rEVISIÓN
Diagnóstico y tratamiento con esteroides de pacientes con distrofia muscular de Duchenne: experiencia y recomendaciones para México Norma A. Vázquez-Cárdenas, Francisco Ibarra-Hernández, Luz B. López-Hernández, Rosa E. Escobar-Cedillo, Luis A. Ruano-Calderón, Benjamín Gómez-Díaz, Noemí García-Calderón, M. Fernanda Carriedo-Dávila, Liliana G. Rojas-Hurtado, Emilia Luna-Padrón, Ramón M. Coral-Vázquez
Resumen. La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad grave, incapacitante y progresiva que afecta a 1 de cada 3.500 recién nacidos varones alrededor del mundo. El diagnóstico deberá confirmarse mediante pruebas genéticas para identificar la mutación en el gen DMD, o bien por biopsia muscular e inmunotinción para demostrar la ausencia de distrofina. Aunque actualmente continúa siendo una enfermedad incurable, no significa que no tenga tratamiento. Éste debe ser multidisciplinario, buscando la funcionalidad del paciente y evitando o corrigiendo las complicaciones, principalmente cardiorrespiratorias y esqueléticas. Se han evaluado e implementado múltiples propuestas con la finalidad de mejorar la calidad de vida en estos pacientes. Los esteroides a largo plazo han demostrado importantes beneficios para los pacientes, prolongan la deambulación, reducen la necesidad de cirugía de columna, mejoran la función cardiorrespiratoria, y aumentan la supervivencia y la calidad de vida. En este documento se presentan las recomendaciones con base en la experiencia del grupo de trabajo y de los expertos de ámbito mundial sobre el diagnóstico y el tratamiento con esteroides para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne. Palabras clave. Deflazacort. Distrofia muscular de Duchenne. Distrofina. Esteroides. Gen DMD. Prednisona.
Introducción La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular pediátrica incapacitante de origen genético que, en los últimos años, ha cobrado gran interés, debido a que diferentes intervenciones han duplicado la esperanza de vida e incluso han sentado precedente en la medicina molecular por el surgimiento de nuevos tratamientos de terapia génica para esta enfermedad [1-3]. Aunque no existen estadísticas oficiales sobre la prevalencia de la DMD en México, hemos estimado que debe haber más de 6.300 varones afectados en el país [4]. Sin embargo, resulta probable que la DMD sea todavía una entidad subdiagnosticada en México. La necesidad de rehabilitación y asesoramiento genético de pacientes y familias afectadas hizo que la Secretaría de Salud, a través de la Administración del Patrimonio de la Beneficencia Pública y la Asociación de Distrofia Muscular de Occidente A.C. (ADMO A.C.), llevaran a cabo tres proyectos vinculados, de 2010 a 2013, enfocados a mejorar el diagnóstico y tratamiento de pacientes mexicanos con DMD, cuyo principal objetivo a largo plazo consiste en lograr que todo paciente con DMD diagnostica-
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do en nuestro país reciba un tratamiento adecuado y oportuno que mejore su calidad de vida. En este documento se presentan las recomendaciones para México para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con DMD, resultantes de este esfuerzo colaborativo.
