Med Clin (Barc). 2012;138(11):483–488
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Revisio´n
Cuantificacio´n del antı´geno de superficie del virus de la hepatitis B: implicaciones clı´nicas Maria Buti a,c,*, Francisco Rodrı´guez Frı´as b,c y Rafael Esteban a,c a
Servicio de Hepatologı´a, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a Servicio de Bioquı´mica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a c CIBEREHD del Instituto Carlos III, Barcelona, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 9 de marzo de 2011 Aceptado el 28 de abril de 2011 On-line el 29 de junio de 2011
El antı´geno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) es el principal marcador serolo´gico de ˜ os. En la actualidad, la infeccio´n por virus de la hepatitis B (VHB) desde su descubrimiento hace casi 50 an cuantificacio´n del HBsAg ha adquirido una relevancia especial ya que se dispone de te´cnicas comerciales que permiten medir los valores de HBsAg. Distintos estudios han demostrado que la caı´da de dichos valores predice la pe´rdida del HBsAg y la respuesta virolo´gica persistente en pacientes tratados con interfero´n pegilado alfa. El papel de la cuantificacio´n del HBsAg en el tratamiento con ana´logos de los nucleo´sidos todavı´a no esta´ bien definido y precisa de nuevos estudios. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Hepatitis B Tratamiento antiviral HbsAg
Quantification of hepatitis B virus HBsAg: clinical implications A B S T R A C T
Keywords: Hepatitis B Antiviral therapy HBsAg
The surface antigen of hepatitis B virus (HBsAg) is the main serological marker of HBV infection since its discovery almost 50 years ago. Currently the quantification of HBsAg has acquired special relevance as there are commercial tests to measure its levels. Several studies have shown that in patients treated with pegylated interferon alfa the fall of HBsAg levels predicts the loss of HBsAg and persistent virologic response. The role of the quantification of HBsAg in the treatment with nucleoside analogues is still not well understood and requires further studies. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2011 Elsevier Espan
El antı´geno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) fue descubierto en la de´cada de los 60 del siglo XX por Blumberg et al. Inicialmente fue denominado antı´geno Australia, ya que se detecto´ en un aborigen de aquel paı´s. Este descubrimiento le valio´ el premio Nobel de Medicina y desde entonces ha sido el principal marcador serolo´gico de infeccio´n por virus de la hepatitis B ˜ os, los (VHB)1,2. A pesar de su descubrimiento hace casi 50 an mecanismos de produccio´n y secrecio´n del HBsAg no esta´n todavı´a bien establecidos. El VHB pertenece a la familia de los hepadnaviridae. Esta´ formado por una partı´cula esfe´rica de 42-45 nm, denominada partı´cula de DANE, constituida por un envoltorio externo, una cubierta proteica que corresponde al HBsAg, un nu´cleo o proteı´na del core (HBcAg) y un genoma de ADN formado por una doble cadena circular de ADN incompleta de aproximadamente 3.200 nucleo´tidos de longitud2–4. Adema´s de la partı´cula completa
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (M. Buti).
de DANE, que es infecciosa, por microscopia electro´nica se visualizan en el suero de los pacientes infectados por VHB otras estructuras no infecciosas constituidas so´lo por HBsAg en una proporcio´n unas 10.000 veces mayor que los virones completos: partı´culas filamentosas de 20 nm y partı´culas esfe´ricas de 17-25 nm. Este feno´meno es exclusivo de los hepadnavirus y su funcio´n todavı´a es desconocida. El genoma del VHB consta de 4 regiones codificantes de proteı´nas (ORF) fuertemente solapadas: ORF preS/S, correspondiente a las proteı´nas de la envuelta que constituyen el antı´geno de superficie del VHB (HBsAg); ORF preC/C, que tiene dos codones AUG internos y codifica el componente de la ca´psida viral (antı´geno core o HBcAg) y una proteı´na no estructural que tras su modificacio´n postraduccional es secretada y constituye el denominado antı´geno «e» (HBeAg); ORF P, que codifica la polimerasa viral; y la ORF X, que codifica una proteı´na con una posible funcio´n transactivadora involucrada en carcinoge´nesis5. La regio´n codificante del HBsAg tiene tres codones AUG internos, preS1, preS2 y S, ˜ o: LHBs (larga), MHBs que codifican 3 proteı´nas de distinto taman ˜ a)6. (mediana) y SHBs (small, pequen
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.04.024
[(Figura_1)TD$IG]
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1 Viriones completos de 42 nm 2 Filamentos 3 Partículas esféricas de 22 nm Figura 1. Micrografı´a electro´nica con las distintas partı´culas del HBsAg en el suero. HBsAg: antı´geno de superficie del virus de la hepatitis B.
