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ORIGINALES Cronoterapia con torasemida en pacientes hipertensos: aumento de la duración y la eficacia terapéuticas con su administración a la hora de acostarse
156.512
Carlos Calvoa, Ramón C. Hermidab, Diana E. Ayalaa, José E. Lópezb, Marta Rodrígueza, Luisa Chayána, Artemio Mojónb, Rita Solerb, María J. Fontaob y José R. Fernándezb a
Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. A Coruña. Laboratorio de Bioingeniería y Cronobiología. Universidad de Vigo. Campus Universitario. Vigo. Pontevedra. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La torasemida es un diurético de asa utilizado con frecuencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal y la hipertensión, en función de resultados basados, sobre todo, en la medida clínica de la presión arterial, sin que se haya valorado la eficacia y la duración del fármaco durante las 24 h. Por ello, hemos investigado la eficacia antihipertensiva y los efectos de la torasemida en el perfil circadiano de la presión arterial, administrada a distintas horas en función del ciclo de actividad y descanso. PACIENTES Y MÉTODO: Estudiamos a 58 pacientes hipertensos (25 varones y 33 mujeres) con una media (DE) de edad de 48,7 (11,9) años, asignados aleatoriamente a 2 grupos de tratamiento en función del momento de tomar una dosis de 5 mg/día de torasemida: a la hora de levantarse o a la hora de acostarse. La presión arterial se determinó ambulatoriamente durante 48 h consecutivas antes y después de 6 semanas de intervención terapéutica. RESULTADOS: La eficacia de la torasemida fue mayor con la dosis nocturna (11,2 y 8,0 mmHg en la media de 24 h de la presión arterial sistólica y diastólica, respectivamente) que con la matutina (6,2 y 3,7 mmHg de presión sistólica y diastólica). El porcentaje de pacientes con presión arterial ambulatoria controlada fue el doble cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse (54%) que cuando se la administró a la hora de levantarse (27%). La duración de la eficacia terapéutica se mantuvo a lo largo de las 24 h sólo cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse. Con respecto al perfil de seguridad, 2 pacientes presentaron efectos secundarios (dolor abdominal, diarrea) con la toma matutina y 4 con la nocturna (nicturia). CONCLUSIONES: Una dosis de 5 mg/día de torasemida en monoterapia reduce de forma eficaz la presión arterial cuando se administra el fármaco a la hora de acostarse. Se debe tener en cuenta las diferencias en la eficacia antihipertensiva, la duración del efecto terapéutico y el grado de control en función de la hora de tomar la torasemida cuando se prescriba este diurético de asa en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial esencial.
Palabras clave: Torasemida. Presión arterial. Monitorización ambulatoria. Variación circadiana. Hipertensión esencial. Cronoterapia. Cronofarmacología.
Chronotherapy with torasemide in hypertensive patients: increased efficacy and therapeutic coverage with bedtime administration BACKGROUND AND OBJECTIVE: Torasemide is a high ceiling loop diuretic frequently used for treatment of heart failure, renal failure and hypertension, according to results mainly based on clinic blood pressure measurements, without proper evaluation of the 24-hour efficacy of the drug. Accordingly, we investigated the time-dependent antihypertensive efficacy of torasemide in hypertensive patients. PATIENTS AND METHOD: We studied 58 patients with grade 1-2 essential hypertension (25 men and 33 women), 48.7 (11.9) years of age, randomly assigned to receive torasemide (5 mg/day) either upon awakening or at bedtime. Blood pressure was measured by ambulatory monitoring for 48 consecutive hours before and after 6 weeks of therapy. RESULTS: Efficacy of torasemide was significantly higher with bedtime dosing (11.2 and 8.0 mmHg reduction in the 24-hour mean of systolic and diastolic blood pressure, respectively) as compared to the administration of the drug on awakening (6.2 and 3.7 mmHg reduction in systolic and diastolic blood pressure). The percentage of patients with controlled ambulatory blood pressure after treatment was also higher after bedtime treatment (54% versus 27%). The timeresponse curves indicate a full 24-hour therapeutic duration only when torasemide was administered before bedtime. With regard to the safety profile, 2 patients presented secondary effects (abdominal pain, diarrhea) in morning dose, and 4 patients taking the drug at bedtime reported nicturia. CONCLUSIONS: A dose of 5 mg/day torasemide is effective for blood pressure reduction after bedtime administration. The differences in efficacy and therapeutic duration as a function of the circadian time of treatment with torasemide here documented should be taken into account when prescribing this loop diuretic for treatment of patients with essential hypertension.
Key words: Torasemide. Blood pressure. Ambulatory monitoring. Circadian rhythm. Essential hypertension. Chronotherapy. Chronopharmacology.
Este estudio fue subvencionado en parte por la Xunta de Galicia (PGIDIT03-PXIB-32201PR), el Hospital Clínico Universitario de Santiago, Laboratorios Ferrer y el Vicerrectorado de Investigación, Universidad de Vigo. Correspondencia: Prof. R.C. Hermida. Laboratorio de Bioingeniería y Cronobiología. ETSI Telecomunicación. Campus Universitario. 36200 Vigo. Pontevedra. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 20-2-2006; aceptado para su publicación el 27-6-2006.