Aspectos clínicos y moleculares de la DMD La incidencia de la enfermedad es de 1/3.500 varones recién nacidos vivos. Tiene un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Es la distrofia muscular más frecuente en México y en el mundo [5,6]. Se debe a la ausencia o deficiencia de la proteína distrofina, codificada por el gen DMD. Los pacientes presentan debilidad muscular progresiva, hasta llegar a la pérdida de la deambulación y, eventualmente, la muerte, con una esperanza de vida no mayor que los 30 años [7], aunque existen notificaciones en países desarrollados, como Japón, donde los pacientes han alcanzado incluso los 39 años de edad [8]. En México, la edad de fallecimiento de los pacientes es aproximadamente a los 19 años (López-Hernández et al, en prensa), cifra menor que en los países desarrollados. A pesar de que aún se
Asociación de Distrofia Muscular de Occidente A.C. (N.A. VázquezCárdenas, F. Ibarra-Hernández, L.B. López-Hernández, N. GarcíaCalderón). Universidad Autónoma de Guadalajara (N.A. VázquezCárdenas). Hospital General Regional 46; Instituto Mexicano del Seguro Social (F. Ibarra-Hernández). Centro de Rehabilitación Infantil Teletón (E. Luna-Padrón); Guadalajara, Jalisco. Hospital General de Durango (L.A. Ruano-Calderón); Durango. División de Investigación Biomédica; Centro Médico Nacional 20 de Noviembre; Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (L.B. López-Hernández, M.F. Carriedo Dávila, L.G. Rojas-Hurtado. Instituto Nacional de Rehabilitación; Secretaría de Salud (R.E. EscobarCedillo, B. Gómez-Díaz). Escuela Superior de Medicina; Instituto Politécnico Nacional (R.M. CoralVázquez). México DF, México. Correspondencia: Dra. Norma Alejandra Vázquez Cárdenas. Asociación de Distrofia Muscular de Occidente A.C. Román Morales, 284. Sector Libertad. Guadalajara, Jalisco, México. E-mail:
[email protected] Financiación: Secretaría de Salud y Administración del Patrimonio de la Beneficencia Pública (APBP). Aceptado tras revisión externa: 05.09.13. Cómo citar este artículo: Vázquez-Cárdenas NA, IbarraHernández F, López-Hernández LB, Escobar-Cedillo RE, Ruano-Calderón LA, Gómez-Díaz B, et al. Diagnóstico y tratamiento con esteroides de pacientes con distrofia muscular de Duchenne: experiencia y recomendaciones para México. Rev Neurol 2013; 57: 455-62. © 2013 Revista de Neurología
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Figura 1. Inmunofluorescencia indirecta que muestra ausencia de distrofina en un paciente con distrofia muscular de Duchenne en comparación con un control sin la enfermedad. La tinción adicional para espectrina es un control de que la membrana está intacta y la ausencia de tinción de distrofina es real y no un artefacto provocado por alteraciones en el proceso de la muestra.
Control
Paciente
Distrofina H2-terminal
Distrofina dominio central
Distrofina COOHterminal
ción respiratoria por la debilidad de los músculos respiratorios y por las deformidades esqueléticas, como la escoliosis [11]. También se han comunicado problemas del lenguaje y de aprendizaje en los pacientes; un estudio mostró que hasta un 38% presenta retraso en el inicio del habla [13].
Diagnóstico clínico De acuerdo con las recomendaciones internacionales, el diagnóstico debe basarse en las manifestaciones clínicas, niveles elevados de creatinfosfocinasa (CPK) –más de 10 veces–, y es necesario confirmarlo mediante pruebas genéticas para identificar la mutación en el gen DMD [9,14], o bien por biopsia muscular e inmunotinción para demostrar la ausencia de la distrofina [5] (Fig. 1). Basándose en los resultados paraclínicos de cada paciente, la red MD STARnet, de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Atlanta, propuso criterios para definir el grado de certeza diagnóstica de los casos con sospecha clínica de DMD (Tabla).