El virio´n completo y las partı´culas filamentosas presentan proporciones parecidas de las tres formas de proteı´nas, mientras que en las partı´culas esfe´ricas la proporcio´n de la forma larga LHB es muy inferior, sugirie´ndose que esta proteı´na es muy importante para definir la forma de las diferentes partı´culas. Todas estas partı´culas pueden ser detectadas en el suero mediante las pruebas convencionales y se denominan conjuntamente HBsAg (fig. 1). El patro´n de expresio´n de proteı´nas HBsAg que predomina en los pacientes con infeccio´n por VHB activa es MHBs y SHBs, mientras que en los portadores inactivos predomina la proteı´na LHBs. Funciones del HBsAg La funcio´n estructural primaria de las proteı´nas HBsAg es recubrir los componentes que forman la partı´cula vı´rica: la proteı´na HBcAg que constituye la ca´psida y el ADN-VHB que se haya en el interior de e´sta. Adema´s, ejerce un papel fundamental en la iniciacio´n del proceso infeccioso, permitiendo la unio´n del VHB a la membrana de los hepatocitos. Varios estudios han demostrado que el pe´ptido de la regio´n preS1 (LHBs) es esencial en este proceso y su accio´n puede ser inhibida mediante anticuerpos especı´ficos. Posteriormente se observo´ que la proteı´na SHBs tambie´n podı´a jugar un papel al identificarse un factor especı´fico, el hepatocyte bound endotoxin II7,8. Desde el punto de vista del hue´sped, el HBsAg tiene los componentes antige´nicos ma´s importantes para activar la respuesta inmune del hue´sped, incluyendo el determinante «a» (epı´topo inmunodominante localizado entre los codones 124 y 127 del SHBs, por lo tanto comu´n a todos los pe´ptidos de la envoltura). Las variantes de la envuelta vı´rica, gen S, con cambios en el determinante «a», pueden escapar a la vacunacio´n y a la accio´n protectiva de la terapia con inmunoglobulinas especı´ficas. Te´cnicas de laboratorio Las primeras te´cnicas de radioinmunoana´lisis y enzimoinmunoana´lisis para la determinacio´n del HBsAg se desarrollaron en los ˜ os 70. Desde entonces han aparecido diferentes ensayos an serolo´gicos que son capaces de medir de forma cualitativa los valores de HBsAg con unas elevadas sensibilidad y especificidad. El HBsAg es el marcador de laboratorio ma´s importante en el diagno´stico de la infeccio´n aguda y cro´nica por VHB, siendo habitualmente detectable a las 6-10 semanas de la exposicio´n al virus. La deteccio´n en suero se efectu´a mediante enzimoinmunoana´lisis que utilizan anticuerpos frente al determinante «a» del HBsAg de elevadas especificidad (99,5%) y sensibilidad (< 0,15 ng/mL), lo que ha permitido disminuir sensiblemente
el perı´odo ventana de la infeccio´n. Los ensayos actuales pueden detectar las principales formas mutantes de la regio´n S, aunque con efectividad variable. La presencia del HBsAg es un signo de produccio´n de la envuelta vı´rica, pero no constituye un marcador de replicacio´n viral al ser positivo en todos los portadores cro´nicos de la infeccio´n, independientemente de la actividad de la misma. ˜ os tambie´n se han desarrollado ensayos En los u´ltimos an capaces de cuantificar los valores de HBsAg. En el momento actual se dispone de diferentes ensayos automatizados en los sistemas Architect system (Abbott), Elecsys II (Roche), ADVIA Centauer HBsAg (Bayer) y Hepanostika (Biomerieux). Sin embargo, de todas ellas la ma´s utilizada y con informacio´n clı´nica disponible es la cuantificacio´n del HBsAg mediante el sistema Architect de Abbott9–13. La determinacio´n cuantitativa de los valores de HBsAg se efectu´a de forma totalmente