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Diagno´stico y tratamiento
Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria Comparison of international guidelines for primary autoimmune thrombocytopenia Carlos Grande Garcı´a a, Rafael Martı´nez Martı´nez b y David Valcarcel Ferreiras c,*, en representacio´n del ˜ ola de Hematologı´a y Grupo de estudio de Trombocitopenia Inmune Primaria de la Sociedad Espan ˜ ola de Trombosis y Hemostasia1 Hemoterapia y Sociedad Espan a b c
Servicio de Hematologı´a, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espan˜a Servicio de Hematologı´a, Hospital Clı´nico San Carlos, Madrid, Espan˜a Servicio de Hematologı´a, Hospital Vall d’Hebro´n, Barcelona, Espan˜a
Metodologı´a ´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 3 de febrero de 2014 Aceptado el 6 de febrero de 2014 On-line el xxx
Introduccio´n La trombocitopenia inmunitaria primaria (PTI) es una enfermedad autoinmunitaria adquirida con unas caracterı´sticas clı´nicas y evolutivas muy variables. La patogenia ba´sica consiste en la destruccio´n acelerada de plaquetas mediada por autoanticuerpos y ˜ o 2009 se publico´ un una trombopoyesis inadecuada1. En el an documento de consenso en el que un panel de 22 expertos de diversas nacionalidades establecio´ unas recomendaciones actualizadas para su diagno´stico y tratamiento, acordes con los nuevos conocimientos sobre su fisiopatologı´a y la disponibilidad de nuevos recursos terape´uticos1,2. En 2011, nuestro grupo de trabajo ˜ ola de Hematologı´a elaboro´ una guı´a avalada por la Sociedad Espan ˜ a las y Hemoterapia (SEHH) para actualizar y adaptar a Espan recomendaciones internacionales3. Desde 2010, otras sociedades nacionales europeas y de EE. UU. han generado sus propias guı´as clı´nicas. Esta revisio´n pretende realizar una comparacio´n entre estas guı´as nacionales y los documentos de consenso internacionales publicados, con especial e´nfasis en los aspectos que generan mayor controversia.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (D. Valcarcel Ferreiras). 1 Los nombres de los componentes del Grupo esta´n relacionados en el anexo.
Se identificaron las guı´as de diversos paı´ses sobre el diagno´stico y el tratamiento de la PTI a raı´z de la publicacio´n del consenso internacional de 2009. Se incluyeron en total 9 documentos: - El consenso del International Working Group (IWG, 2 publicaciones): Rodeghiero et al.1 en 2009 (terminologı´a y estandarizacio´n) y Provan et al.2 en 2010 (tratamiento). El contenido de estos documentos quedara´ bajo el epı´grafe «IWG» en esta revisio´n. ˜ ola, promovida por la SEHH3. - La guı´a espan - La guı´a de la American Society of Hematology (ASH)4. - La guı´a del grupo de consenso alema´n (DGHO, DGTI y GTH)5, que denominaremos «grupo alema´n». - La de la sociedad austriaca O¨sterreichischen Gesellschaft fu¨r ¨ GHO)6. Ha¨matologie und Onkologie (O - La de la Asociacio´n Sueca de Hematologı´a7, actualizada en 2011 y que llamaremos «grupo sueco». - La guı´a de la Asociacio´n Noruega de Hematologı´a8, denominada «grupo noruego». - Y la promovida en Francia en 2009 por el Colle`ge de la Haute Autorite´ de Sante´ o HAS9. - Se revisaron tambie´n las guı´as especı´ficas de Pediatrı´a publicadas con posterioridad a 200910–13. ˜ ol fueron Las guı´as que no estaban escritas en ingle´s o en espan previamente traducidas por profesionales especializados. Todos los autores revisaron las guı´as completas y se asignaron secciones concretas para su comparacio´n. Se realizaron varias reuniones presenciales, en las que se compartio´ y debatio´ la informacio´n obtenida, en el contexto del consenso internacional de 20091,2. Cuestiones generales y definiciones en las diferentes guı´as El lenguaje comu´n en todas las guı´as consiste en la terminologı´a, las definiciones y los criterios de respuesta propuestos por el IWG publicados en 20091. Segu´n esto, la denominacio´n consolidada para esta enfermedad es «trombocitopenia autoinmune primaria» (con su acro´nimo PTI procedente de la denominacio´n tradicional, pues sigue estando ampliamente admitido). En todas