Diagnóstico molecular e inmunotinción Espectrina
considera una patología incurable, el tratamiento de elección es la administración de esteroides por vía oral, pues mejora la fuerza muscular, la función respiratoria y cardíaca y, por tanto, la calidad de vida en estos pacientes [7,9]. La principal manifestación es la debilidad, que se inicia a los 3-5 años, así como las alteraciones en la marcha. La debilidad es proximal, simétrica, afecta brazos y piernas, y llega a limitar la marcha a los 9-12 años. Desde temprana edad, presentan hipertrofia de pantorrillas y, conforme la debilidad progresa, la maniobra de Gowers resulta positiva, lo que implica que los pacientes ‘escalan’ sobre su propio cuerpo para levantarse del suelo [10,11]. En México, la DMD se confunde frecuentemente con pie plano y se desestima como trastorno independiente, lo que retrasa el diagnóstico y, por lo tanto, también el tratamiento [12]. La mayoría de los pacientes presenta contracturas, dolor de piernas, problemas digestivos y nutricionales; sin embargo, las complicaciones más importantes son la cardiomiopatía dilatada y la afecta-
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La DMD la causan mutaciones en el gen que codifica para la proteína distrofina (DMD). Este gen es uno de los más extensos del genoma humano, consta de 79 exones y es propenso a sufrir pérdidas o ganancias de material genético (deleciones o duplicaciones) a lo largo de todo el gen [15], por lo que se requieren pruebas genéticas para detectar las mutaciones en estos pacientes [16]. Las técnicas más empleadas para la detección de mutaciones en el gen DMD son: reacción en cadena de la polimerasa (PCR) multiplex, multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) y secuenciación (Fig. 2). Tanto la técnica de PCR como la de MLPA permiten la identificación de deleciones; adicionalmente, con MLPA pueden detectarse duplicaciones y algunas mutaciones puntuales; en última instancia se emplea la secuenciación, que permite identificar el resto de las mutaciones puntuales, pero su utilización es restringida por el alto coste de la técnica, por lo que la estrategia metodológica sugerida es emplear métodos de presecuenciación para reducir el coste de la búsqueda de mutaciones pequeñas [17]. Las mutaciones más frecuentes en los pacientes con DMD son las deleciones extensas (72%), el 7% presenta duplicaciones de uno o más exones, y el 20%, pequeñas deleciones de nucleótidos o cambios de base [15]. Para la adecuada interpretación de los resultados de las pruebas genéticas se recomienda seguir las directrices esta
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blecidas por el Grupo internacional para las buenas prácticas de diagnóstico molecular de la DMD [18]. En nuestro país, varias instituciones ofrecen la prueba de PCR multiplex [19,20]; sin embargo, nuestro grupo de trabajo fue el primero en implementar y ofrecer gratuitamente la prueba MLPA para DMD en 2010 como parte de los proyectos antes mencionados [16,21], con lo cual se logró una mejor cobertura en la detección de mutaciones (manuscrito en preparación). En los casos en que no se detecta la mutación, es necesario realizar una biopsia muscular con inmunotinciones (inmunofluorescencia o Western blot) para determinar la ausencia o disminución de la distrofina y, al mismo tiempo, analizar otras proteínas musculares [5]. El objetivo de contar con el diagnóstico definitivo y en el menor tiempo posible es para iniciar oportunamente las intervenciones que mejoren la calidad de vida en estos pacientes, por lo que, aunque las características clínicas sugieran DMD, el estudio molecular resulta necesario; existen otros tipos de distrofia muscular, como la distrofia de cinturas LGMD2I, también denominada Duchennelike, en la que, como su nombre indica, existe gran similitud clínica con la DMD, por lo que debe tomarse en cuenta para el diagnóstico diferencial [22]. El diagnóstico genético permite otorgar un adecuado asesoramiento genético, detección de portadores en la familia, diagnóstico prenatal y, actualmente, para la medicina experimental, la opción de un tratamiento específico de acuerdo con el tipo de mutación [16,23,24]. Es importante considerar de manera integral los resultados de los estudios paraclínicos, ya que la elevación de CPK no es en sí privativa de DMD, no todos los cambios en el ADN del gen DMD causan la enfermedad y no todas las anormalidades en distrofina por inmunotinción son patognomónicas de DMD [22,25]; por lo tanto, se requiere experiencia para la correcta interpretación de los resultados de laboratorio [16].
