n de CO, polisomnografı´a) Gammagrafı´a pulmonar de ventilacio´n perfusio´n. TC tora´cica/ATC Prueba de la marcha de 6 min/establecimiento de la clase funcional Cateterismo cardı´aco derecho/prueba vasodilatadora aguda ATC: angiotomografı´a computarizada; CO: mono´xido de carbono; TC: tomografı´a computarizada; TSH: tirotropina; T4: tiroxina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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´lisis estadı´stico Ana Se utilizo´ el programa informa´tico SPSS 12.0. El ana´lisis descriptivo comprendio´ la determinacio´n de la media aritme´tica y de la desviacio´n esta´ndar (DE) para todas las variables parame´tricas y el ca´lculo de porcentajes para las variables no parame´tricas. Las asociaciones se estudiaron mediante el test de la t de Student para datos no emparejados, en el caso de variables continuas, y mediante el test de w2 (con correccio´n de Yates o ˜o sustituye´ndola por la prueba exacta de Fisher cuando el taman de la muestra lo requiriera), si se trataba de variables no parame´tricas. En todos los casos se rechazo´ la hipo´tesis nula cuando el valor de p fue inferior a 0,05, en cuyo caso se calcularon el intervalo de confianza (IC) del 95% y la razo´n de proporciones (odds ratio [OR]).

Resultados Se estudio´ a 58 pacientes (tabla 1). La edad media fue de 54 ˜ os (DE de 16,07) (extremos de 26 a 83), 47 (81%) eran mujeres, an 23 tenı´an HAPI y 35 tenı´an HAPA, en 26 casos asociada a conectivopatı´as, 38 (65,5%) estaban en situacio´n funcional III y IV de la clasificacio´n funcional de la New York Heart Association. El ˜ os tiempo medio de evolucio´n de la enfermedad fue de 3,36 an (DE de 2,78) (extremos de 0,21 a 10,37). El estudio de PT se realizo´ so´lo en los que pertenecı´an a los grupos I (57 pacientes) y V (2 pacientes) de la clasificacio´n de Venecia, con exclusio´n previa de pacientes pertenecientes a otros grupos de esa clasificacio´n. Previamente se habı´a excluido a un paciente (del grupo I) por estar en tratamiento con amiodarona. El estudio de funcio´n tiroidea se realizo´ en los 58 pacientes, mientras que la determinacio´n de AcAT se efectuo´ en 54. Se detecto´ PT en 30 pacientes (51%) (tabla 3). En 23 de ellos habı´a alteracio´n de la funcio´n tiroidea (39,66%). La cifra de TSH fue superior a 4 mU/ml en 21 pacientes (36,21%), 4 de los cuales (6,90%) tenı´an hipotiroidismo clı´nico y 17 (29,31%) hipotiroidismo subclı´nico (mediana de TSH 6,12 mU/ml, promedio de 11,65 mU/ml, ma´ximo: 82,35 y mı´nimo: 4,15; DE de 16,7). En 7 pacientes en los que la TSH fue superior a 10 mU/ml se empleo´ tratamiento sustitutivo con levotiroxina. Se diagnostico´ a 2 (3,45%) pacientes de hipertiroidismo. En 54 se determinaron AcAT (tabla 3) y estaban elevados en 16 (27,59%). De e´stos, se comprobo´ normofuncio´n tiroidea en 7 (12%), TSH elevada en 7 y TSH disminuida en 2. Los AcTG estaban elevados en 12 pacientes, los AApo en 11 y ambos en 7 pacientes. Los anticuerpos antinucleares (ANA) estaban elevados en 7 pacientes, con AcAT positivos (43,75%) pero sin diferencias con respecto al total de la serie (23 de 58, 39,6%; p40,317). Se compararon distintas variables epidemiolo´gicas, clı´nicas y hemodina´micas entre los pacientes con y sin PT (tabla 4). No se encontraron diferencias en relacio´n con la edad, el sexo, el tipo de