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2014 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
Co´mo citar este artı´culo: Grande Garcı´a C, et al. Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
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las guı´as se asume el umbral de recuento plaquetario de 100 109/ l para el diagno´stico de PTI, y en todas ellas se acepta el concepto de PTI primaria en contraposicio´n a la secundaria. Respecto a las fases de la enfermedad, la mayorı´a de los grupos reconocen las definidas por el consenso internacional (IWG): PTI de reciente diagno´stico (< 3 meses de evolucio´n), PTI persistente (312 meses de evolucio´n) y PTI cro´nica (> 12 meses de evolucio´n). Aun ası´, el grupo alema´n sigue haciendo referencia al concepto de PTI aguda en contraposicio´n a PTI cro´nica5, y la guı´a de la ASH ˜ ala la falta de validez formal de estos te´rminos4. sen En cuanto a la gravedad de la PTI, tanto la guı´a alemana5 como la austriaca6 se centran en que la gravedad y sus consecuencias esta´n ma´s relacionadas con la tendencia a sufrir hemorragias que con el recuento de plaquetas, por lo que recomiendan emplear criterios de gravedad ma´s precisos que los propuestos por el IWG. En concreto, proponen emplear el sistema de puntuacio´n de hemorragias de la Organizacio´n Mundial de la Salud (OMS)14. Tanto el documento de consenso de la SEHH3 como el de la ASH4 proponen utilizar los criterios de respuesta establecidos por el IWG, que esta´n basados en el recuento plaquetario y en la gravedad de la hemorragia. Estos criterios, aunque no se basan en la evidencia, permiten comparar resultados entre diferentes estudios, pero el resto de los documentos revisados no hacen mencio´n a esta propuesta. Diagno´stico de la trombocitopenia inmunitaria primaria Todas las guı´as asumen que el diagno´stico de la PTI se realiza por exclusio´n de otras causas de trombocitopenia. Partiendo de este paradigma, y aceptando que ninguna prueba ni dato confirma definitivamente el diagno´stico, se observa que el enfoque clı´nico y diagno´stico difiere segu´n los documentos (tabla 1). El IWG basa el diagno´stico de probable PTI en la anamnesis, la exploracio´n fı´sica, el hemograma y el examen de la extensio´n de sangre perife´rica2. Estos datos clı´nico-analı´ticos ba´sicos se consideran esenciales en todas las guı´as, y en algunas se presentan con u´tiles tablas de diagno´stico diferencial. La guı´a de la SEHH3 clasifica las trombocitopenias en inmunitarias y no inmunitarias, y las guı´as alemana y austriaca describen en tablas las causas de trombocitopenia segu´n su fisiopatologı´a5,6. En la guı´a alemana5 destaca la propuesta de un diagno´stico avanzado para los casos con PTI persistente o cro´nica,
tras el diagno´stico ba´sico, con pruebas diagno´sticas justificadas por objetivos. Como se observa en la tabla 1, algunas pruebas son objeto de controversia. En este sentido, la SEHH propone el estudio de la me´dula o´sea como pra´ctica sistema´tica para pacientes mayores ˜ os, siguiendo las recomendaciones del IWG, cuando de 60 an existen atipias morfolo´gicas en sangre perife´rica, en recaı´da o en PTI refractaria, y en caso de que se indique la esplenectomı´a. En la misma lı´nea, en la guı´a alemana se propone este estudio sistema´tico a partir de la citada edad, en PTI persistente o cro´nica y siempre que se observen alteraciones morfolo´gicas en sangre perife´rica5. Estos criterios se comparten en otras guı´as, pero la ASH considera esta prueba innecesaria en la PTI tı´pica4. Otro punto es la utilidad de los anticuerpos antiglucoproteı´nas plaquetarias, que