Figura 2. La prueba MLPA muestra deleciones/duplicaciones en el gen DMD: a) amplificación normal de exones en un individuo sano, los picos rojos (control) y azules (muestra de prueba) se empalman y muestran un número de copias normal; b) la ausencia de picos azules en 426 pb y 466 pb muestra la deleción de los exones 49 y 50 en el paciente; c) la duplicación del exón 56 en el paciente se observa como una mayor altura de pico comparada con el control.
a
b
c
Tabla. Criterios de MD STARnet (modificado de [14]). 1. Diagnóstico molecular definitivo, con detección de la mutación en el gen DMD
Definitivo
2. Alteración de distrofina en la fibra muscular detectada por inmunofluorescencia o Western blot. Si el individuo tiene historia familiar, basta con el análisis de distrofina más una proteína control de integridad de membrana muscular, por ejemplo, espectrina; si el individuo no tiene antecedentes familiares, se requiere el estudio de proteínas adicionales (disferlina, sarcoglucanos, distroglucanos, calpaína-3 y caveolina-3, entre otras) 3. Creatinfosfocinasa elevada, antecedentes familiares y un miembro de la familia que cumpla con los criterios 1 o 2 1. Creatinfosfocinasa elevada y antecedentes familiares
Probable
Posible
2. Alteración en la distrofina, pero carece del resto de los elementos para establecer un diagnóstico definitivo Creatinfosfocinasa elevada, ninguna información adicional
Tratamiento El tratamiento debe ser multidisciplinario, buscando conservar la funcionalidad del paciente y evitando o corrigiendo las complicaciones, principalmente cardiorrespiratorias y esqueléticas. Se han evaluado e implementado múltiples propuestas con la finalidad de mejorar la calidad de vida en estos pacientes [9,26,27]. Diversos estudios han descrito los beneficios terapéuticos que ofrecen los glucocorticoides a los pa-
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cientes con DMD en las diferentes etapas de la historia natural de la enfermedad [28,29]; sin embargo, las evidencias demuestran que los mejores resultados se obtienen cuando se inician en la etapa de deambulación, antes de los 7 años [30], con un período mínimo de 6 meses. La mayoría de los estudios coincide en que los esteroides incrementan la fuerza y la función en estos pacientes, reducen el riesgo de escoliosis, estabilizan la función pulmonar, mejoran la fun-
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ción cardíaca y, con todo esto, eventualmente incrementan la esperanza de vida [7,31-35].
Tipo de esteroide y dosis Se han propuesto diferentes esquemas de tratamiento con glucocorticoides, lo que ha traído como consecuencia una gran variabilidad en la respuesta terapéutica entre los pacientes [36]. Como un esfuerzo por estandarizar el cuidado y el seguimiento de los pacientes con DMD, diferentes instituciones han publicado guías y recomendaciones, basadas en la evidencia clínica a partir de ensayos controlados; así, en 2005, la Academia Americana de Neurología, y en 2008, la Colaboración Cochrane, recomendaron la prednisona en dosis de 0,75 mg/kg/día o deflazacort en dosis de 0,9 mg/kg/día [37,38]. Se ha comparado el efecto de ambos esteroides y los resultados han demostrado que con los dos se obtienen los mismos beneficios terapéuticos; sin embargo, el mejor tolerado a largo plazo ha sido el deflazacort. La elección de uno u otro deberá estar sujeta a su disponibilidad [9,29,39]. En México, ambos fármacos pueden conseguirse, pero nuestro grupo de trabajo emplea deflazacort porque los efectos secundarios son más sutiles. Se deberá vigilar estrechamente a los pacientes y, conforme crezcan, se ajustará la dosis diaria por kilo de peso hasta un máximo de 40 mg/día en caso de prednisona y 36 mg/día de deflazacort [9,32]. La duración del tratamiento con el esteroide se deberá individualizar, evaluando siempre los riesgos y beneficios. Estudios de seguimiento a largo plazo (superiores a tres años) han demostrado que los principales beneficios consisten en prolongar la deambulación hasta cinco años, mejorar la función pulmonar, retardar el inicio de ventilación no invasiva, e incrementar la supervivencia y la calidad de vida [7,34,35].