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HAP (asociada o idiopa´tica), la frecuencia de ANA, el feno´meno de Raynaud ni con el sı´ndrome antifosfolipı´dico. Sin embargo, los pacientes con PT tenı´an, significativamente, menor gasto cardı´aco (IC del 95%: 3,16 a 4,89; p ¼ 0,032), peor situacio´n funcional (mayor nu´mero de pacientes en CF IV, 13 y 5, respectivamente [el 43,3 frente al 15,8%; IC del 95%: 0,05 a 11,75; p ¼ 0,046]) y tiempo ˜ os; de evolucio´n ma´s prolongado de la HAP (4,62 frente a 2,61 an IC del 95%: 0,63 a 3,38; p ¼ 0,005). Adema´s, en este grupo se utilizo´ tratamiento con epoprostenol con una frecuencia significativamente mayor que en el grupo sin PT: 14 pacientes (46,67%) frente a 4 (14,29%; IC del 95%: 1,46 a 18,8; OR de 5,25; p ¼ 0,008). De estos 14 pacientes, 7 tenı´an PT previa al tratamiento con epoprostenol: 6 con hipotiroidismo subclı´nico (5 con AcAT elevados) y 1 eutiroideo con AcAT. En los 7 pacientes restantes la PT fue posterior al tratamiento con epoprostenol: 2 con hipertiroidismo, 2 con hipotirioidismo subclı´nico (uno con AcAT elevados) y 3 eutiroideos con AcAT elevados (tabla 5). Del total de 14 pacientes so´lo la mitad requirio´ tratamiento de la PT. Dentro de este u´ltimo grupo hubo 2 pacientes que fueron publicados previamente20, que desarrollaron un sı´ndrome poliglandular autoinmunitario (SPA). En la primera paciente, con tiroiditis y diabetes de inicio en adulto dependiente de insulina, fueron positivos los anticuerpos antiislotes pancrea´ticos, AcAT, antisuprarrenales, antiova´ricos, antigliadina, antiendomisio y antifactor intrı´nseco; en la segunda paciente, con hipotiroidismo y anemia megalobla´stica, fueron positivos los AcAT, los anticuerpos antice´lulas parietales ga´stricas, antisuprarrenales, antiislotes pancrea´ticos y antiova´ricos. Otra paciente (que no reunı´a criterios clı´nicos para incluirla dentro de este sı´ndrome) adema´s de la tiroiditis tenı´a anticuerpos antiova´ricos y antisuprarrenales positivos, con cifras en lı´mites bajos de vitamina B12 y ANA positivos. Las 3, diagnosticadas de HAPI, requirieron, adema´s de epoprostenol, tratamientos combinados con otros fa´rmacos. De los 2 pacientes con hipertiroidismo, una con enfermedad de Graves estaba afectada de un cuadro de superposicio´n de lupus, dermatomiositis y sı´ndrome antifosfolipı´dico. En el momento del diagno´stico de la HAP, en 1992, la funcio´n tiroidea era normal y en 1998 requirio´ tratamiento con epoprostenol por vı´a intravenosa ˜ os despue´s se por empeoramiento progresivo de la CF IV. Cuatro an le detecto´ la presencia de bocio, con TSH de 0,01 mU/ml, T4l de 4,3 Zg/ml, AApo y antirreceptor de TSH positivos y aumento difuso de captacio´n en la gammagrafı´a tiroidea. A pesar de conseguir la normalizacio´n de la funcio´n tiroidea con tratamiento farmacolo´gico (propiltiouracilo, por falta de respuesta a carbimazol), la HAP progreso´ y no respondio´ a tratamiento farmacolo´gico aditivo (con sildenafilo, bosenta´n, iloprost inhalado e imatinib) y ˜ os despue´s del diagno´stico de hipertiroila paciente fallecio´ 4 an dismo. Otro paciente, con neurofibromatosis tipo 1, tambie´n con HAP grave, que se trato´ inicialmente con epoprostenol (asociado posteriormente a bosenta´n y sildenafilo) se diagnostico´ de hipertiroidismo (TSH [0,01 mU/ml], T4l [5,47 Zg/ml], T3l [11,36 rg/ml], AcTG [254 U/ml] y gammagrafı´a tiroidea con