el IWG no recomienda como prueba sistema´tica. La SEHH incluye su «no indicacio´n»; la ASH no considera que haya evidencia que lo justifique; el grupo sueco comenta su limitada sensibilidad y especificidad; y la guı´a austriaca no la recomienda de forma sistema´tica. Sin embargo, el grupo alema´n considera indicado su estudio en la PTI persistente5 y el grupo noruego menciona su posible utilidad en caso de trombocitopenia inmunitaria por fa´rmacos o autoinmunidad asociada a insuficiencia medular8. La HAS lo considera de utilidad para casos difı´ciles solo si se realiza mediante monoclonal platelet antigen capture assay, o bien si se quiere estudiar la especificidad para una antiglucoproteı´na determinada9. En cuanto al estudio de la infeccio´n por ˜ ola expreso´ cierto escepticismo Helicobacter pylori, la guı´a espan en cuanto a su utilidad, pero la mayorı´a de las guı´as se inclinan por su estudio y, en especial, la ASH recomienda efectuar tratamiento erradicador, con un elevado grado de evidencia, y plantea su deteccio´n sistema´tica4. Antes de pasar al tratamiento, cabe mencionar que solo la guı´a de la SEHH3 tiene un apartado especı´fico sobre la PTI en ancianos, mientras que en el resto engloban a este grupo en los epı´grafes dedicados a adultos. Las u´nicas recomendaciones especı´ficas para ˜ os son la realizacio´n de estudio medular personas mayores de 60 an inicial (excepto la ASH4, donde no depende de la edad) y la necesidad de tratar a sujetos de edad avanzada, especialmente si tienen comorbilidades, aun con recuentos de plaquetas superiores a 30 109/l segu´n la HAS francesa9.
Tabla 1 Diagno´stico de la trombocitopenia autoinmunitaria. Estudios ba´sicos y pruebas complementarias Pruebas y estudios
IWG2
SEHH3
ASH4
Grupo alema´n5
¨ GHO6 O
Grupo sueco7
Grupo noruego8
HAS9
Hemograma con reticulocitos Frotis de sangre perife´rica Estudio de coagulacio´n Grupo sanguı´neo EEF e inmunoglobulinas Serologı´a VIH, VHC Serologı´a VHB Helicobacter pylori Otros estudios microbiolo´gicos (citomegalovirus, parvovirus, etc.) Examen de me´dula o´sea Test de Coombs Anticuerpos antiplaquetarios Anticuerpos antinucleares Anticuerpos antitiroideos y pruebas de funcio´n tiroidea Anticuerpos antifosfolı´pido Test de embarazo Trombopoyetina Estudio de vida media plaquetaria Tiempo de hemorragia
R R — R R R — R O O R O O O O O I I I
R R R — R R R O O O R I R O O — — — —
R R — — — R — R — O — I I — I — I — —
R R R R O O O O O O O O O O O — I I I
R R R O O O O O O O R O O O O — — — —
R R — — R R R R — O — O — — O — O — —
R R — — — — — — — O — O — — — — — — —
R R R — O O O O I O O I O O O — I O I
ASH: American Society of Hematology; EEF: espectro electrofore´tico; HAS: Haute Autorite´ de Sante´; I: utilidad incierta; IWG: International Working Group; O: opcional segu´n ¨ GHO: O¨sterreichische Gesellschaft fu¨r Ha¨matologie & Onkologie; PTI: trombocitopenia autoinmunitaria; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la casos o segu´n evolucio´n; O ˜ ola de Hematologı´a y Hemoterapia; —: no hay hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; R: recomendado para pra´ctica sistema´tica; SEHH: Sociedad Espan mencio´n en la guı´a.
Co´mo citar este artı´culo: Grande Garcı´a C, et al. Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
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Tratamiento de primera lı´nea de la trombocitopenia inmunitaria primaria
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Indicacio´n del tratamiento
Las guı´as revisadas son, en general, muy similares en este aspecto, tanto en la indicacio´n (basado en la presencia de hemorragia y en el recuento de plaquetas) como en los fa´rmacos que se pueden utilizar y en el objetivo del tratamiento, que en todas es reducir la hemorragia o el riesgo de esta. En la tabla 2 se ofrece un resumen del abordaje terape´utico de primera lı´nea.