Consideraciones antes de iniciar el tratamiento La decisión de emplear esteroides deberá consultarse ampliamente con los padres o tutores de cada paciente. El principal requerimiento es que todos los casos cuenten con diagnóstico ‘definitivo’ [14] (Tabla) antes de cualquier intervención. Por ningún motivo se iniciará tratamiento con esteroides en aquellos pacientes en los que no se haya determinado la causa genética de la enfermedad o se cuente con evidencia de distrofinopatía por inmunotinción. Se han comunicado casos con otros tipos de distrofias musculares, como en el caso de las disferlinopatías, que recibieron tratamiento con esteroi-
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des y, en lugar de mejoría, se documentó un empeoramiento de la función muscular [40]. Cabe señalar que las disferlinopatías, como la distrofia muscular de cinturas tipo 2B, son las segundas con mayor frecuencia en México [5], de ahí la importancia del diagnóstico definitivo antes de iniciar tratamiento con glucocorticoides. Además del diagnóstico definitivo, los pacientes deberán contar con su esquema nacional de vacunación completo y, en caso de no haber padecido varicela, deberán vacunarse contra ésta [41]. En el caso de México, el esquema nacional de vacunación incluye tres dosis de vacuna conjugada contra neumococo que se aplica antes de los 2 años, pero los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Atlanta recomiendan la aplicación de una dosis adicional de vacuna polisacárida contra neumococos en niños mayores de 2 años que van a recibir terapia inmunosupresora, por el riesgo elevado de infección invasiva por neumococo [42]. La Academia Americana de Pediatría considera como pacientes inmunosuprimidos a todos aquellos que reciben esteroides durante más de dos semanas con dosis de prednisona mayor a 1 mg/kg, o bien más de 20 mg/día en niños mayores de 10 kg o su equivalente, por lo que se contraindica el uso de cualquier tipo de vacuna viva, ya sea viral o bacteriana. Las vacunas inactivadas se pueden aplicar; sin embargo, debido a la inmunosupresión, su efectividad puede verse afectada [43]. Se deberá explicar muy claramente a los padres o tutores que, una vez iniciado el tratamiento, no podrá suspenderse por ningún motivo, a menos que el médico que lo prescribió lo considere necesario, y para ello deberá probar diferentes alternativas antes; de lo contrario, la vida del paciente se pondría en peligro por una crisis suprarrenal aguda [43].
Inicio del tratamiento No existe un consenso mundial sobre la mejor edad para iniciar el tratamiento con esteroides. Los expertos puntualizan que los mejores beneficios se alcanzan cuando el paciente está aún en etapa ambulatoria [9], y se ha comunicado que el mayor efecto terapéutico se obtiene cuando el tratamiento se inicia antes de los 7 años [30]. La decisión para iniciar el tratamiento con esteroides deberá ser individualizada y, en cada caso, considerar el estado funcional de los pacientes, así como la presencia o no de factores de riesgo preexistentes para los efectos colaterales de los esteroides. El panel de expertos, en 2010, recomendó que el médico que prescriba los esteroides deberá reco-
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nocer las tres fases de la función motora en los pacientes con DMD: progresiva, meseta y declive, siendo la meseta la fase idónea para el inicio de su prescripción; es decir, cuando el niño ya no gana nuevas habilidades motoras y antes de entrar en la fase de declive [9]. Para determinar en qué fase se encuentra cada paciente, se recomienda hacer un interrogatorio detallado a los padres o tutores y, en la mayoría de los casos, se requieren valoraciones clínicas subsecuentes [9,44]. Si el paciente fue diagnosticado en la etapa de declive, se recomienda iniciar el tratamiento a la mayor brevedad, para poder alcanzar beneficios terapéuticos. Lo mismo se aplica para aquellos pacientes en que la capacidad ambulatoria es casi nula; sin