Tabla 3 Resumen patologı´a tiroidea en 30 de 58 pacientes con hipertensio´n arterial pulmonar (51%) Valores TSH

Pacientes, n

Descripcio´n

Pacientes, n

AcAT ma

TSH superior a 4 mU/ml (36,21%)

21

TSH inferior a 0,4 ZgU/ml (3,27%)

2

TSH normal (17,24%)

7

Hipotiroidismo clı´nico Sı´ndrome poliglandular autoinmunitariob Hipotiroidismo subclı´nico Enfermedad de Graves Tiroiditis hiperfuncionante Eutiroideos con anticuerpos elevados

3 2 16 1 1 7

2 2 3 1 1 7

AcAT: anticuerpos antitiroideos; TSH: tirotropina. a Anticuerpos antitiroideos elevados (en 16 de 54 pacientes, 27,6%). b Un paciente con hipotiroidismo clı´nico y uno con hipotiroidismo subclı´nico.

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Tabla 4 Caracterı´sticas del total de la serie y de los grupos con y sin patologı´a tiroidea Pacientes, n

Total, n ¼ 58

Con PT, n ¼ 30 (51%)

Sin PT, n ¼ 28 (49%)

P

Edad, media (DE) Sexo (varo´n/mujer)

54 (16,42) 11/47

53 (15,31) 5/25

56 (15,85) 6/22

40,317 4 0,317

Tipo HAP Idiopa´tica Asociada Colagenosis Sin colagenosis

23 (39,6%) 35 (60,34%) 26 (44,8%) 9 (15,5%)

11 (36,7%) 19 (63,3%) 13 (43,3%) 6 (20%)

12 (42,8%) 16 (57,4%) 13 (46,4%) 3 (10,7%)

4 4 4 4

3,36 (2,78), 0,21 a 10,37 14 (24,14) 23 (39,66) 32,35

4,6 (3,06), 0,21 a 10,37 6 (20) 12 (40) 30,77

2,6 (2,03), 0,36 a 8,37 8 (28,57) 11 (39,29) 38,10

0,005 4 0,317 4 0,317 4 0,317

38 (65,5) 20 (34,5) 18 (31) 18 (31) 78,02 9,86 50,16 4,75 80,48 9,67 37, 63,8% 18 (31) 16 (27,6) 21 (36,2) 21 (36,2) 45 (77,6) 1 (1,72) 20 (34,5)

22 (73,3) 9 (30) 13 (43,3) 11 (36,7) 77,26 10,6 50,33 4,31 77,87 11,10 20, 66,6% 14 (46,6) 10 (33,3) 10 (33,3) 10 (33,3) 24 (80) 1 (3,33) 13 (43,3)

16 (57,1) 11 (39,3) 5 (15,8) 7 (25) 78,79 9,13 50 5,2 83,1 8,24 17, 60,7% 4 (14,3) 6 (21,4) 11 (39,2) 11 (39,2) 21 (75) 0 (0) 7 (25)

o0,317 4 0,317 o0,046 4 0,317 0,617 0,272 0,564 0,032 0,482 0,103 4 0,317 o0,008 o0,317 4 0,317 4 0,317 4 0,317 4 0,317 o 0,157

Tiempo de evolucio´n, mediana (DE), extremos Feno´meno de Raynaud, n (%) ANA positivos, n (%) AAFa, % Clase funcional, n (%) (NYHA) III/IV III IV En FC (situacio´n basal), n (%) PAP mediante ETT, mmHg PAD, mmHg PAPM, mmHg GC, l/mn SatO2 en AP, % RVP, unidades Wood Tratamiento con prostanoidesa Epoprostenol, n (%) Treprostinil, n (%) Iloprost, n (%) Pacientes sin prostanoidesa, n (%) Bosenta´n, n (%) Sixtasenta´n, n (%) Sildenafilo, n (%)