La indicacio´n de tratamiento en general se establece combinando la presencia de hemorragia y el recuento de plaquetas, con alguna diferencia en cuanto a su importancia relativa para tomar la decisio´n. Ası´, la SEHH3 y la HAS9 parten del recuento de plaquetas, y la presencia de hemorragia modula la indicacio´n de tratamiento (tabla 2). Por el contrario, en las guı´as alemana5 y austriaca6 la decisio´n parte principalmente de la presencia de hemorragia grave, medida
Tabla 2 Tratamientos de primera lı´nea Guı´a
Indicacio´n de tratamiento
Tratamiento de primera lı´nea
Aportaciones especiales
IWG2
El tratamiento no esta´ indicado en ausencia de hemorragia con recuentos superiores a 50 109/l
Considera que se deben tener en cuenta otros factores como comorbilidades, deseo del paciente
SEHH3
Tres grupos segu´n la concentracio´n de plaquetas y la clı´nica hemorra´gica: < 20 109/l: tratamiento en todos los casos
Prednisona 1 mg/kg durante 3 semanas y posterior descenso (alternativa 0,5-2 mg/kg).. Metilprednisolona como alternativa Dexametasona 40 mg/dı´a 4 dı´as cada 2 semanas 3 ciclos (alternativa cada 2-4 semanas 1-4 ciclos) IgIV 1 g/kg/dı´a 2 dı´as (alternativa 0,4 g/kg 5 dı´as) solo en caso de hemorragia grave. Anti-D como alternativa Prednisona 1 mg/kg 3 semanas y posterior descenso (alternativa 0,5-2 mg/kg) Dexametasona 40 mg/dı´a 4 dı´as cada 2 semanas 3 ciclos (alternativa cada 2-4 semanas 1-6 ciclos) IgIV 1 g/kg/dı´a 2 dı´as (alternativa 0,4 g/kg 5 dı´as) solo en caso de hemorragia grave
ASH4
Grupo alema´n5
¨ GHO6 O
Grupo sueco7
Grupo noruego8
HAS9
20-50 109/l: tratamiento si hemorragia moderadagrave o " riesgo por estilo de vida > 50 109/l: en general se desaconseja el tratamiento Aconseja el tratamiento cuando las plaquetas son < 30 109/l Se fundamenta en la clı´nica hemorra´gica y el recuento de plaquetas es secundario Hemorragia III-IV de la OMS: tratamiento a todos Hemorragia grado II. En ausencia de hemorragia, con plaquetas < 30 109/l no se justifica (valoracio´n individual riesgo/beneficio) el tratamiento, pero se puede utilizar para buscar la RC y como apoyo al diagno´stico Se fundamenta en la clı´nica hemorra´gica y el recuento de plaquetas es secundario
Indicado cuando hay hemorragia III-IV de la OMS y, en general, en grado II Sin hemorragias y con plaquetas < 30 109/l no se justifica el tratamiento (valoracio´n individual riesgo/ beneficio), pero se puede utilizar para buscar la RC y como apoyo al diagno´stico Tres posibilidades segu´n concentracio´n de plaquetas y clı´nica hemorra´gica: Tratamiento necesario si hemorragia activa moderada-grave o plaquetas < 10 109/l Tratamiento controvertido si hemorragia leve y plaquetas 10-30 109/l Tratamiento excepcional si no hay hemorragia y plaquetas > 30 109/l Tres categorı´as segu´n concentracio´n de plaquetas y clı´nica hemorra´gica: Tratamiento necesario si hemorragia Posible tratamiento si recuentos de plaquetas < 30 109/l y, especialmente, < 10 109/l No se requiere tratamiento si no hay hemorragia y plaquetas > 30 109/l Tratamiento indicado segu´n concentracio´n de plaquetas y clı´nica hemorra´gica: Si < 30 109/l con hemorragia o en caso de riesgo hemorra´gico Si < 50 109/l y toma de un tratamiento que interfiera en la hemostasia
Prednisona 1 mg/kg 21 dı´as y posterior descenso IgIV 1 g/kg/dı´a 2 dı´as o anti-D en caso de requerir respuesta ra´pida o contraindicacio´n a glucocorticoides Corticoides (prednisona 1-4 mg/kg/dı´a, 2-3 semanas, y reduccio´n hasta fin en 3 meses o dexametasona 40 mg/dı´a 4 dı´as 4-6 ciclos cada 2-4 semanas) IgIV en casos de hemorragia grave Concentrados de plaquetas si hemorragia grave