Cuando se utilizan diuréticos en el tratamiento antihipertensivo, las diferentes guías aconsejan el uso de tiacidas como primera opción terapéutica. Sin embargo, para conseguir una eficacia antihipertensiva adecuada en monoterapia, es necesario usar altas dosis de diuréticos, y esta medida, en el tratamiento crónico de la hipertensión arterial (HTA), conlleva efectos deletéreos en el perfil lipídico, el ácido úrico, el metabolismo hidrocarbonado y el equilibrio hidroelectrolítico. Los diuréticos de asa se utilizan en situaciones de HTA con insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal, siempre en grandes dosis y con efectos secundarios similares a los del uso de tiacidas. La torasemida, a diferencia de otros diuréticos de asa, se elimina principalmente por metabolismo hepático y sólo el 20% se excreta por la orina sin modificaciones, lo cual prolonga la duración de su efecto y facilita que se use a dosis bajas, de 5 a 10 mg/día, en el tratamiento de la HTA, lo que minimiza los efectos secundarios con su uso prolongado. Las dosis mayores (de 10 a 50 mg/día) se reservan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal1-6. Los estudios en HTA con torasemida se han realizado con medida clínica de la presión arterial (PA), sin valorar la duración de la eficacia del fármaco durante las 24 h ni la posible influencia del tratamiento en el perfil circadiano de la variación de la PA7,8. Esta variación circadiana representa, por una parte, la influencia de factores extrínsecos tales como la temperatura ambiental y la humedad relativa, el ejercicio físico, el estado emocional, el consumo de alcohol y/o cafeína, la toma de alimentos y el ciclo de actividad y descanso9,10. Por otra parte, la PA está influida por una serie de factores intrínsecos, como el origen étnico, el sexo, el sistema nervioso autónomo y las hormonas vasoactivas, y variables hemáticas y renales que tienen variación predecible durante el día (variación circadiana)11,12. Así, entre otras variables de interés, se ha demostrado la existencia de variación circadiana predecible en la actividad de la renina plasmática, la enzima de conversión de la angiotensina, la angiotensina II, la aldosterona, el péptido natriurético atrial y las catecolaminas13. Med Clin (Barc). 2006;127(19):721-9
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CALVO C ET AL. CRONOTERAPIA CON TORASEMIDA EN PACIENTES HIPERTENSOS: AUMENTO DE LA DURACIÓN Y LA EFICACIA TERAPÉUTICAS CON SU ADMINISTRACIÓN A LA HORA DE ACOSTARSE
Si tenemos en cuenta que los factores implicados en la regulación de la PA se caracterizan por una marcada variación circadiana9,14, no es sorprendente que los fármacos antihipertensivos presenten cierta dependencia de la hora de tomarlos, tanto en sus efectos en la PA como en sus características farmacocinéticas15-17 y farmacodinámicas11,18, pues se modifican la eficacia y la dosificación recomendable. Sin embargo, a pesar del gran número de estudios publicados acerca de la eficacia terapéutica obtenida con fármacos antihipertensivos, la posible modificación de sus propiedades farmacológicas según la hora del día en que se tomen ha sido un aspecto poco investigado16,19,20. En este sentido, la cronoterapia se define como la administración de fármacos vinculada al momento con el objeto de obtener concentraciones plasmáticas y tisula-
res en sincronización con la conocida variación circadiana, tanto en el propio proceso patológico como en sus síntomas, así como aumentar los beneficios terapéuticos y atenuar o eliminar los posibles efectos secundarios14,15. La cronoterapia antihipertensiva tiene en cuenta los aspectos más relevantes del patrón circadiano de variación de la PA, como el incremento matutino y la reducción esperada durante las horas de descanso nocturno10,11, y las posibles modificaciones en la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos antihipertensivos en función de la hora de tomarlos. Hasta la fecha no se ha publicado ningún estudio de cronoterapia realizado con diuréticos. Por ello, el objetivo del presente estudio prospectivo ha sido investigar la eficacia antihipertensiva y los efectos de la torasemida en el perfil circadiano de la
TABLA 1 Características demográficas y analíticas de los pacientes investigados Variable
Torasemida al levantarse
p respecto a basal
30 22
Torasemida antes de acostarse
p respecto a basal
p entre grupos
Pacientes, n Hipertensión de novo, n Previamente tratados, n Bloqueadores beta ARA-II IECA BCC Varones, % Edad, años Estatura, cm
28 19
1 2 4 1 43,3 51,4 (10,7) 163,3 (11,4)
2 3 3 1 42,9 46,2 (12,3) 164,8 (12,2)
0,975 0,112 0,641
Antes del tratamiento Peso, kg IMC Cintura, cm Cadera, cm PAS, mmHg PAD, mmHg PP, mmHg Glucosa, mg/dl Creatinina, mg/dl Ácido úrico, mg/dl Colesterol, mg/dl Triglicéridos, mg/dl Fibrinógeno, mg/dl Sodio (suero), mmol/l Potasio (suero), mmol/l Sodio (orina), mEq/24 h Potasio (orina), mEq/24 h
76,1 (16,6) 28,4 (4,8) 95,9 (11,3) 105,1 (8,5) 153,8 (18,4) 90,7 (11,0) 63,1 (11,7) 98,8 (15,4) 0,90 (0,09) 5,5 (1,2) 226,5 (30,5) 130,8 (92,4) 289,5 (60,3) 139,7 (1,9) 4,3 (0,4) 146,5 (73,3) 80,2 (29,0)
79,6 (13,2) 29,3 (3,8) 95,0 (10,6) 109,2 (7,1) 155,4 (14,5) 92,8 (8,2) 62,6 (11,3) 96,7 (12,4) 0,93 (0,17) 5,5 (1,6) 223,6 (39,7) 108,9 (48,0) 302,6 (46,1) 139,8 (1,7) 4,4 (0,4) 164,3 (108,6) 89,0 (32,9)
0,379 0,426 0,764 0,060 0,722 0,417 0,863 0,578 0,377 0,940 0,651 0,279 0,384 0,838 0,507 0,523 0,340
Después del tratamiento Peso, kg IMC Cintura, cm Cadera, cm PAS, mmHg PAD, mmHg PP, mmHg Glucosa, mg/dl Creatinina, mg/dl Ácido úrico, mg/dl Colesterol, mg/dl Triglicéridos, mg/dl Fibrinógeno, mg/dl Sodio (suero), mmol/l Potasio (suero), mmol/l Sodio (orina), mEq/24 h Potasio (orina), mEq/24 h
75,3 (16,0) 28,1 (4,6) 94,6 (12,6) 106,5 (9,6) 146,9 (21,0) 86,3 (10,2) 60,6 (14,9) 97,3 (9,7) 0,94 (0,13) 6,1 (1,2) 216,2 (23,5) 112,6 (86,0) 265,0 (48,4) 140,1 (1,9) 4,2 (0,3) 124,4 (42,5) 75,6 (22,3)
0,017 0,019 0,137 0,185 0,005 0,004 0,122 0,397 0,030 < 0,001 0,067 0,029 0,062 0,364 0,414 0,072 0,281
78,5 (11,9) 28,9 (3,3) 95,4 (10,5) 107,8 (6,5) 147,2 (16,1) 86,2 (10,6) 61,0 (11,3) 101,1 (13,7) 0,97 (0,16) 6,0 (1,1) 219,5 (30,3) 123,2 (80,1) 300,2 (55,3) 139,8 (2,1) 4,3 (0,3) 172,5 (95,4) 88,4 (27,5)
0,023 0,021 0,669 0,146 0,023 0,002 0,412 0,012 0,048 0,068 0,591 0,162 0,936 0,914 0,144 0,697 0,903
0,417 0,481 0,799 0,544 0,945 0,985 0,911 0,232 0,381 0,728 0,653 0,642 0,017 0,639 0,838 0,023 0,074
ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; BCC: bloqueadores de los canales de calcio; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PP: presión de pulso. Excepto donde se indica, todos los valores expresan la media (desviación estándar). Los valores de PA corresponden a la media de 6 medidas clínicas convencionales obtenidas para cada paciente el mismo día del comienzo de la monitorización ambulatoria.