automatizada; a este respecto hay que tener en cuenta que las te´cnicas de deteccio´n quimioluminiscente que se utilizan actualmente por su alta sensibilidad presentan un rango de linealidad relativamente corto (por ejemplo, ArchitecAbbott hasta 250 UI/mL). El sistema Elecsys-Roche tiene una linealidad inferior a Architect de 130 UI/mL. Este hecho es importante debido a la habitualmente elevada concentracio´n de HBsAg, por lo que se requiere el uso de diluciones elevadas de la muestra se´rica para obtener resultados cuantitativos. La determinacio´n de los valores de HBsAg, de extremada sensibilidad, es te´cnicamente mucho ma´s sencilla y de menor coste (20 veces menos) que la determinacio´n de los valores de ADN-VHB y de extremada sensibilidad. Los tı´tulos de HBsAg podrı´an ser un biomarcador que representarı´a o traducirı´a la masa de hepatocitos infectados por el VHB o los valores de ADN cerrado circular covalente (cccADN), reservorio del VHB en el nu´cleo del hepatocito y responsable de la persistencia vı´rica14. Si se considerase un hepatocito aislado, se esperarı´a una correlacio´n directa entre los valores de HBsAg, HBeAg y ADN-VHB en suero y cccADN hepa´tico, ya que esta´n traducidos de las transcripciones por separado de los ARN mensajeros preS1, preS2/S, precore/nu´cleo y pregeno´mico, respectivamente, todos ellos directamente derivados de cccADN. Sin embargo, los datos publicados que describen esta correlacio´n son limitados y contradictorios. En algunos estudios, pero no en todos, se ha observado una correlacio´n directa entre los tı´tulos de HBsAg y los valores se´ricos de ADN-VHB o cccADN15–17. Inicialmente se ha sugerido una relacio´n directa entre los tı´tulos de HBsAg circulante y las concentraciones de cccADN intrahepa´tico. Estudios posteriores han demostrado resultados discordantes, desde la ausencia de relacio´n hasta so´lo la identificacio´n en pacientes HBsAg positivos18. Es importante destacar que la mayorı´a de los estudios de cuantificacio´n del HBsAg y cccADN incluyen un nu´mero ˜ o de casos y los resultados esta´n limitados por la pequen sensibilidad de los ensayos disponibles para determinar el ADNVHB se´rico. Adema´s, estos estudios no diferencian entre poblaciones HBeAg-positivo y HBeAg-negativo, que se caracterizan por una respuesta inmunolo´gica diferente y distintos grados de viremia. Recientemente, un estudio realizado en 149 pacientes con hepatitis B no tratados previamente e infectados por genotipos B y C demuestra que las relaciones entre los valores se´ricos de HBsAg, HBeAg, ADN-VHB y los intermediarios de replicacio´n del VHB son complejos18. Los tı´tulos de HBsAg se correlacionan con los valores de ADN del VHB y de cccADN y ADN intrahepa´tico so´lo en los pacientes con hepatitis cro´nica HBeAg positivo (r = 0,69, 0,71, 0,76, p < 0,01), mientras que en los HBeAg negativo existe una pobre correlacio´n con el ADN-VHB se´rico (r = 0,28, p < 0,015) y no hay correlacio´n con el cccADN ni con el ADN-VHB total intrahepa´tico. Adema´s, por primera vez se ha demostrado mediante estudios de inmunohistoquı´mica una correlacio´n entre los valores de HBsAg y el nu´mero de hepatocitos infectados y la