Hospitalizacio´n si hemorragia grave. Indica contraindicaciones a glucocorticoides (absolutas: infeccio´n viral activa). Propone una cartilla de PTI para los pacientes
Glucocorticoides (prednisona 1-4 mg/kg/dı´a, 2-3 semanas, y reduccio´n hasta fin en 3 meses o dexametasona 40 mg/dı´a 4 dı´as 4-6 ciclos cada 2-4 semanas) IgIV en casos de hemorragia grave Concentrados de plaquetas si hemorragia grave
Prednisona 1 mg/kg 28 dı´as y descenso durante 1-3 meses. Si no respuesta tras 5-10 dı´as, valorar IgIV Dexametasona como alternative IgIV: 1 g/kg/dı´a 2 dı´as si no hay respuesta a prednisona o hemorragia con compromiso vital Transfusio´n de plaquetas en caso de hemorragia con compromiso vital Prednisona 1-2 mg/kg durante 2-4 semanas. Reducir la dosis de forma individual, alcanzada la respuesta Dexametasona como alternative IgIV: si hemorragia grave a dosis de 1 g/kg un dı´a, o bien 2 dı´as si no hay respuesta
Prednisona 1 mg/kg (alternativa 0,5-2 mg/kg) 3 semanas y posterior descenso Metilprednisolona 15 mg/kg/dı´a 3 dı´as en caso de hemorragia grave IgIV 0,8-1 g/kg/dı´a, que se repite el dı´a 2 o 3 si persiste la clı´nica
Se recomienda ingreso hospitalario siempre en casos de hemorragia grave o, si es moderada, cuando la cifra de plaquetas sea < 20 109/l
Se recomienda una dosis ma´xima de 0,15 mg/kg en el mantenimiento
ASH: American Society of Hematology; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; HAS: Haute Autorite´ de Sante´; IWG: International Working Group; OMS: Organizacio´n Mundial de ¨ GHO: O¨sterreichische Gesellschaft fu¨r ˜ ola de Hematologı´a y Hemoterapia; O la Salud; PTI: trombocitopenia autoinmunitaria; RC: respuesta completa; SEHH: Sociedad Espan Ha¨matologie & Onkologie.
Co´mo citar este artı´culo: Grande Garcı´a C, et al. Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
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segu´n la escala de la OMS14, y el recuento de plaquetas modula la indicacio´n, especialmente en los casos de hemorragia leve o ausente. ˜ ados, es difı´cil En ausencia de estudios prospectivos bien disen valorar cua´l de estos abordajes, similares en su fondo, es el ma´s adecuado. Posiblemente partir del recuento de plaquetas sea ma´s sencillo de aplicar, pues el segundo criterio podrı´a requerir una mayor experiencia. Sin embargo, la aplicacio´n del criterio de hemorragia como punto principal podrı´a evitar el tratamiento a algunos pacientes con muy bajo riesgo de hemorragia grave a pesar de su recuento, reduciendo la posibilidad de efectos adversos. Fa´rmacos recomendados para el tratamiento de primera lı´nea En todas las guı´as se observa un gran consenso con las recomendaciones del IWG2 (tabla 2). En concreto, la prednisona es la primera opcio´n, y las recomendaciones sobre duracio´n del tratamiento en general concuerdan en un perı´odo aproximado de 3 semanas, seguido de un descenso paulatino durante otras 3 semanas hasta su retirada. La inmunoglobulina intravenosa (IgIV) se reserva para casos con hemorragia grave, combinada con los glucocorticoides, excepto en la guı´a sueca, en la que, adema´s, se contempla su uso para pacientes que no respondan tras 5-10 dı´as de prednisona7. El uso de inmunoglobulinas (Ig) anti-D esta´ recogido por todas las guı´as, pero no esta´n disponibles en Europa, por lo que su uso estarı´a muy limitado. Algunas guı´as presentan algunas recomendaciones adicionales que pueden resultar de intere´s y que se detallan en la tabla 2.