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PA de los pacientes diagnosticados de HTA que recibieron el tratamiento a distintas horas del día en función de su ciclo de actividad y descanso, a quienes se estudió mediante monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) antes y después de 6 semanas de intervención terapéutica. Pacientes y método Este estudio se realizó en la Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña, España). En todos los casos se realizó una evaluación clínica según el protocolo estandarizado en la unidad. Los criterios de inclusión fueron: pacientes de ambos sexos y mayores de 18 años, con diagnóstico de HTA de grados 1 y 2, con medidas clínicas de PA sistólica (PAS) entre 140 y 179 mmHg o PA diastólica (PAD) entre 90 y 109 mmHg21. El diagnóstico se corroboró en todos los casos con criterios de MAPA en el momento de la inclusión. Un diagnóstico de hipertensión basado en la MAPA requirió que la media diurna (ciclo de actividad) de la PAS/PAD fuese superior a 135/85 mmHg o la media nocturna (ciclo de descanso) fuese superior a 120/70 mmHg22,23. Se excluyó del estudio a los pacientes con HTA de grado 3, HTA secundaria, antecedentes de enfermedad vascular (angina de pecho, insuficiencia cardíaca, ictus, nefropatía, retinopatía avanzada, infarto de miocardio previo o revascularización coronaria) o enfermedad grave, consumidores de alcohol o drogas y trabajadores con cambio de turno laboral. En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes. Durante el período de inclusión se aleatorizó a 64 pacientes que cumplían con todos los criterios de exclusión/inclusión. De ellos, 58 (25 varones y 33 mujeres), con una media (desviación estándar [DE]) de 48,7 (11,9) años de edad, completaron el estudio y proporcionaron toda la información requerida. Después de proporcionar su consentimiento informado a participar en este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, con variable de observación enmascarada (diseño PROBE [Prospective, Randomized, Open-label, Blinded Endpoint]) y de grupos paralelos, y después de un período de aclaramiento de 2 semanas en caso necesario (el 71% de los pacientes fueron diagnosticados de novo y nunca habían recibido tratamiento antihipertensivo; otro 18% no había recibido tratamiento antihipertensivo durante los 6 meses previos a su inclusión en el estudio), los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos de intervención, en función del momento de tomar una dosis de 5 mg/día de torasemida en monoterapia durante 6 semanas: a la hora de levantarse o a la de acostarse. La asignación de pacientes a cada grupo de intervención fue realizada por un miembro del equipo de investigación de acuerdo con el orden de inclusión, siguiendo una tabla de asignación construida con un generador de números aleatorios. La asignación de pacientes a cada grupo de intervención se mantuvo enmascarada para el investigador encargado de efectuar las medidas convencionales de PA, así como para los encargados de analizar los datos obtenidos durante el estudio. Las ventajas de un diseño PROBE en la valoración de la eficacia antihipertensiva en función de medidas de MAPA enmascaradas han sido demostradas previamente24. Las características demográficas de los pacientes que completaron el estudio, incluida la utilización previa de fármacos antihipertensivos, se describen en la tabla 1. Las muestras de sangre se obtuvieron en el hospital entre las 8.00 y las 9.00, después de ayuno nocturno, en los mismos días de comienzo de las sesiones de MAPA, antes y después de la intervención terapéutica. Los pacientes recogieron su orina durante las primeras 24 h de MAPA. Las medidas clínicas de PA (6 en cada visita, justo antes del comienzo de la sesión de MAPA, realizadas a intervalos de 1 min y después de que el paciente hubiese estado sentado durante al menos 5 min) fueron realizadas siempre por el mismo investigador, utilizando un dispositivo automático validado y calibrado (HEM737, Omron Care Inc., Vernon Hills, Illinois, Estados Unidos)25.
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Monitorización ambulatoria de la presión arterial La PAS, la PAD y la frecuencia cardíaca (FC) de cada participante se midieron de forma automática cada 20 min entre las 7.00 y las 23.00 y cada 30 min por la noche durante 48 h consecutivas, con un dispositivo validado y calibrado SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc., Redmond, Washington, Estados Unidos), antes y después de 6 semanas de tratamiento. Ningún paciente estuvo hospitalizado durante la MAPA. Los pacientes mantuvieron su rutina habitual de actividad diurna (aproximadamente desde las 8.00 hasta las 23.00 para la mayoría de los pacientes) y de descanso nocturno durante los días de la MAPA, con condiciones de vida habituales y restricciones mínimas. Se les pidió que mantuvieran un horario de actividad diurna y descanso nocturno similar en los 2 días de monitorización, y que evitaran hacer la siesta durante la MAPA. La MAPA siempre se inició entre las 10.00 y las 12.00. Durante los días de monitorización, cada paciente rellenó un diario de actividades indicando las horas de acostarse, levantarse, tomar alimentos, ejercicio o actividad física inusual, así como eventos y estado emocional que pudiesen afectar a la PA. Los criterios establecidos a priori establecían que no se consideraría válidas para el estudio las series de PA de los pacientes que mostrasen un ciclo de actividad y descanso irregular durante los 2 días de monitorización, un horario de descanso nocturno inferior a 6 o superior a 12 h, más de 3 h consecutivas sin medida de PA y aquellas en las que el número de medidas de PA no alcanzara el 70% de los valores previstos. Con estos criterios se obtuvo información basal y postintervención de los 58 pacientes descritos en la tabla 1. Los registros basales de otros 6 pacientes originalmente aleatorizados en el estudio (3 asignados al grupo de tratamiento con torasemida a la hora de levantarse y 3 asignados al grupo de tratamiento con torasemida a la hora de acostarse) fueron eliminados debido a que los sujetos no regresaron a la unidad para la segunda sesión de MAPA.
Actigrafía Los pacientes usaron también un actígrafo MiniMotionLogger (Ambulatory Monitoring Inc., Ardsley, New York, Estados Unidos) en la muñeca del brazo dominante con el objetivo de monitorizar su actividad física cada 1 min durante los 2 días de MAPA. Este dispositivo compacto (su tamaño es aproximadamente la mitad del de un reloj de pulsera) funciona como un acelerómetro. Los relojes internos del actígrafo y el dispositivo de MAPA siempre estuvieron sincronizados para cada paciente, mediante sus respectivas interfaces, con el mismo ordenador. Los datos de actigrafía se utilizaron para determinar de forma precisa las horas de comienzo y final del ciclo de descanso nocturno y de actividad diurna, a fin de poder calcular las medias diurna y nocturna de la PA de cada paciente. De acuerdo con los resultados de estudios previos26,27, se calculó el valor de actividad media durante los 5 min anteriores a cada registro de PA para el análisis posterior de la variación circadiana en actividad motriz.