embargo, deberá considerarse que, conforme progrese el deterioro, los beneficios se verán más limitados [9]. En nuestra experiencia, existe un retraso en el diagnóstico de la DMD en México (LópezHernández et al, en prensa), lo que ocasiona que aproximadamente el 60% de los pacientes esté en etapa de declive y un 30% de los casos ya ha dejado de caminar cuando se establece el diagnóstico definitivo. En estos casos, deberán evaluarse los riesgos, junto con los posibles beneficios, para decidir si se inicia o no el tratamiento con el esteroide. No hay un consenso global entre los expertos al respecto. Faltan evidencias clínicas que demuestren que los esteroides iniciados en etapa no ambulatoria tengan beneficios terapéuticos que sobrepasen los riesgos. En este caso, la prioridad es preservar la función pulmonar, la disminución de la progresión de la escoliosis, y la prolongación de la fuerza muscular en los miembros superiores y en la función cardíaca. Si se inició el tratamiento oportunamente, los expertos recomiendan continuarlo después de que se haya perdido la deambulación; sin embargo, sugieren disminuir la dosis paulatinamente, previa evaluación de riesgos y beneficios para cada caso; aún no hay un consenso global sobre cuál es la mejor dosis de mantenimiento. Sugieren disminuirla hasta 0,3-0,6 mg/kg/día de prednisona o deflazacort; la mínima dosis con que se ha visto algún efecto benéfico es de 0,3 mg/kg/día de prednisona [9,31]. Para aquellos pacientes a los que, por alguna razón, les prescribieron esteroides, pero no en las dosis en las que se ha demostrado beneficio terapéutico, se recomienda que se les corrija y ajuste la dosis a la mayor brevedad (prednisona, 0,75 mg/kg/día, o deflazacort, 0,9 mg/kg/día) [37]. De acuerdo con los 10 casos de pacientes que llegaron a ADMO A.C. en el período de enero de 2012 a julio de 2013, ya bajo un esquema de esteroides iniciado en alguna otra institución, sólo un paciente tenía la dosis adecua-
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da; el resto recibía dosis inferiores que no alcanzaban beneficio clínico, lo que destaca la necesidad de que la comunidad médica en México esté informada y actualizada a este respecto.
Tratamiento multidisciplinario y participación del núcleo familiar Los familiares del paciente deberán participar activamente con el personal de salud. Para obtener los mejores resultados, se recomienda que un médico se encargue de coordinar la atención integral, brindada por el equipo multidisciplinario. Puede ejercer como coordinador cualquier médico especialista que tenga experiencia en prescribir esteroides, conozca la historia natural de la enfermedad, pueda ofrecer una adecuada supervisión, conozca las principales complicaciones y tenga acceso a las diferentes intervenciones que se irán presentando durante el transcurso de la vida; el coordinador podría ser un pediatra, neurólogo-pediatra, rehabilitador, médico genetista, internista, neurólogo o neumólogo; esto dependerá de las circunstancias de cada paciente y de la organización de cada centro hospitalario. El equipo multidisciplinario deberá estar integrado por diferentes especialistas en el cuidado de la salud: rehabilitador, ortopedista, cardiólogo, neurólogo, neumólogo, oftalmólogo, radiólogo, nutricionista, gastroenterólogo, genetista, psicólogo, rehabilitador, etc.; además, deberá existir una estrecha relación entre el personal de salud que realiza los estudios moleculares o histopatológicos, ya que, de sus hallazgos e interpretaciones, dependerá el establecimiento definitivo del diagnóstico. Antes de iniciar el tratamiento se sugiere, como parte de la evaluación integral, solicitar exámenes de laboratorio de rutina, como biometría hemática, glucosa, urea, creatinina, orina y pruebas de función hepática, particularmente transaminasas, densitometría ósea, radiografía de la columna vertebral y valoración inicial integral por cada uno de los especialistas del equipo multidisciplinario.