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intensidad con que e´stos expresan el HBsAg en los pacientes HBeAg positivo, pero no en los pacientes HBeAg negativo, sugiriendo que la asociacio´n entre la produccio´n HBsAg y la replicacio´n del VHB se pierde en la fase de hepatitis cro´nica HbeAg negativo. Esto se justificarı´a si el HBsAg fuese producido a partir de una fuente distinta que el cccADN intranuclear. En la infeccio´n por el VHB, la integracio´n vı´rica en el genoma del hue´sped ha sido constatada en la fase inicial de la infeccio´n19,20. La observacio´n de que el nu´mero de hepatocitos que expresan HBsAg y la intensidad de esta expresio´n se conserva a pesar del bajo nivel de replicacio´n concuerda con la fase de integracio´n del VHB que se cree que es un evento que ocurre al azar. El genoma del VHB se integra en el genoma vı´rico de mu´ltiples formas; sin embargo, parece ser que en todas ellas no puede proporcionar una plantilla para la produccio´n/ replicacio´n, pero el HBsAg podrı´a continuar producie´ndose de forma ı´ntegra o como pe´ptidos truncados inmunorreactivos independientemente de los valores de viremia. En la actualidad, no existe un me´todo fiable para diferenciar pe´ptidos truncados de HBsAg en el suero que permita comprobar esta hipo´tesis. Otra explicacio´n podrı´a implicar un control preferencial de la replicacio´n vı´rica a nivel postranscripcional, ahorrando la transcripcio´n del HBsAg a partir de cccADN-VHB, coherente con una presio´n del sistema inmune ma´s intensa en los casos HBeAg negativos de la enfermedad. Estas dos hipo´tesis no se excluyen mutuamente. Estos datos indican que la correlacio´n entre los tı´tulos cuantitativos de HBsAg y los marcadores de replicacio´n se´rica e intrahepa´tica del VHB es diferente entre los pacientes con hepatitis cro´nica HbeAgpositivo y HBeAg-negativo. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la patoge´nesis vı´rica y tienen implicaciones pra´cticas para el uso de la cuantificacio´n de los valores del HBsAg como biomarcador clı´nico. Aplicaciones clı´nicas de la cuantificacio´n del HBsAg En el curso de la infeccio´n cro´nica por VHB, la identificacio´n de los portadores inactivos del HBsAg, definidos por valores normales de transaminasas y valores de ADN-VHB inferiores a 2.000 UI/mL, es, en ocasiones, difı´cil debido a las amplias y frecuentes fluctuaciones de los valores de ADN-VHB, requiriendo varias determinaciones separadas por intervalos de meses para realizar el diagno´stico definitivo. La mayorı´a de los portadores inactivos del HBsAg son HBeAg negativo21–23. Brunetto et al estudiaron si la cuantificacio´n de los valores se´ricos de HBsAg podrı´a contribuir al diagno´stico de portador inactivo del HBsAg en sujetos HBeAg negativo e infectados por el genotipo D en 209 sujetos con distintas formas de infeccio´n por VHB. Los valores de HBsAg fueron significativamente ma´s bajos en los 56 portadores inactivos que en los 153 sujetos con hepatitis cro´nica activa. La combinacio´n en una u´nica determinacio´n de tı´tulos de HBsAg inferiores a 1.000 UI/ ml y ADN-VHB inferiores a 2.000 UI/mL fue capaz de identificar al 94,3% de los portadores inactivos del HBsAg con una sensibilidad del 91,1%, una especificidad del 95,4%, un valor predictivo positivo del 87,9% y un valor predictivo negativo del 96,7%23. La combinacio´n de estos dos para´metros (valores de HBsAg y ADNVHB) parece identificar a los portadores inactivos del HBsAg de forma comparable al estrecho seguimiento a largo plazo. El uso generalizado de la cuantificacio´n del HBsAg en la pra´ctica clı´nica no es posible dado que este estudio se realizo´ solamente en pacientes HBeAg negativo e infectados por genotipo D. Por este motivo, estas pruebas, antes de generalizarse, deben ser validadas con paneles de referencia que contengan suero con valores medios y altos de HBsAg en pacientes infectados con diferentes genotipos del VHB y en las diferentes fases de la infeccio´n (HBeAg positivo y HBeAg negativo). De manera simulta´nea, dos estudios, uno en Asia y otro en Europa, analizaron los valores se´ricos de HBsAg en el curso de la