Análisis estadísticos Los tiempos de registro de los valores de PA, FC y actividad fueron sincronizados para cada paciente transformando las horas de reloj en horas transcurridas desde el momento de levantarse, a partir de la información proporcionada por el actígrafo. De esta forma se evita la introducción de sesgos en los resultados por las diferencias existentes entre los pacientes en sus horarios de actividad diurna y descanso nocturno27. Se editó los datos de PA y FC siguiendo criterios habituales para la eliminación de valores anómalos (outliers) y errores de medida28. En concreto, los registros de PA con PAS > 250 o < 70 mmHg, con PAD > 150 o < 40 mmHg, y con presión de pulso (PP) ambulatoria (diferencia entre la PAS y la PAD) > 150 o < 20 mmHg se eliminaron automáticamente. Se analizó los datos restantes utilizando un paquete de software, Chronolab, específicamente diseñado para la detección de variaciones periódicas en series temporales biológicas mediante estimación lineal y no lineal por mínimos cuadrados29. La variación rítmica de la PA, la FC y la actividad en cada grupo de pacientes antes y después de la intervención terapéutica se estableció mediante análisis
poblacional de componentes múltiples30, un método aplicable al análisis de series temporales híbridas (series temporales de datos obtenidos en un grupo de sujetos) con muestreo no equidistante. Mediante este método se puede obtener una estimación de la amplitud y la acrofase de cada una de las componentes ajustadas. Además, para la forma de onda global de componentes múltiples ajustada a los datos, el método proporciona estimaciones del MESOR (valor medio de la curva ajustada a los datos), la amplitud global (definida como la mitad de la diferencia entre el máximo y el mínimo de la mejor curva de componentes múltiples ajustada a los datos), la ortofase y la batifase (definidas como el retardo desde un instante de referencia, aquí la hora de levantarse, hasta el momento en que aparecen el máximo y el mínimo, respectivamente, de la curva de componentes múltiples ajustada a los datos)30. Los parámetros circadianos calculados para cada grupo de pacientes antes y después de la intervención fueron comparados mediante un test no paramétrico apareado31. Además, se comparó las medias horarias de cada variable entre perfiles de MAPA mediante la prueba de la t ajustada para comprobación múltiple mediante el procedimiento de Holm32. Los cambios absolutos y relativos después de la intervención terapéutica con respecto a la PA basal en la media diurna (actividad), nocturna (descanso) y de 24 h de la PA se compararon entre grupos mediante análisis de variancia (ANOVA) de medidas repetidas. Para cada grupo de tratamiento se calculó también el índice valle:pico (trough-to-peak ratio [T:P], reducción media de la PA durante las últimas 2 h del intervalo de dosificación dividida por la media de la reducción de PA máxima durante 2 intervalos horarios consecutivos33), así como el índice de homogeneidad (smoothness index, calculado como el promedio de las reducciones horarias de la PA dividido por la desviación estándar de dicho promedio34). Las características demográficas y clínicas de la tabla 1 se compararon entre grupos mediante ANOVA (variables cuantitativas) o el test no paramétrico de la c2 (proporciones). Dentro de cada grupo de tratamiento, las comparaciones de las variables incluidas en la tabla 1 medidas antes y después de las 6 semanas de intervención se realizaron mediante la prueba de la t para datos apareados.
Resultados
Características demográficas y parámetros analíticos Las características basales de los 2 grupos de pacientes fueron similares en edad, altura, peso, índice de masa corporal (IMC), perímetros de cintura y cadera y el promedio de 6 medidas convencionales de la PA obtenidas antes del comienzo de la MAPA. Los resultados indican una ligera pero significativa reducción en peso e IMC, pero no en perímetros de cintura y cadera, después de 6 semanas de intervención terapéutica en ambos grupos de pacientes. Se documentó una reducción estadísticamente significativa de la PA determinada de forma convencional en la consulta hospitalaria después de 6 semanas de tomar 5 mg/día de torasemida, tanto a la hora de levantarse (6,9 y 4,4 mmHg en PAS y PAD, respectivamente; p < 0,005), como a la hora de acostarse (8,2 y 6,6 mmHg en PAS y PAD, respectivamente; p < 0,023). Los valores medios de glucosa aumentaron ligeramente sólo después de la administración nocturna de torasemida, mientras que los valores de creatinina sérica aumentaron en ambos grupos de intervención. No se documentaron cambios signi-
ficativos en sodio y potasio (tanto en suero como en orina de 24 h) después de la administración de 5 mg/día de torasemida durante 6 semanas.
Torasemida a la hora de levantarse En la figura 1 (paneles superiores) se muestra la variación circadiana de la PA antes y después de 6 semanas de tratamiento en los pacientes hipertensos que recibieron 5 mg/día de torasemida a la hora de levantarse. El tratamiento produjo una reducción de la PA estadísticamente significativa con respecto a los valores basales después de 6 semanas de tratamiento (reducción de 6,2 y 3,7 mmHg en la media de 24 h de la PAS y la PAD, respectivamente; p < 0,019) (tabla 2). Después del tratamiento, los registros de la MAPA indicaron que el 26,7% de los pacientes presentaron una media diurna, nocturna y de 24 h de la PAS y la PAD por debajo de los respectivos umbrales para el diagnóstico de hipertensión mencionados anteriormente. El índice T:P fue del 69,7 y el 65,0% para la PAS y la PAD, respectivamente, cuando la torasemida se administró a la hora de levantarse. El índice de homogeneidad general fue de 2,78 y 2,21 para la PAS y la PAD, respectivamente. La amplitud circadiana de la PA no se modificó de forma significativa con el tratamiento (p = 0,662 y p = 0,680 para la PAS y la PAD, respectivamente) (fig. 1). Así, aunque hubo una ligera tendencia a que la reducción de la PA después del tratamiento fuese mayor durante las horas de actividad que durante el período de descanso nocturno, los efectos del tratamiento en las medias diurna y nocturna de la PA no fueron estadísticamente diferentes cuando se administró la torasemida a la hora de levantarse. A pesar de la reducción de la PA después del tratamiento, no se documentó efecto alguno de la torasemida en la FC (aumento de 1,4 lat/min; p = 0,188; panel inferior izquierdo de la fig. 1). El patrón de variación circadiano de actividad física monitorizada antes y 6 semanas después de intervención terapéutica tampoco se modificó (fig. 1, panel inferior derecho). Por último, la duración media del período de descanso nocturno fue similar para los registros obtenidos antes (8,5 [1,0] h) y después del tratamiento (8,4 [0,8] h; p = 0,849).