IC del 95%/OR

0,317 0,317 0,317 0,317 0,63/3,38

1,05 a 11,75/3,51

3,16 a 4,89

1,46 a 18,85/5,25

AAF: anticuerpos antifosfolipı´dicos; ANA: anticuerpos antinucleares; AP: arteria pulmonar; DE: desviacio´n esta´ndar; ETT: ecocardiografı´a transtora´cica; FC: fallo cardı´aco; GC: gasto cardı´aco; HAP: hipertensio´n arterial pulmonar; IC: intervalo de confianza; NYHA: New York Heart Association; OR: odds ratio; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAP: presio´n arterial pulmonar; PAPM: presio´n arterial pulmonar media; PT: patologı´a tiroidea; RVP: resistencia vascular pulmonar; SatO2: saturacio´n de oxı´geno. a Tratamientos combinados en su mayorı´a.

Tabla 5 Resumen de 14 pacientes con patologı´a tirodea tratados con epoprostenol

Funcio´n tiroidea

AcAT

Pacientes, n

Pre-epoprostenol Pacientes, n

Pos-epoprostenol Pacientes, n

Tratamiento PT Pacientes, n

TSH inferior a 0,4 ZgU/ml TSH superior a 4 mU/ml

Elevados Elevados Negativos Elevados

2 6 2 4 14

0 5 1 1 7

2 1 1 3 7

2 5 0 0 7

TSH normal

AcAT: anticuerpos antitiroideos; PT: patologı´a tiroidea; TSH: tirotropina.

captacio´n heteroge´nea, que se interpreto´ como expresiva de ˜ os despue´s del diagno´stico de la tiroiditis autoinmunitaria) 2 an HAP. A pesar de administrar tratamiento antitiroideo con carbimazol, fallecio´ unas semanas despue´s con insuficiencia cardı´aca y con neumonı´a.

Discusio´n La frecuencia de PT, 51% en esta serie de pacientes con HAPI y HAP asociada fundamentalmente a conectivopatı´as, es similar a la descrita por Chu et al8 (49%) y superior a la descrita en otras publicaciones1–10 (tabla 6). Esta variabilidad se debe, probablemente, a la diferente metodologı´a empleada. No todas las series incluyen la determinacio´n simulta´nea de los AApo y los AcTG, pese a que la positividad de cualquiera de ellos es indicativa de PT autoinmunitaria, al menos subclı´nica8, y no siempre esta´n elevados simulta´neamente, como ocurre en esta serie y en la de Chu et al8. En ambas, su frecuencia es de un 30%, ide´ntica a la

descrita por Yanai-Landau et al4. La alteracio´n ma´s frecuente detectada en esta serie fue el hipotiroidismo subclı´nico, en 21 pacientes (36,21%), frecuencia ma´s elevada que la mencionada en otros trabajos2,5,7,8,10, seguida por eutiroidismo con AcAT positivos en 7 pacientes (17,4%) e hipertiroidismo en 2 pacientes (3,27%). Dentro del grupo con hipotiroidismo hubo 2 casos con SPA que se publicaron previamente20. So´lo se han descrito en la bibliografı´a otros 3 casos de asociacio´n de HAP a SPA21–23. Una tercera paciente de esta serie presento´ datos biolo´gicos (anticuerpos antiova´ricos y antisuprarrenales positivos con cifras en lı´mites bajos de vitamina B12), pero no clı´nicos de SPA, y esta´ bajo vigilancia. ˜ os, no incluida en este grupo, Se envio´ a una paciente de 42 an a esta unidad para estudio de HAP. Tenı´a antecedentes familiares de bocio, sı´ntomas de hipertiroidismo (temblor, diarrea, pe´rdida de peso, bocio), tenı´a insuficiencia cardı´aca (CF IV), habı´a presentado un episodio de fibrilacio´n auricular paroxı´stica y se detecto´ PAP de 57 mmHg mediante ecocardiografı´a transtora´cica (ETT), TSH de 0,01 mU/ml y T4l de 6,5 Zg/ml. Se la trato´ con