Tratamientos de segunda lı´nea: esplenectomı´a y otras opciones terape´uticas Esplenectomı´a En la segunda lı´nea, en general quedan patentes 3 premisas ba´sicas: 1) el objetivo es conseguir una cifra de plaquetas segura con la menor toxicidad posible; 2) el tratamiento debe adaptarse a las caracterı´sticas de cada paciente, y 3) la esplenectomı´a es la opcio´n terape´utica con una mayor tasa de remisiones completas duraderas. Partiendo de estos principios, cada texto aborda la indicacio´n, procedimiento y seguimiento de la esplenectomı´a con diferentes matices (tabla 3). Hay ma´s coincidencias que discrepancias, pero algunos puntos merecen ana´lisis y discusio´n. La indicacio´n de esplenectomı´a en este contexto tiene lugar cuando no se han alcanzado objetivos con los tratamientos de primera lı´nea o existe una dependencia a los corticoides. En este marco, la HAS9 y el grupo alema´n5 definen al paciente candidato. La HAS9 establece una cifra de plaquetas umbral, pero en el resto de las guı´as priman la clı´nica y los ha´bitos de vida del paciente. El documento alema´n establece la indicacio´n en pacientes con hemorragias graves segu´n los criterios de la OMS5,14. Otro punto de controversia es el perı´odo de tiempo a partir del cual realizar una esplenectomı´a, que no queda establecido por la ASH4, pero sı´ en los protocolos france´s y alema´n, como se observa en la tabla 35,9. En general, la recomendacio´n es esperar 12 meses desde el diagno´stico, dada la posibilidad de remisiones esponta´neas en este perı´odo. Solo la mitad de los documentos definen su contraindicacio´n. La ASH4 la desaconseja si el riesgo quiru´rgico15 se eleva de forma importante. Otros criterios interesantes incluidos por el grupo alema´n5 son la obesidad, la existencia de adherencias por intervenciones quiru´rgicas abdominales previas y la presencia de infecciones graves16. Puesto que no existen factores prono´sticos claros que permitan predecir la respuesta a la esplenectomı´a, ninguno de los documentos revisados incluye recomendaciones al respecto, salvo el matiz del posible significado del estudio de la cine´tica plaquetaria mencionado en algunas guı´as2,6,9.
Antes de la esplenectomı´a, la mayorı´a de los grupos recomienda la realizacio´n de un estudio de me´dula o´sea y alguna prueba de imagen para descartar la presencia de bazos accesorios (tabla 3). Por otro lado, no hay un consenso general en cuanto a los valores mı´nimos de plaquetas para minimizar el riesgo hemorra´gico y los episodios trombo´ticos en la cirugı´a. La prevencio´n de los sucesos tromboembo´licos en sujetos con PTI sometidos a esplenectomı´a es una cuestio´n en debate, ya que es escasa la experiencia en estos pacientes. Las diferencias entre las guı´as en este punto se refieren en la tabla 3. La vacunacio´n frente a neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae b es una pra´ctica habitual que debe hacerse al menos 2 semanas antes de la intervencio´n o en el posoperatorio inmediato, si no ha sido posible antes, con la excepcio´n del grupo noruego, que limita su recomendacio´n al neumococo8. El grupo alema´n5 plantea la vacunacio´n frente a hepatitis B por el riesgo de necesitar hemoderivados. La indicacio´n de profilaxis antibio´tica en adultos esplenectomizados con PTI no es tan homoge´nea en las guı´as revisadas (tabla 4). La guı´a sueca7 la desaconseja, la de la SEHH3 la recomienda para sujetos de alto riesgo infeccioso, y la francesa9 la ˜ os tras la recomienda en todos los casos al menos los 3 primeros an esplenectomı´a. Hay consenso respecto a que el paciente debe tener acceso ra´pido a tratamiento antibio´tico empı´rico en caso de fiebre y sobre que debe estar informado de sus riesgos. Todo esto muestra que hay puntos de indefinicio´n con gran repercusio´n en el resultado final del procedimiento de la