Torasemida a la hora de acostarse La figura 2 muestra la significativa reducción respecto al valor basal, de 11,2 y 8,0 mmHg en la media de 24 h, de la PAS y la PAD, respectivamente (p < 0,001; tabla 2) después de 6 semanas de administración de 5 mg/día de torasemida a la hora de acostarse. El porcentaje de paMed Clin (Barc). 2006;127(19):721-9
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TABLA 2 Características de presión arterial ambulatoria de los pacientes investigados Variable
Antes del tratamiento Descanso nocturno, h Media diurna de PAS, mmHg Media nocturna de PAS, mmHg Media de 24 h de PAS, mmHg Profundidad de PAS, % Media diurna de PAD, mmHg Media nocturna de PAD, mmHg Media de 24h de PAD, mmHg Profundidad de PAD, % No dippers, % Después del tratamiento Descanso nocturno, h Media diurna de PAS, mm Hg Media nocturna de PAS, mmHg Media de 24 h de PAS, mmHg Profundidad de PAS, % Media diurna de PAD, mmHg Media nocturna de PAD, mmHg Media de 24 h de PAD, mmHg Profundidad de PAD, % No dippers, % Reducción porcentual media con respecto a los valores basales Media diurna de PAS Media nocturna de PAS Media de 24 h de PAS Media diurna de PAD Media nocturna de PAD Media de 24 h de PAD
Torasemida al levantarse (n = 30)
p respecto a basal
Torasemida antes de acostarse (n = 28)
p respecto a basal
p entre grupos
Comparación entre grupos: eficacia 8,5 (1,0)
8,4 (1,0)
0,722
138,4 (10,4)
138,7 (8,9)
0,886
118,6 (10,4)
120,4 (9,8)
0,509
132,5 (9,9) 14,2 (5,9)
133,4 (8,5) 13,2 (4,5)
0,717 0,495
89,3 (8,4)
90,9 (8,5)
0,476
72,3 (9,1)
73,7 (7,3)
0,527
84,3 (8,0) 19,1 (7,1) 20,0
85,9 (7,6) 18,9 (5,0) 28,5
0,442 0,921 0,446
8,4 (0,8)
0,849
8,3 (1,0)
0,642
0,499
131,8 (10,4)
0,009
126,2 (12,9)
< 0,001
0,083
114,0 (11,9)
0,037
112,8 (9,8)
< 0,001
0,680
126,3 (10,4) 13,5 (6,1)
0,010 0,480
122,2 (11,4) 10,3 (7,1)
< 0,001 0,013
0,165 0,078
85,6 (11,1)
0,027
82,0 (10,0)
< 0,001
0,224
69,4 (9,3)
0,034
68,3 (8,2)
< 0,001
0,667
80,6 (10,3) 18,7 (6,6) 30,0
0,019 0,759 0,371
77,9 (9,2) 16,3 (7,9) 35,7
< 0,001 0,045 0,567
0,300 0,234 0,643
4,4 (8,2) 3,6 (9,0) 4,3 (8,1) 4,2 (9,3) 3,7 (9,0) 4,2 (9,0)
8,9 (9,0) 6,0 (8,4) 8,3 (8,1) 9,7 (8,7) 7,0 (9,0) 9,3 (7,9)
0,025 0,077 0,031 0,005 0,058 0,008
PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. Todos los valores expresan la media (desviación estándar). No dippers: pacientes con < 10% de descenso en la media nocturna de la PAS con respecto a la media diurna, utilizando todos los datos obtenidos mediante monitorización ambulatoria de 48 h. La profundidad, un índice del perfil dipper de la PA, se define como el porcentaje de descenso de la media nocturna de la PA con respecto a la media diurna.
cientes con PA controlada de acuerdo con los criterios de MAPA fue del 53,6%. Por otra parte, el 59,3% de los pacientes mostró una reducción > 10% en la media de 24 h de la PA después del tratamiento. A pesar del efecto significativo en la PA, la FC no cambió después de las 6 semanas de tratamiento (disminución de 1,8 lat/min; p = 0,349; panel inferior izquierdo de la fig. 2). El patrón circadiano de la actividad física medida con el actígrafo de muñeca también fue similar antes y después de las 6 semanas de tratamiento (p = 0,452; panel inferior derecho de la fig. 2). El tiempo promedio de sueño nocturno de los pacientes no fue estadísticamente diferente (p = 0,642) en los perfiles obtenidos antes (8,4 [1,0] h) y después (8,3 [1,0] h) del tratamiento administrado a la hora de acostarse (tabla 2). La disminución de la PA fue estadísticamente significativa (p < 0,05 después de
724
lo que corrobora que el efecto de la torasemida administrada a la hora de acostarse fue mayor durante las horas de actividad que durante el período de descanso nocturno.
Med Clin (Barc). 2006;127(19):721-9
la corrección por test múltiple) en la mayoría (21 de 24) de los intervalos horarios en los que se dividió las 24 h del día a efectos analíticos, como indican los asteriscos encima del eje horizontal inferior en la fig. 2. Estos resultados indican que el efecto de reducción de la PA de la torasemida administrada a la hora de acostarse se prolonga durante las 24 h del intervalo de dosificación. El índice T:P fue del 65,4 y el 75,3% para la PAS y la PAD, respectivamente, cuando la torasemida se administró a la hora de acostarse. El índice de homogeneidad general fue de 3,01 y 3,20 para la PAS y la PAD, respectivamente, valores ligeramente superiores a los obtenidos cuando la torasemida se administró a la hora de levantarse. La amplitud circadiana de la PA disminuyó ligeramente con el tratamiento (p = 0,042 y p = 0,068 para la PAS y la PAD, respectivamente; fig. 2),
La comparación de los resultados mostrados en las figuras 1 y 2 indica la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la PA basal entre los 2 grupos de tratamiento (p = 0,717 para la comparación entre grupos de la media de 24 h de la PAS; p = 0,442 para la PAD; tabla 2). También fueron similares en ambos grupos las medias basales de 24 h, diurna y nocturna, tanto de FC como de actividad física. Estos parámetros de FC y actividad física no se modificaron entre grupos de tratamiento después de la intervención (figs. 1 y 2). Por lo tanto, los cambios de la PA después del tratamiento con torasemida fueron independientes de cualquier modificación en la intensidad y el patrón de la variación circadiana de la FC y la actividad física durante las 24 h. Después de las 6 semanas de intervención terapéutica, los resultados indican que la reducción porcentual media con respecto a los valores basales cuando se administró 5 mg/día de torasemida a la hora de acostarse fue mayor que cuando se administró la misma dosis del fármaco a la hora de levantarse, especialmente en la PAD (p = 0,031 y p = 0,008 para la diferencia de efecto en la media de 24 h de la PAS y la PAD, respectivamente; tabla 2). La figura 3 proporciona información adicional sobre la comparación entre los grupos de tratamiento respecto a los cambios en la media diurna, nocturna y de 24 h de la PA después de las 6 semanas de tratamiento. Los resultados, como complemento a los mostrados en las figuras 1 y 2, indican diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento, especialmente en la PAD. Estas diferencias son mayores en la media diurna que en la media nocturna de la PA. La figura 3 también muestra que, cuando se administró la torasemida a la hora de levantarse, el efecto del fármaco fue ligero pero no significativamente mayor en la media diurna que en la media nocturna de la PA (reducción de 6,6 y 4,6 mmHg en las medias diurna y nocturna, respectivamente, de la PAS; p = 0,189; reducción de 3,7 y 2,9 mmHg en las medias diurna y nocturna de la PAD; p = 0,497). Sin embargo, cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse, la eficacia terapéutica fue significativamente mayor en la media diurna que en la media nocturna de la PA (reducción de 12,5 y 7,6 mmHg en las medias diurna y nocturna de la PAS; p = 0,002; reducción de 8,9 y 5,3 mmHg en las medias diurna y