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infeccio´n cro´nica B en pacientes portadores del VHB20,21. En el estudio europeo se estudiaron en total 434 portadores cro´nicos de HBsAg: 62 en fase de inmunotolerancia, 103 pacientes con hepatitis cro´nica B HBeAg positivo en fase de inmune eliminacio´n, 118 portadores del HBeAg negativo con baja replicacio´n vı´rica y 151 pacientes con hepatitis cro´nica B HBeAg negativo. El estudio demostro´ que los valores medios de HBsAg difieren significativamente durante las 4 fases de la infeccio´n por el VHB, disminuyendo de forma progresiva desde la fase de imunotolerancia (4,96 log10 IU/ml) al estado de portador inactivo (3,09 log10 UI/mL). Adema´s se comprobo´ que la relacio´n entre los tı´tulos de HBsAg y los valores de ADN-VHB era significativamente mayor en portadores inactivos del VHB (ratio con un rango de 1,05-1,17), en comparacio´n con los pacientes en las dema´s fases de infeccio´n por VHB (ratios con rangos 0,55-0,64). Estos resultados implican que la secrecio´n de HBsAg es muy dina´mica y varı´a a lo largo de la infeccio´n cro´nica por VHB tanto de forma cuantitativa como cualitativa. La cuestio´n ma´s compleja sigue siendo la correlacio´n entre el HBsAg y los valores se´ricos de ADN-VHB. A pesar de una buena correlacio´n entre los valores de HBsAg y ADN-VHB para toda la cohorte (ı´ndice de correlacio´n 0,75, p < 0,001), esta se pierde cuando se analizan los resultados en relacio´n con el genotipo del VHB20. Monitorizacio´n del tratamiento antivı´rico La determinacio´n cuantitativa del HBsAg podrı´a ser u´til en el seguimiento y la valoracio´n del tratamiento antivı´rico. La mayorı´a de los estudios han analizado los tı´tulos de HBsAg en pacientes tratados con interfero´n pegilado. La informacio´n ma´s amplia se ha obtenido de los ana´lisis de los estudios multice´ntricos con interfero´n pegilado alfa-2a y/o alfa-2b. Brunetto et al investigaron en 386 pacientes la relacio´n entre los valores de HBsAg y la persistencia de la respuesta virolo´gica en los pacientes HBeAg negativos tratados con interfero´n pegilado alfa-2a con o sin lamivudina, en comparacio´n con monoterapia con lamivudina24. Estos autores observaron que los valores de HBsAg pretratamiento variaron segu´n el genotipo del VHB, con los valores ma´s altos en los pacientes infectados con genotipos A (mediana de 4,11 log10 UI/ mL) que los infectados por genotipo D (mediana 3,85 log10 IU/mL). Durante el tratamiento se observo´ una caı´da ma´s elevada en los valores de HBsAg en los pacientes tratados con peginterfero´n alfa2a (solo o combinado con lamivudina), con una disminucio´n media en la semana 48 de -0,71 y -0,67 log10 UI/mL, respectivamente, mientras que durante el tratamiento con lamivudina fue de 0,02 log10 UI/mL (p < 0,001). De forma significativa ma´s pacientes tratados con peginterfero´n alfa-2a (21%) o peginterfero´n alfa-2a ma´s lamivudina (17%) alcanzaron valores de HBsAg < 100 UI/mL al final del tratamiento en comparacio´n con lamivudina (1%) (< 0,001). Adema´s observaron que un valor de HBsAg < 10 UI/mL en la semana 48 y una disminucio´n durante el tratamiento > 1 log10 UI/mL se asociaron significativamente con la eliminacio´n ˜ os despue´s del tratamiento. Todos persistente del HBsAg tres an estos datos sugieren que la cuantificacio´n del HBsAg en pacientes con hepatitis B cro´nica