Efectos adversos Los efectos adversos con el empleo de prednisona y deflazacort se relacionan con la dosis y el tiempo de exposición. En todos los estudios a corto y largo plazo se han notificado diversos efectos colaterales, manejables y no graves, similares a los que presentan los niños tratados con esteroides a largo plazo por otras razones diferentes a la DMD [9]. Los efectos pueden darse sistémicamente, como la obesidad, alteraciones en el metabolismo de la
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glucosa e inmunosupresión; otros, en el sistema musculoesquelético, como la osteoporosis, por lo que se tiene que estar muy pendiente de la aparición de cualquiera de estas complicaciones, ya que pueden influir de manera negativa en la evolución de la enfermedad. Se deberá explicar a los padres o tutores, antes del inicio del tratamiento, la aparición de estos posibles efectos en cualquier etapa del tratamiento y con mayor riesgo conforme avance el tiempo de exposición. Habrá que enfatizarles que siempre que su hijo reciba atención médica de cualquier índole, deberán notificar al personal de salud el esquema de esteroides que recibe su hijo y que, por ningún motivo, podrán suspenderlo sin la supervisión del médico tratante. Los efectos adversos más frecuentes son el aumento de peso, facies cushingoide (cara de luna llena), alteraciones del comportamiento, excesivo crecimiento de pelo, disminución de la velocidad de crecimiento, intolerancia a la glucosa, aumento de la presión arterial, acné, tiña, verrugas, cataratas, incremento del riesgo de fracturas, problemas gastrointestinales, entre otros. En caso de presentarse, deberán atenderse oportunamente [9]. En caso de que los efectos secundarios se vuelvan intolerables, se recomienda disminuir la dosis en un 25-33%, y en un mes revalorar al paciente; si, a pesar de ello, no disminuyen los signos y síntomas, entonces se puede cambiar a un esquema de días alternos y si, a pesar de ello, no hay mejoría, entonces reducir otro tanto la dosis y revalorar al paciente; si continúa con los problemas, entonces interrumpir la terapia con esteroides de manera gradual, independientemente del estado funcional motor del paciente [9]. Debido al riesgo incrementado de fracturas, se sugiere una dieta rica en alimentos con calcio y vitamina D, y el suplemento farmacológico de estos dos elementos.
Seguimiento El éxito del tratamiento con esteroides en los pacientes con DMD requiere una estrecha relación entre el personal de salud y los familiares. Un médico coordinador deberá organizar el seguimiento adecuado y oportuno de los pacientes con DMD, apoyado por un equipo multidisciplinario. Las valoraciones subsecuentes permitirán evaluar la respuesta al tratamiento y, con ello, la toma de decisiones sobre su continuación o suspensión, basada en la estimación de riesgos y beneficios. En general, se sugiere que las evaluaciones del
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equipo multidisciplinario se realicen al menos una vez al año, pero la frecuencia dependerá del estado de salud de cada paciente. Asimismo, la densitometría ósea y la radiografía deberán ser anuales. En aquellos pacientes que presenten fracturas patológicas posteriores al consumo crónico del esteroide, se deberá considerar la administración intravenosa de bisfosfonatos [6,7,10]. Las evaluaciones de rehabilitación se recomiendan cada seis meses; sin embargo, cuando se está iniciando un programa de esteroides, es deseable que sean cada cuatro meses. Una vez iniciado el tratamiento, se sugiere una consulta mensual por parte del médico coordinador, que es quien ajustará la dosis del tratamiento y evaluará la tolerancia, respuesta y apego a éste, vigilará periódicamente la presión arterial, el peso y la talla, e integrará en el expediente los resultados de las evaluaciones de los diferentes especialistas, además de solicitar nuevos exámenes de laboratorio cada tres meses durante los primeros seis meses y, después, con una frecuencia de seis meses. El peso y la talla deberán compararse siempre con los mismos parámetros de referencia; para México se sugiere utilizar los de la Organización Mundial de la Salud [45]. Además, se deberá interrogar y evaluar el estado nutricional de cada paciente. Una mala nutrición puede tener un efecto negativo en prácticamente todos los órganos y sistemas. Los niños con DMD presentan problemas nutricionales debidos a la evolución propia de la enfermedad, así como consecuencia del tratamiento con esteroides. Por todo ello, los pacientes deberán ser evaluados periódicamente por un nutricionista. La Academia Americana de Neurología recomienda que, si ocurre una ganancia de peso excesiva, es decir, mayor que el 20% del peso normal para la talla en un período de 12 meses, deberá disminuirse la dosis (prednisona, 0,5 mg/kg/día); si después de tres o cuatro meses aún continúa con esa ganancia de peso, deberá disminuirse a 0,3 mg/kg/ día; si a pesar de ello continúa igual, entonces se deberá considerar suspender el tratamiento, pues los riesgos de la obesidad son mayores que los beneficios del esteroide [38]. En el caso del rehabilitador, deberá hacer las pruebas pertinentes que le permitan valorar el estado funcional y la fuerza muscular de cada paciente; para ello, los expertos recomiendan utilizar varias escalas, como la North Star Ambulatory Assessment, caminata de seis minutos, índice de Barthel, escalas de Brooke y Vignos, pruebas cronometradas, examen manual muscular y escala del Medical Research Council, entre otras [9].