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Tabla 6 Frecuencia descrita de patologı´a tiroidea en la hipertensio´n arterial pulmonar Referencia

Tipo estudio

Variables

Grupo

Pacientes, n

PT, %

Hipotiroidismo, %

Hipertiroidismo, %

AcAT, %

Publicacio´n actual, 2009 Li et al10

Prospectivo Retrospectivo

TSH/AcTG/AApo TSH/AcTG

58 356

51 24

36,21 23,5

3,27 0,56

29,6 17

Wawrzyn´ska et al9, 2004 Chu et al8, 2002 Ferris et al7, 2001 Curnock et al6, 1999d Opravil et al5, 1997 Yanai-Landau et al4, 1995 Bladesch et al3,1993 Chin et al2, 1986 Kitamura1, 1968d

Retrospectivo Prospectivo Retrospectivo Retrospectivo Retrospectivo Retrospectivo Descriptivo Retrospectivo Descriptivo

AcTG/AApo/TSH/Eco-tiroidea TSH/AcTG/AApo TSH TSH TSH AcTG TSH TSH Autopsia

I y Va I, II, III, IVa HAPIa Ia Ia HPPb HPPb HPSc HPPb HPPb HPPb

45 63 134 41 17 40 7 19 1

31 49 23,13

22 19 22,5 24

12,7 3,73

31

30 57 15

AcAT: anticuerpos antitiroideos; AApo: anticuerpos antiperoxida´sicos; AcTG: anticuerpos antitiroglobulı´nicos; HAP: hipertensio´n arterial pulmonar; HAPI: hipertensio´n pulmonar idiopa´tica; HPP: hipertensio´n pulmonar primaria; HPS: hipertensio´n arterial secundaria; PT: patologı´a tiroidea; TSH: tirotropina. a Clasificacio´n de Venecia. b Nomenclatura previa a la clasificacio´n de Venecia. c Infeccio´n por virus de la inmunodeficiencia humana, nomenclatura previa a clasificacio´n Venecia. d Describe un caso de tiroiditis e hipertensio´n arterial secundaria en autopsia.