HBeAg-negativo tratados con peginterfero´n alfa-2a puede ayudar a identificar aquellos que puedan curarse con esta terapia y optimizar las estrategias de tratamiento. Moucari et al, en otro estudio, evaluaron, en 48 pacientes consecutivos afectos de hepatitis cro´nica HBeAg negativo tratados con peginterfero´n alfa-2a, la cine´tica del HBsAg y su utilidad para predecir la respuesta virolo´gica persistente25. En este estudio la respuesta al tratamiento se definio´ por valores de ADN del VHB en suero < 70 copias/mL tras 24 semanas de interrupcio´n del tratamiento, observa´ndose que el 25% de los pacientes consiguieron una respuesta virolo´gica persistente. Durante el tratamiento, los valores se´ricos de HBsAg disminuyeron so´lo en los pacientes que consiguieron una respuesta virolo´gica persistente, con una
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disminucio´n media de 0,8, 1,5 y 2,1 log10/mL en las semanas 12, 24 y 48, respectivamente. Unas caı´das de 0,5 y 1 log10 UI/mL en los valores se´ricos de HBsAg en las semanas 12 y 24 de tratamiento, respectivamente, tuvieron un alto valor predictivo de respuesta virolo´gica (valor predictivo negativo del 90 y 97% y valor predictivo positivo del 89 y 92% en las semanas 12 y 24, respectivamente). El estudio demostro´ que la caı´da temprana en los valores se´ricos HBsAg tiene un alto valor predictivo de respuesta virolo´gica persistente al interfero´n pegilado en pacientes HBeAg-negativos y que su cuantificacio´n podrı´a ser una herramienta u´til para optimizar el manejo del tratamiento con interfero´n pegilado en estos pacientes (fig. 2). Rijckborst et al, en un estudio similar, analizaron el valor de la cuantificacio´n del HBsAg durante el tratamiento con peginterfero´n alfa-2a en 107 pacientes con hepatitis cro´nica B HBeAg negativo26. De ellos, 53 pacientes recibieron peginterfero´n alfa-2a, y 54 peginterfero´n alfa-2a y ribavirina. En total, 24 pacientes (22%) consiguieron una respuesta virolo´gica persistente definida por valores de ADN-VHB en suero < 10.000 copias/mL y valores de alanina aminotransferasa normales en la semana 72. Los valores se´ricos de HBsAg disminuyeron de forma ma´s marcada a partir de la semana 8 en los pacientes con respuesta virolo´gica persistente mientras que en los no respondedores estos valores permanecieron estables o disminuyeron ligeramente. Sin embargo, la disminucio´n de los valores de HBsAg tenı´a un valor limitado en la prediccio´n de la respuesta virolo´gica persistente con un a´rea bajo la curva (AUC) a la semana 12 de 0,69. La combinacio´n de la disminucio´n de ADN-VHB y HBsAg permite una mejor prediccio´n de la respuesta con AUC a la semana 12 de 0,74. Ninguno de los 20 pacientes que no consiguieron una disminucio´n de los valores de HBsAg ni una caı´da de los valores se´ricos de ADN-VHB > 2 log copias/mL presento´ una respuesta virolo´gica persistente (fig. 3). La combinacio´n de ambos para´metros alcanzo´ un valor predictivo negativo del 100%. Si estos resultados se confirman en estudios prospectivos, la cuantificacio´n del HBsAg y del AND-VHB en la semana 12 podrı´a ser de utilidad para decidir que´ casos deberı´an interrumpir el tratamiento con interfero´n pegilado y evitar exponer a pacientes a un tratamiento largo con un fa´rmaco de elevado coste y con mu´ltiples efectos adversos26,27.En pacientes HBeAg positivo tambie´n existe un estudio con un nu´mero relevante de pacientes que evalu´a la cuantificacio´n del HBsAg en pacientes tratados con ´ n pegilado alfa-2b. Sonnelveld et al estudiaron, en interfero [(Figura_2)TD$IG]