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En cuanto a la valoración cardiológica, deberá realizarse por un cardiólogo pediatra con experiencia en la atención y seguimiento de los niños con DMD. La edad ideal para la primera valoración es en el momento del diagnóstico, pero no en menores de 6 años, ya que difícilmente antes de esa edad hay afectación cardíaca. La revisión cardiológica tendrá que contemplar la exploración física, toma de presión arterial, electrocardiograma y ecocardiograma; cuando se presenten los signos o síntomas de disfunción cardíaca, se sugiere que la vigilancia sea más intensiva y, en cada caso, valorar el inicio de tratamiento farmacológico, como inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), betabloqueadores o diuréticos. Si se diagnostica hipertensión, se recomienda disminuir la ingesta de sal y bajar de peso, y si a pesar de ello continúa elevada, valorar el inicio de un IECA o un betabloqueador, o bien disminuir la dosis del esteroide [11]. Los pacientes con DMD requieren una monitorización constante de la función pulmonar por un especialista. La vigilancia dependerá de la etapa de la enfermedad de cada paciente. En general, durante la fase ambulatoria se sugiere una espirometría anual. Valoraciones subsecuentes permitirán llevar un adecuado seguimiento e identificación oportuna de signos de disfunción ventilatoria, con la consiguiente intervención [11]. Se recomienda vigilancia oftalmológica anual porque los pacientes que reciben esteroides tienen mayor riesgo de desarrollar cataratas. La mayoría de las veces son asintomáticas, pero, en caso de que interfieran considerablemente con la visión, requerirán corrección quirúrgica, pero no justifican la suspensión del esteroide [29,32]. Con base en nuestros registros, un 15% de los pacientes que fueron evaluados para ingresar en el proyecto ya se encontraban recibiendo tratamiento a base de esteroides, aunque la mayoría de ellos no contaba con un diagnóstico definitivo y la dosis era menor que la recomendada por los expertos de ámbito mundial; ninguno contaba con la vigilancia por parte de un grupo multidisciplinario y pocos pacientes tenían un esquema de vacunación completo. Las anteriores observaciones enfatizan la necesidad de mejorar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad en México, de ahí la necesidad de emitir un documento con las principales recomendaciones para iniciar el tratamiento a base de esteroides. Se espera que la información aquí presentada sirva de base para la toma de decisiones en el tratamiento médico de los pacientes con DMD y mejore el cuidado de éstos.
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Diagnosis and treatment with steroids for patients with Duchenne muscular dystrophy: experience and recommendations for Mexico Summary. Duchenne muscular dystrophy is a severe, debilitating and progressive disease that affects 1 in 3,500 live male births in the world. The diagnosis should be confirmed by genetic testing to identify the mutation in the DMD gene or muscle biopsy and immunostaining to demonstrate the absence of dystrophin. Although up to now continues to be an incurable disease, this does not mean it has no treatment. Treatment should be multidisciplinary, looking for the functionality of the patient and avoiding or correcting complications, mainly cardio-respiratory and skeletal. Many proposals have been evaluated and implemented with the aim of improving the quality of life for these patients. The longterm steroids have shown significant benefits, such as prolonging ambulation, reduce the need for spinal surgery, improve cardiorespiratory function and increase survival and the quality of life. This document presents the recommendations based on the experience of the working group and experts worldwide on the diagnosis and treatment with steroids for patients with Duchenne muscular dystrophy. Key words. Deflazacort. DMD gene. Duchenne’s muscular dystrophy. Dystrophin. Prednisone. Steroids.
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