carbimazol, bloqueadores b y diure´ticos, con buena evolucio´n (normalizacio´n de la funcio´n tiroidea y remisio´n de la disnea). Seis meses despue´s, la PAP (determinada por ETT) era normal. Esta situacio´n esta´ descrita en numerosas publicaciones16,17. Siu et al17, muy recientemente, la comprobaron en un 47% de 75 pacientes hipertiroideos a los que estudiaron mediante ETT al momento del diagno´stico y 6 meses despue´s (cuando la funcio´n tiroidea se habı´a normalizado con tratamiento) y encontraron que la funcio´n sisto´lica de ventrı´culo izquierdo (VI) en los pacientes con cifras elevadas de PAP es normal y que tienen una resistencia vascular siste´mica (RVS) menor que los pacientes sin elevacio´n de PAP y que un grupo control de pacientes sanos. Este aumento de PAP cursaba en el 30% de los casos con presiones de llenado del VI elevadas y en el 70% con gasto cardı´aco elevado. En este estudio la PAP se correlacionaba con los valores de T4l, pero no con la presencia de AcAT, por lo que los autores concluyeron que los mecanismos que la condicionan son secundarios, y se relacionan exclusivamente con cambios hemodina´micos de la situacio´n de hipertiroidismo. Diekman et al24 tambie´n comprobaron que la RVS esta´ descendida en pacientes con hipertiroidismo y elevada en pacientes hipotiroideos y que, en ambos grupos, se normaliza cuando los pacientes vuelven a estar eutiroideos. Los pacientes con y sin PT no se diferenciaron en cuanto a edad, sexo o presencia de conectivopatı´a, pero sı´ se diferenciaron en cuanto al tiempo de evolucio´n de la enfermedad, mucho ma´s ˜ os; IC del prolongada en los pacientes con PT (4,62 frente a 2,61 an 95%: 0,63 a 3,38; p ¼ 0,005). Aunque la mayorı´a de los para´metros hemodina´micos analizados fueron similares en ambos grupos, los que presentaban PT tenı´an una peor situacio´n funcional (CF IV; OR de 3,51; IC del 95%: 1,05 a 11,75; p ¼ 0,046) y peor gasto cardı´aco (IC del 95%: de 3,16 a 4,89; p ¼ 0,032). Adema´s, en este u´ltimo grupo, la utilizacio´n de epoprostenol fue ma´s frecuente: 14 pacientes (46%) frente a 4 (14,3%; IC del 95%: 1,46 a 18,8; OR de 5,25; p ¼ 0,008). Davies et al25 comunicaron, en 1997, 4 casos de pacientes con HAP en tratamiento con epoprostenol que desarrollaron PT. En 1998, Robbins et al26 publicaron una encuesta cumplimentada por me´dicos de 19 centros especializados en HAP, con datos de 500 pacientes tratados con epoprostenol; consideraron la disfuncio´n tiroidea como una complicacio´n tardı´a de este tratamiento, aunque no describieron su frecuencia. Ferris et al7, en 2001, describieron la aparicio´n de PT en 31 de 134 pacientes con HAP, 24 de los cuales estaban en tratamiento con epoprostenol; en 15 de ellos la PT fue posterior al tratamiento con epoprostenol (5 con

tirotoxicosis, 4 con tiroiditis y so´lo 2 con hipotiroidismo) mientras que los 9 que tenı´an PT previa al inicio de epoprostenol eran hipotiroideos. Estos autores plantearon la posibilidad de que el tratamiento con prostaciclina (PGI2) podı´a inducir o acelerar el desarrollo de PT; no obstante, esta circunstancia no se ha comprobado en otras series. En el presente trabajo no se puede establecer con certeza que la PGI2 induzca PT. Aunque el uso de epoprostenol fue mucho mayor en los pacientes con PT, ma´s de la mitad de este grupo (53,4%) no se trato´ nunca con este fa´rmaco. Por otro lado, dado el mayor tiempo de evolucio´n de la HAP en el grupo con PT, podrı´a pensarse que esta u´ltima forma parte del espectro de la enfermedad y que se manifestarı´a en etapas tardı´as en las que la necesidad de utilizar PGI2 es mayor. En algunos de los pacientes de este grupo (PT tratada con epoprostenol) se ha ˜ os despue´s del tratadesarrollado enfermedad tiroidea grave an miento con epoprostenol, concretamente 2 pacientes con hiperti˜ os y otro con roidismo, una con enfermedad de Graves a los 4 an ˜ os (este u´ltimo tiroiditis autoinmune hiperfuncionante a los 2 an tenı´a, adema´s, neurofibromatosis, proceso muy raramente asociado a HAP por lo que fue objeto de una publicacio´n en 200227). En otros 5 pacientes con tiroiditis, la PT estaba presente al inicio del diagno´stico de HAP, pero empeoro´ tras introducir epoprostenol y requirieron tratamiento sustitutivo con levotiroxina (dentro de este grupo esta´n las 2 pacientes diagnosticadas de SPA y otra con datos biolo´gicos indicativos). Por el contrario, en la otra mitad de los pacientes con PT tratados con epoprostenol (7 de 14), la PT no tuvo repercusio´n clı´nica (tabla 5). Se desconoce el mecanismo por el que la PGI2 podrı´a inducir alteracio´n de la funcio´n tiroidea. En la de´cada de 1980, poco despue´s del descubrimiento de la PGI2, se estudio´ experimentalmente su actividad sobre el tiroides y la hipo´fisis. Se comprobo´ que, in vitro, estimula la produccio´n de TSH, aunque no influye en la capacidad de respuesta a la tiroliberina28 y que puede inducir cambios en el metabolismo del yodo en la ce´lula tiroidea a trave´s de la vı´a del adenosinmonofosfato cı´clico29. En la cohorte de pacientes con HAP objeto de este estudio, como se refleja en la tabla 4, se ha detectado una alta frecuencia ANA (39%) similar a la descrita por Rich et al30 (40%) y por YanaiLandau et al4 (42,5%), pero no ha habido diferencias entre los grupos con y sin PT, en contraposicio´n con los datos obtenidos por Badesch et al3. Estos u´ltimos autores proponen, al igual que Chu et al8, un mecanismo autoinmunitario subyacente para ambas entidades. La PT, en su gran mayorı´a, es el paradigma de enfermedad autoinmunitaria organoespecı´fica13. Su frecuencia