Caida de HBsAg 1 Log IU/mL semana 24
221 pacientes con hepatitis B HBeAg positivo, los valores se´ricos del HBsAg durante el tratamiento con interfero´n pegilado alfa-2b con o sin lamivudina durante 52 semanas28. Cuarenta y tres de los 221 (19%) pacientes alcanzaron una respuesta al tratamiento: la pe´rdida de HBeAg con el ADN-VHB < 10.000 copias/mL a las ˜ o de 26 semanas despue´s de interrumpir el tratamiento. Un an tratamiento con interfero´n pegilado con o sin lamivudina resulto´ en una disminucio´n significativa de los valores se´ricos HBsAg que persistio´ al parar el tratamiento (disminucio´n de 0,9 UI/mL en la semana 78, p < 0,001). Los pacientes tratados con terapia combinada experimentaron una disminucio´n ma´s pronunciada durante el tratamiento, pero recayeron al interrumpir el mismo. Los respondedores experimentaron una disminucio´n significativamente mayor en los valores se´ricos de HBsAg en comparacio´n a los no respondedores (-3,3 frente a -0,7 UI / mL a la semana 52, p < 0,001). Los pacientes que no consiguieron ninguna disminucio´n en la semana 12 de tratamiento tuvieron una probabilidad de ausencia de respuesta al tratamiento del 97% (fig. 4). En un grupo representativo de 149 pacientes se observo´ la misma probabilidad ˜ os). Estos de predecir la respuesta a largo plazo (media de 3 an resultados, que deben confirmarse en ma´s estudios, sugieren que aquellos pacientes HBeAg positivo que no experimentan ninguna disminucio´n de los valores se´ricos de HBsAg entre el inicio de la terapia con interfero´n pegilado y la semana 12 tienen muy pocas posibilidades de alcanzar una respuesta mantenida y podrı´a aconsejarse la interrupcio´n del tratamiento con interfero´n pegilado. En los pacientes tratados con ana´logos de nucleo´sidos existen menos estudios, todos en pacientes HBeAg positivo y so´lo uno ha sido publicado de forma completa29–31. Wursthon et al analizan el impacto del tratamiento con telbivudina sobre los valores se´ricos del HBsAg en un grupo seleccionado de 162 pacientes HBeAg positivo que mantuvieron valores se´ricos ˜ os31. El tratamiento con indetectables de ADN-VHB durante 3 an telbivudina redujo progresivamente los valores de HBsAg desde el inicio del tratamiento (3,8 0,6 log10 UI/mL) a un an˜o de tratamiento (3,3 0,8 log10 IU/mL) y a 3 an˜os de tratamiento (3,0 1,4 log10 IU/mL) (p < 0,0001). Se observo´ la pe´rdida de HBsAg en nueve (6%) de 162 pacientes al cabo de 3 an˜os. Durante el primer an˜o de tratamiento se observaron tres patrones de disminucio´n del HBsAg: ra´pido (> 1 log10 UI/mL) en 32 pacientes, lento (0-1 log10 UI/ mL) en 74 pacientes y plano en los 56 restantes. Se relacionaron estos patrones con las diferentes probabilidades de pe´rdida del HBsAg
RP (+)
11/12
VPP = 92%
12/48 1/12 RP (−)
No Casos = 48 RP (+)
Caida de HBsAg < 1 Log IU/mL Semana 24
1/12
36/48 35/36
VPN = 97%
RP (−)
VPP = Valor predictivo positivo VPN = Valor predictivo negativo
RP (Respuesta persistente): ADN del VHB < 70 copias/mL tras 24 semanas de interrupción del tratamiento Figura 2. Prediccio´n de la respuesta virolo´gica en pacientes HBeAg negativo tratados con interfero´n pegilado, mediante la caı´da de los valores de HBsAg en la semana 24 (Moucari et al25). HBeAg: antı´geno e del virus de la hepatitis B; HBsAg: antı´geno de superficie del virus de la hepatitis B.
[(Figura_3)TD$IG]
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102 Pacientes
Semana 12 Caída HBsAg (IU/mL)
NO N = 54 (53%)
Sí N = 48 (47%)
Caída ADN-VHB (copias/mL)
< 2 log N = 20 (20%)
≥ 2 log N = 34 (33%)