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1 1 Antes del tratamiento 2 2 Después del tratamiento *p < 0,05 en test t ajustado para comprobación múltiple Fase (360° = 24 h) –0°
–60°
–120°
–180°
Fase (360° = 24 h )
–240°
–300°
–0°
–0°
145
95 1
1 1
138 1 2
1
2
1
2
2 2
2 1
138
1
1
MESOR = 131,37
2
2
2 2
2
2 1
MESOR = 125,44 2
124
1
1 1
1 1
117
2
1 1
22
1
2 2
MESOR Amplitud Ortofase
110
2
p = 0,002 p = 0,662 p = 0,350
2
2
89
2
* * * * * * 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
–60°
–120°
–180°
–300°
1
1
1
1
75
1
2
1
1 1 1
71
1 2
MESOR Amplitud Ortofase
2
1
2
2
p < 0,001 p = 0,680 p = 0,150
2
2
2
2
* 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
–60°
–120°
–180°
–240°
–300°
–0°
2 2 2 1 1
Actividad
1 1
1
2
1
1 2
2
2
2
1 1
MESOR = 73,25 1 1 2
71
MESOR = 71,85 2 1 2
67
2
0 0.00
1
1
179
1
MESOR Amplitud Ortofase
MESOR = 79,82
2
–0°
2
2
63
2
1
Frecuencia cardíaca
2
2
77
2 2
MESOR = 83,28
2 2
1
–0°
Actividad (cuentas/min)
Frecuencia cardíaca (pulsaciones/min)
79
1 2 1 2
2
2
217 2
1
Fase (360° = 24 h )
–240°
2
1 1
1 2
1
0 0.00
83 2
–0°
Presión arterial diastólica 1
2
Fase (360° = 24 h) –0°
–300°
1
1
2
83
–240°
1
2
65
*
0 0.00
–180°
2
1
1
1
2
1
–120°
1 1
Presión arterial sistólica
1
Presión arterial diastólica (mmHg)
1
Presión arterial sistólica (mmHg)
–60°
p = 0,188 p = 0,098 p = 0,112
1
141
1
65
2 2
27 2
4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
MESOR = 124,82
103
1 2
MESOR = 129,27 2
2 1 2
2
1
–11 0.00
MESOR Amplitud Ortofase
p = 0,206 p = 0,507 p < 0,001
1
2
1 1
1
2
2
2 1
2
4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
Fig. 1. Cambios en la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y la actividad en la muñeca después de 6 semanas de administración de torasemida (5 mg/día) a la hora de levantarse en pacientes con hipertensión esencial de grado 1-2 controlados durante 48 h. Cada gráfica muestra las medias horarias y errores estándar (trazo fino) de los datos obtenidos antes (línea continua) y después de la intervención (línea discontinua). El eje horizontal inferior representa el tiempo circadiano en horas transcurridas desde el momento de levantarse. Las horas de descanso nocturno (promedio de todos los pacientes) están indicadas por la barra negra situada en el eje horizontal inferior. Las curvas no sinusoidales corresponden al mejor modelo obtenido por el método de componentes múltiples poblacional. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situación de la ortofase circadiana (instante del valor máximo) para cada grupo. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos; amplitud: mitad de la diferencia entre el máximo y el mínimo de la curva ajustada a los datos. Med Clin (Barc). 2006;127(19):721-9
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1 1 Antes del tratamiento 2 2 Después del tratamiento *p < 0,05 en test t ajustado para comprobación múltiple
Fase (360° = 24 h) –0°
–60°
–120°
–180°
Fase (360° = 24 h)
–240°
–300°
–0°
–0°
145
1 1
1 1 1
1
1
MESOR = 132,35
1
131
2 2
2 2
2
2
2 2
2
2
2
2
2
1 1
2 2
2
MESOR = 121,48
1
1 1
1
1
1
2
117
2
2 2
MESOR Amplitud Ortofase
110
2
2
p < 0,001 p = 0,042 p = 0,230
2
0 ** * * * * * * * * ** * * 0.00 4.00 8.00 12.00
90
–300°
–0°
* * * * * * * 16.00 20.00 24.00
1 1
1
–60°
–120°
–180°
2
2
84
78
2 2 2
2 1
72
–300°
2
2
MESOR Amplitud Ortofase
p < 0,001 p = 0,068 p = 0,888
–0°
–60° 1
2 2 1 1
MESOR = 74,01
2 1
MESOR = 72,17 2
2 1
65
1
2
1
1 2
2 2
0 0.00
MESOR Amplitud Ortofase
4.00
2 2
1 1 2
1
p = 0,349 p = 0,156 p = 0,430
8.00
12.00
12
2
2
2
Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
24.00
2
–0°
Actividad 2
1
1
2
2 1
MESOR = 127,50 1 2
MESOR = 123,85
100 1
63
2 1 2
1 2 2
20.00
–300°
1
137
26
16.00
–240°
2
1 2
70
2
* * * * * * 16.00 20.00 24.00
1
174
2
1
2 2
–180°
2
1
1
60
1 2 1
2
–120°
1 2 2
1
1
2
–0°
Actividad (cuentas/min)
2 2
2 2
1
1
Fase (360° = 24 h )
–240°
2 1 1 2
1 2
1 1
MESOR = 77,18
2
Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
1 1
2
2
2
1
1 1
1
2
2
Frecuencia cardíaca
1
MESOR = 84,92 2
2
2
211
80
1
0 ** * * * * * * * * ** * * 0.00 4.00 8.00 12.00
85 1
1 2
Fase (360° = 24 h) –0°
Presión arterial diastólica
1
1 1
66
2
1
1
1
Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
Frecuencia cardíaca (pulsaciones/min)
–240°
1
1 1
Presión arterial diastólica (mmHg)
1
75
–180°
1
Presión arterial sistólica
1
1
1 1 1
138 Presión arterial sistólica (mmHg)
–120°
96 1
124
–60°
–11 0.00
MESOR Amplitud Ortofase
4.00
p = 0,452 p = 0,606 p = 0,326
8.00
12.00
1 2
16.00
1
2 1
2
2
2
20.00
24.00
Tiempo (horas desde el momento de levantarse)
Fig. 2. Cambios en la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y la actividad en la muñeca después de 6 semanas de administración de torasemida (5 mg/día) a la hora de acostarse en pacientes con hipertensión esencial de grado 1-2 controlados durante 48 h. Cada gráfica muestra las medias horarias y errores estándar (trazo fino) de los datos obtenidos antes (línea continua) y después de la intervención (línea discontinua). El eje horizontal inferior representa el tiempo circadiano en horas transcurridas desde el momento de levantarse. Las horas de descanso nocturno (promedio de todos los pacientes) están indicadas por la barra negra situada en el eje horizontal inferior. Las curvas no sinusoidales corresponden al mejor modelo obtenido por el método de componentes múltiples poblacional. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situación de la ortofase circadiana (instante del valor máximo) para cada grupo. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos; amplitud: mitad de la diferencia entre el máximo y el mínimo de la curva ajustada a los datos.