esplenectomı´a en adultos con PTI. Entre ellos destacan la identificacio´n de un perfil de paciente que no se beneficie de la esplenectomı´a, la necesidad de profilaxis antibio´tica tras el procedimiento y la pertinencia de la profilaxis tromboembo´lica en el posoperatorio. Respecto a la identificacio´n de factores predictivos de respuesta, la PTI es una enfermedad poco frecuente, por lo que la poblacio´n de pacientes necesaria para obtener conclusiones significativas es difı´cil de conseguir. Parece que los sujetos ma´s jo´venes presentan mayores tasas de respuesta, pero sin una edad de corte establecida17. Los resultados de la cine´tica plaquetaria como factor predictivo de respuesta a la esplenectomı´a son variables segu´n las series, aunque algunos estudios fijan las tasas del 90% en caso de destruccio´n esple´nica, frente a un 92% de fracaso terape´utico en pacientes con destruccio´n mixta o hepa´tica18,19. Resulta igualmente difı´cil lograr evidencias sobre la necesidad de usar profilaxis antibio´tica por los mismos motivos. Pese a ello, cabe hacer hincapie´ en la necesidad de monitorizar a estos pacientes aunque mantengan sus cifras de plaquetas. Finalmente, la diversidad de abordajes para la profilaxis tromboembo´lica en estos pacientes posiblemente se deba a que la PTI esta´ claramente considerada como una enfermedad con aumento del riesgo tromboembo´lico, con una incidencia de episodios de este tipo cercana al 4%20–22, y cercana al 5% en los sujetos esplenectomizados. Agentes trombopoye´ticos y otras opciones La opcio´n de agonistas del receptor de la trombopoyetina (ART) se contempla en segunda lı´nea en todas las guı´as, aunque con distintos criterios de indicacio´n. En general, se recomiendan cuando la esplenectomı´a esta´ contraindicada o por fracaso tras la esplenectomı´a (refractarios, recaı´das) u otro tratamiento de segunda lı´nea. El IWG menciona un grado de recomendacio´n A con nivel de evidencia 1b para los ART, y son altamente eficaces tanto para pacientes esplenectomizados como no esplenectomizados2. La IWG ofrece un listado alfabe´tico de fa´rmacos que pueden utilizarse en pacientes adultos con PTI en los que fracasan la primera y segunda lı´neas2. En una panora´mica general, en la que destacan detalles sobre la indicacio´n de esplenectomı´a o el uso de ART en segunda lı´nea, destaca el protocolo de la HAS9. La guı´a francesa aconseja utilizar danazol o dapsona antes o en espera de la
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IWG2
SEHH3
ASH4
Grupo alema´n5
¨ GHO6 O
Esplenectomı´a Indicacio´n
Pruebas previas y vı´a preferente
Cifra mı´nima de plaquetas
Profilaxis tromboembo´lica
Vacunas
Profilaxis antibio´tica
Indicada si plaquetas < umbral de seguridad. Esperar 6 meses desde diagno´stico. Contraindicada de forma ˜ os individual en > 65 an Indicada si plaquetas < umbral de seguridad. Esperar 6 meses desde diagno´stico. Contraindicada si obesidad, edad avanzada o paciente pluripatolo´gico No evidencias para definir intervalo
Estudio de me´dula o´sea. Imagen que excluya bazo accesorio. Vı´a: no hay recomendacio´n concreta
No hay recomendaciones concretas, pero para cirugı´a mayor, plaquetas > 80 109/l
Anticoagulacio´n indicada, pero no se especifica dosis ni duracio´n
Neumococo, meningococo y H. influenzae b y revacunaciones
No se ha demostrado beneficio. Iniciar si fiebre al inicio de tratamiento y educacio´n del paciente
Estudio de me´dula o´sea. Imagen que excluya bazo accesorio (TC)25. Vı´a: no hay recomendacio´n concreta
Plaquetas > 20 109/l
Anticoagulacio´n profila´ctica con HBPM. Al menos 4 semanas en pacientes de alto riesgo de trombosis del eje esplenoportal
Neumococo, meningococo y H. influenzae b y revacunaciones
Sı´ en caso de alto riesgo infeccioso o infecciones de repeticio´n. Educacio´n del paciente