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que, al igual que ocurre con determinados procesos autoinmunitarios siste´micos, excede lo previsible en pacientes con HAP, ası´ como la presencia en ellos de tı´tulos anormales de determinados autoanticuerpos (ANA4,30, anticuerpos antifosfolipı´dicos31, anticuerpos antice´lula endotelial32) refuerza, una vez ma´s, la posibilidad de mecanismos patoge´nicos de naturaleza autoinmunitaria en el desarrollo de la HAP14,15. En resumen, los datos del presente trabajo ponen de manifiesto la elevada prevalencia de PT (51%) descrita en pacientes con HAP. Dada su alta frecuencia y la relacio´n con el tiempo de evolucio´n de la HAP, podrı´a pensarse que es una manifestacio´n de la enfermedad en vez de un factor de riesgo para e´sta11 o una enfermedad asociada12. Este hecho, junto con el potencial empeoramiento hemodina´mico que la PT comporta17,24, justifica que su valoracio´n este´ incluida en todo protocolo de estudio y de seguimiento de los pacientes con HAP. Bibliografı´a 1. Kitamura S. Three autopsy cases of chronic thyroiditis associated with other diseases. Acta Pathol Jpn. 1968;18:508–11. 2. Chin RG, Fisher J. Hypothyroidism and pulmonary hypertension: Observation and speculation. Cardiovasc Rev Rep. 1986;9:789–95. 3. Badesch DB, Wynne KM, Bonvallet S, Voelkel NF, Ridgway C, Groves BM. Hypothyroidism and primary pulmonary hypertension: An autoimmune pathogenetic link? Ann Intern Med. 1993;119:44–6. 4. Yanai-Landau H, Amital H, Bar-Dayan Y, Levy Y, Gur H, Lin HC, et al. Autoimmune aspects of primary pulmonary hypertension. Pathobiology. 1995;63:71–5. 5. Opravil M, Pechere M, Speich R, Joller-Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, et al. HIVassociated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:990–5. 6. Curnock AL, Dweik RA, Higgins BH, Saadi HF, Arroliga AC. High prevalence of hypothyroidism in patients with primary pulmonary hypertension. Am J Med Sci. 1999;318:289–92. 7. Ferris A, Jacobs T, Widlitz A, Barst RJ, Morse JH. Pulmonary arterial hypertension and thyroid disease. Chest. 2001;119:1980–1. 8. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2002;122:1668–73. 9. Wawrzyn´ska L, Kurzyna M, Kuca P, Fija"kowska A, Kober J, Florczyk M, et al. Autoimmune thyroid diseases in patients with primary pulmonary hypertension. Pneumonol Alergol Pol. 2004;72:19–22. 10. Li JH, Safford RE, Aduen JF, Heckman MG, Crook JE, Burger CD. Pulmonary hypertension and thyroid disease. Chest. 2007;132:793–7. 11. Fishman AP. Clinical classification of pulmonary hypertension. Clin Chest Med. 2001;22:385–91. 12. Simonneau G, Galie` N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:5S–12S. 13. Penhale WJ, Farmer A, McKenna RP, Irvine WJ. Spontaneous thyroiditis in thymectomized and irradiated Wistar rats. Clin Exp Immunol. 1973;15:225–36.