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CALVO C ET AL. CRONOTERAPIA CON TORASEMIDA EN PACIENTES HIPERTENSOS: AUMENTO DE LA DURACIÓN Y LA EFICACIA TERAPÉUTICAS CON SU ADMINISTRACIÓN A LA HORA DE ACOSTARSE
Presión arterial sistólica
Presión arterial diastólica 0 Cambio en la PAD (mmHg)
Cambio en la PAS (mmHg)
0
–4
–8
–12 p = 0,027
p = 0,098
–3
–6
–9
p = 0,033
p = 0,008
p = 0,076
p = 0,010
–12
–16 Media actividad
Media descanso
Media 24 h
Levantarse
Media actividad
Media descanso
Media 24 h
Acostarse
Fig. 3. Efectos en la media de actividad, de descanso y de 24 h de la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica de la torasemida (5 mg/día) administrada al levantarse (n = 30) o al acostarse (n = 28) en los pacientes con hipertensión arterial esencial de grado 1-2 estudiados mediante monitorización ambulatoria de 48 h, antes y después de 6 semanas de tratamiento. Los valores de p corresponden a la comparación del efecto entre los 2 grupos de pacientes mediante ANOVA. PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
Comparación entre grupos: efectos secundarios
Discusión
En concordancia con las conclusiones de estudios previos que indican un buen perfil de tolerancia de la torasemida en dosis de hasta 20 mg/día1,3-5, los resultados indican que el número de pacientes en los que se documentó la aparición de efectos secundarios después de 6 semanas de tratamiento fue relativamente reducido. En el grupo de torasemida a la hora de levantarse, un paciente tuvo dolor abdominal y un segundo paciente presentó un cuadro de diarrea presuntamente relacionado con la utilización del fármaco. En el grupo de torasemida a la hora de acostarse, 4 pacientes tuvieron nicturia, aunque ninguno de ellos tuvo que abandonar el tratamiento por ese efecto secundario.
Los resultados indican que una dosis única de 5 mg/día de torasemida en monoterapia reduce de forma eficaz la PA, fundamentalmente cuando se administra el fármaco a la hora de acostarse. Después de 6 semanas de tratamiento, el número de pacientes controlados (con estrictos criterios de regulación de las medias diurna, nocturna y de 24 h tanto de la PAS como de la PAD) se duplicó cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse respecto a la administración del fármaco a la hora de levantarse. El promedio de la reducción porcentual en la media de la PA se duplicó también con la administración nocturna de torasemida (tabla 2), y las diferencias de eficacia en función de la hora de administración del
Levantarse
2
Acostarse
1
Fig. 4. Efectos en la disminución relativa de la presión diurna respecto a la nocturna (profundidad) de la torasemida (5 mg/día) administrada al levantarse (n = 30) o al acostarse (n = 28) los pacientes con hipertensión arterial esencial de grado 12 estudiados mediante monitorización ambulatoria de 48 h, antes y después de 6 semanas de tratamiento.
Cambio en profundidad
nocturna de la PAD; p = 0,002). Estas diferencias en los efectos de la torasemida en función de la hora de su administración en las medias diurna y nocturna de la PA se reflejan también en diferencias significativas en los efectos del tratamiento en la profundidad, un índice del perfil dipper de la PA35, definida como el porcentaje de descenso de la media nocturna de la PA con respecto a la media diurna. La figura 4 indica que se produjo un descenso significativo de la profundidad sólo cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse (disminución del 2,9 y el 2,6% en la profundidad de la PAS y la PAD; p = 0,013 y p = 0,045, respectivamente). A pesar de esta disminución en la profundidad, el porcentaje de pacientes no dipper (pacientes con < 10% de profundidad) no aumentó de forma significativa (del 28,5 al 35,7%, tabla 2). Las diferencias en eficacia de 5 mg/día de torasemida en la PA en función de la hora de administración del fármaco se muestran de forma complementaria en la figura 5, que representa la eficacia en la reducción de la PA a lo largo de las 24 h desde el momento del tratamiento en cada grupo de pacientes. Los resultados muestran una duración del efecto antihipertensivo durante las 24 h tras la toma de una dosis, tanto para la PAS como para la PAD, principalmente cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse. Los resultados de la figura 5 indican que la eficacia de la torasemida fue significativamente mayor en las últimas 14 h tras la dosis cuando se administró el fármaco a la hora de acostarse.
p = 0,140
p = 0,220
0 –1 –2 –3 –4 p = 0,480
p = 0,013
p = 0,759
p = 0,045
–5 Presión arterial sistólica
Presión arterial diastólica
Med Clin (Barc). 2006;127(19):721-9
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5
Efecto sobre la PAD (mmHg)
Efecto sobre la PAS (mmHg)
CALVO C ET AL. CRONOTERAPIA CON TORASEMIDA EN PACIENTES HIPERTENSOS: AUMENTO DE LA DURACIÓN Y LA EFICACIA TERAPÉUTICAS CON SU ADMINISTRACIÓN A LA HORA DE ACOSTARSE
0 –5 –10 –15 –20 0
4 8 12 16 20 Tiempo (horas desde el tratamiento)
24
Torasemida al acostarse
5 0 –5 –10 –15 –20 0
4 8 12 16 20 Tiempo (horas desde el tratamiento)
24
Torasemida al levantarse
Fig. 5. Efectos durante las 24 h tras el tratamiento en la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica de la torasemida (5 mg/día) administrada al levantarse (n = 30) o al acostarse (n = 28) en los pacientes con hipertensión arterial esencial de grado 1-2 estudiados mediante monitorización ambulatoria de 48 h, antes y después de 6 semanas de tratamiento. PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
fármaco fueron más significativas en la PAD. A pesar de la eficacia antihipertensiva significativa, la torasemida no produjo efecto alguno en la FC. La reducción de la PA después de la administración de torasemida tiende a ser mayor en la media diurna (ciclo de actividad) que en la media nocturna (período de descanso) de la PA. Esta diferencia de eficacia en las medias diurna y nocturna es mayor y estadísticamente significativa cuando se administra la torasemida a la hora de acostarse. Como consecuencia, la profundidad de la PA disminuye significativamente con la administración nocturna del fármaco. A pesar de esta disminución, el número de pacientes no dipper sólo aumentó de forma marginal y no significativa después de que se administrase la torasemida a la hora de acostarse (tabla 2). La torasemida en dosis de 5 mg/día no produjo cambios significativos en la natriuresis, con independencia de la hora de administración, en concordancia con los resultados de estudios previos1,3-6, ni tampoco cambios significativos en los valores plasmáticos de potasio, glucemia, uricemia y lipidemia posterapéuticos. Por otra parte, el perfil de seguridad de la torasemida fue similar tanto en administración matutina como nocturna. El hecho de que sólo 4 pacientes hayan presentado nicturia y que ésta haya sido bien tolerada en el grupo que tomó el fármaco al acostarse incide en los posibles cambios farmacocinéticos15-17 que previsiblemente se producen cuando se administra un fármaco en el momento que un sujeto inicia su período de descanso nocturno, donde el estadio de sus ritmos biológicos es totalmente diferente del de la primera hora de la mañana, horario habitual de
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administración de los fármacos antihipertensivos. Sería necesario realizar estudios cronocinéticos que validasen esta hipótesis. La diferencia de eficacia de la torasemida en función de la hora del día de su administración no es sorprendente ni exclusiva de este antihipertensivo. Los estudios de cronoterapia con fármacos antihipertensivos publicados hasta el momento19,20 indican que las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la mayoría de los fármacos dependen marcadamente de la hora de administrarlos. Así, diversos fármacos ven modificada la duración de su efecto terapéutico y su eficacia antihipertensiva en función de la hora del día de su administración en relación con el ciclo de actividad y descanso del paciente. Más importante, la hora de administración de los fármacos antihipertensivos supone un factor determinante de la posible influencia de la medicación en el perfil circadiano de la PA. Estudios previos han demostrado que, en contraste con la administración por la mañana, la administración nocturna de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (benazepril, enalapril, quinapril, ramipril y perindopril) produjo una mayor reducción de la PA nocturna, con la consiguiente modificación del perfil de variación de la PA durante las 24 h20. Kuroda et al36 demostraron que el trandolapril administrado a la hora de acostarse, en comparación con su dosificación por la mañana, resultó en una forma segura y efectiva de controlar la PA matutina sin inducir un descenso excesivo de la PA nocturna. Por otra parte, el patrón circadiano de variación de la PA, claramente alterado en pacientes hipertensos con insuficiencia re-
nal crónica (predominantemente risers, es decir, pacientes con una media nocturna de PA superior a la media diurna), sólo se normalizó cuando se administró isradipino por la tarde, pero no cuando se lo administró por la mañana37. Aparte del isradipino, se han realizado estudios de los efectos en la PA de la administración matutina frente a nocturna de otros antagonistas de los canales del calcio, como verapamilo, amlodipino, nifedipino, nitrendipino, diltiazem, nisoldipino y cilnidipino19,20. Los resultados indican que, en general, el perfil circadiano de la PA no se altera con la administración tanto matutina como nocturna de estos fármacos. Hasta el momento sólo se han publicado resultados sobre las posibles ventajas de la administración a horas fijas de un único antagonista de los receptores de la angiotensina II, el valsartán38. La significativa reducción de la PA después de 3 meses de tratamiento en monoterapia con valsartán con la dosis matutina fue similar que con la dosis nocturna. Sin embargo, la administración de valsartán a la hora de acostarse fue particularmente eficaz en la reducción de la media nocturna de la PA. Así, se obtuvo una reducción relativa del 73% en el porcentaje de pacientes no dipper después del tratamiento a la hora de acostarse38,39. Aparte de los mencionados anteriormente, pocos fármacos antihipertensivos han sido estudiados en relación con posibles modificaciones de sus efectos con la hora de administración20. La eficacia terapéutica de la doxazosina GITS aumenta significativamente cuando el fármaco se administra a la hora de acostarse, con una duración del efecto terapéutico de 24 h frente a una duración de 12 h con la administración del fármaco a la hora
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CALVO C ET AL. CRONOTERAPIA CON TORASEMIDA EN PACIENTES HIPERTENSOS: AUMENTO DE LA DURACIÓN Y LA EFICACIA TERAPÉUTICAS CON SU ADMINISTRACIÓN A LA HORA DE ACOSTARSE
de levantarse40. Esta observación es similar a los resultados que han demostrado que hay dependencia del instante circadiano de administración en la relación dosis-respuesta del nifedipino, el enalapril y el propanolol, entre otros16. En conclusión, los resultados de este estudio prospectivo en pacientes con hipertensión arterial esencial ligera-moderada indican que la eficacia antihipertensiva de la torasemida es significativamente dependiente de la hora del día de su administración, en relación con el ciclo de actividad y descanso del paciente. Se debe tener en cuenta las diferencias en duración del efecto antihipertensivo, la eficacia y el grado de control según la hora de administración de la torasemida cuando se prescriba este diurético de asa en el tratamiento de pacientes con HTA esencial. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 1993;7 Suppl 1:63-8. 2. Brater DC. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in health and disease. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22 Suppl 3:524-31. 3. Luft FC. Torasemide in the treatment of arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22 Suppl 3:3-9. 4. Dunn CJ, Fitton A, Brogden RN. Torasemide. A update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1995;49:121-42. 5. Schmieder RE, Rockstroh JK. Efficacy and tolerance of low-dose loop diuretics in hypertension. Cardiology. 1994;84 Suppl 2:36-42. 6. Reyes AJ. Diuretics in the therapy of hypertension. J Hum Hypertens. 2002;16 Suppl 1:S78-83. 7. Dupont AG, Schoors D, Six RO, Vanhaelst L. Antihypertensive efficacy of low dose torasemide in essential hypertension: a placebo-controlled study. J Hum Hypertens. 1988;2:265-8. 8. Brater DC. Benefits and risks of torasemide in congestive heart failure and essential hypertension. Drug Saf. 1996;14:104-20. 9. Portaluppi F, Smolensky MH. Circadian rhythm and environmental determinants of blood pressure regulation in normal and hypertensive conditions. En: White WB, editor. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. Totowa: Humana Press; 2000. 10. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Mojón A, Alonso I, Calvo C. Modeling the circadian variability of ambulatorily monitored blood pressure by multiple-component analysis. Chronobiol Int. 2002;19:461-81.
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