14. Nicolls MR, Taraseviciene-Stewart L, Rai PR, Badesch DB, Voelkel NF. Autoimmunity and pulmonary hypertension: A perspective. Eur Respir J. 2005; 26:1110–8. 15. Asherson RA, Cervera R. Pulmonary hypertension, antiphospholipids antibodies and syndromes. Clinic Rev Allerg Immunol. 2007;32:153–8. 16. Merce´ J, Ferra´s S, Oltra C, Sanz E, Vendrell J, Simo´n I, et al. Cardiovascular abnormalities in hyperthyroidism: A prospective Doppler echocardiographic study. Am J Med. 2005;118:126–31. 17. Siu CW, Zhang XH, Yung C, Kung AW, Lau CP, Tse HF. Hemodynamic changes in hyperthyroidism-related pulmonary hypertension: A prospective echocardiographic study. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1736–42. 18. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:40S–7S. 19. Steen V. Advancements in diagnosis of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Arthritis Rheum. 2005;52:3698–700. ˜ a-Medina C, Gonza´lez-Len R, Garrido-Rasco R, 20. Garcı´a-Herna´ndez FJ, Ocan Sa´nchez-Roma´n J. Autoimmune polyglandular syndrome and pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2006;27:657–8. 21. Korniszewski L, Kurzyna M, Stolarski B, Torbicki A, Smerdel A, Ploski R. Fatal primary pulmonary hypertension in a 30-year-old female with APECED syndrome. Eur Respir J. 2003;22:709–11. 22. Bhansali A, Kotwal N, Suresh V, Murlidharan R, Chattopadhyay A, Mathur K. Polyglandular autoimmune syndrome type 1 without chronic mucocutaneous candidiasis in a 16 year-old male. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16: 103–5. 23. Barrou Z, Pehuet-Figoni M, Weber S, Lockhart A, Luton JP. Polyendocrinopathy combined with primary pulmonary arterial hypertension. Presse Med. 1989; 18:963–5. 24. Diekman MJ, Harms MP, Endert E, Wieling W, Wiersinga WM. Endocrine factors related to changes in total peripheral vascular resistance after treatment of thyrotoxic and hypothyroid patients. Eur J Endocrinol. 2001; 144:339–46. 25. Davies A, Frost A. Epoprostenol-associated thyropathy in PPH patients [abstract]. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:A630. 26. Robbins IM, Christman BW, Newman JH, Matlock R, Loyd JE. A survey of diagnostic practices and the use of epoprostenol in patients with primary pulmonary hypertension. Chest. 1998;114:1269–75. ˜ a Medina C, Mateos Romero L. 27. Garcı´a Herna´ndez FJ, Sa´nchez Roma´n J, Ocan Pulmonary hypertension in a patient with neurofibromatosis. Med Clin (Barc). 2002;26(118):78–9. 28. Hedge GA, Wright KC, Judd A. Factors modulating the secretion of thyrotropin and other hormones of the thyroid axis. Environmental Health Perspectives. 1981;38:57–63. 29. Kasai K, Hiraiwa M, Suzuki Y, Banba N, Emoto T, Nakamura T, et al. Prostacyclin stimulation of adenylate cyclase activity in human thyroid membranes. Horm Metab Res. 1986;18:625–9. 30. Rich S, Kieras K, Hart K, Groves BM, Stobo JD, Brundage BH. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1986; 8:1307–11. 31. Karmochkine M, Cacoub P, Dorent R, Laroche P, Nataf P, Piette JC, et al. High prevalence of antiphospholipid antibodies in precapillary pulmonary hypertension. Rheumatol. 1996;23:286–90. 32. Yoshio T, Masuyama JI, Sumiya M, Minota S, Kano S. Antiendothelial cell antibodies and their relation to pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1994;21:2058–63.