Indicada si plaquetas < umbral de seguridad. Esperar 6 meses desde diagno´stico. PTI cro´nica o persistente con hemorragias grado III o IV de la OMS. Individualizar si plaquetas < 30 109/l y hemorragia leve. Numerosas contraindicacionesa Indicada si recuento de plaquetas < umbral de seguridad. Esperar 6 meses desde diagno´stico. Contraindicada si riesgo quiru´rgico clase III o mayor segu´n ASA15
Estudio de me´dula o´sea. Vı´a: no hay recomendacio´n concreta
No hay recomendaciones concretas, pero si se efectu´a mediante cirugı´a mayor, plaquetas > 80 109/l
Anticoagulacio´n sı´, con HBPM segu´n guı´as nacionales. Si plaquetas > 500 109/l, ˜ adir AAS an
Neumococo, meningococo, H. influenzae b y revacunaciones. Vacuna VHB
Estudio de me´dula o´sea. Imagen que excluya bazo accesorio (RM)
No hay recomendaciones concretas para esplenectomı´a, pero si se efectu´a mediante cirugı´a mayor, plaquetas > 80 109/l
Anticoagulacio´n indicada, pero no se especifica dosis ni duracio´n
Neumococo, meningococo, H. influenzae b y revacunaciones
Estudio de me´dula o´sea. No superioridad laparoscopia frente a laparotomı´a (1C)
Neumococo, meningococo y H. influenzae b y revacunaciones
No se define
Agonistas del receptor de la trombopoyetina
Tienen un grado de recomendacio´n A, con nivel de evidencia Ib, en pacientes adultos esplenectomizados y en no esplenectomizados Pacientes con riesgo de hemorragia que recaen despue´s de la esplenectomı´a. Si la esplenectomı´a esta´ contraindicada o es rechazada Pacientes con riesgo de hemorragia que recaen tras esplenectomı´a. Esplenectomı´a contraindicada. Fracaso de al menos alguna otra lı´nea de tratamiento (grado 1B). Posibilidad para pacientes con riesgo de hemorragia si ha fracasado el tratamiento y no han sido esplenectomizados (grado 2C) Pacientes adultos esplenectomizados o en los que la esplenectomı´a este´ contraindicada. Podrı´an emplear ART o rituximab en segunda lı´nea, si existe riesgo de hemorragia, incluso en espera de esplenectomı´a, aunque estarı´an fuera de indicacio´n en Alemania Pacientes adultos esplenectomizados con PTI cro´nica refractarios a otros tratamientos. Si la esplenectomı´a esta´ contraindicada
G Model
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Guı´a
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Co´mo citar este artı´culo: Grande Garcı´a C, et al. Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
Tabla 3 Tratamientos de segunda lı´nea. Esplenectomı´a y agentes trombopoye´ticos
5
Esplenectomı´a
Agonistas del receptor de la trombopoyetina
Pruebas previas y vı´a preferente
Cifra mı´nima de plaquetas
Profilaxis tromboembo´lica
Vacunas
Profilaxis antibio´tica
Grupo sueco7
Indicada si plaquetas < 10 109/l o riesgo hemorra´gico alto y plaquetas 30 109/l. Si dependencia a corticoides. Esperar 6 meses desde diagno´stico
Imagen que excluya bazo accesorio
> 50 109/l
No realizar si laparoscopia y deambulacio´n ra´pida. Si inmovilizacio´n prolongada (HBPM) o trombocitosis (AAS)
Neumococo, meningococo, H. influenzae b y revacunaciones
No se recomienda, pero se aconseja disponer de antibio´ticos en domicilio en caso de fiebre
Grupo noruego8
Esperar 6 meses desde diagno´stico
HAS9
Indicada si plaquetas < umbral de seguridad o > 30 109/l o > 50 109/l si el paciente precisa antiagregacio´n. Esperar 12 meses desde diagno´stico
Vı´a: no hay recomendacio´n concreta. Laparoscopia asociada a menos riesgos Estudio de me´dula o´sea. Vı´a: laparoscopia
PTI refractaria cro´nica que no responde a tratamientos de segunda lı´nea (grado de evidencia 1B, recomendacio´n grado A). Si la esplenectomı´a esta´ contraindicada o si esta´ previsto adelantarla (grado1B, recomendacio´n grado A) Si fracasa la esplenectomı´a o si esta´ contraindicada
Penicilina V un millo´n cada 12 h oral durante 2-3 ˜ os. Reservar an cefalosporinas para tratamiento curativo. Educacio´n del paciente
Si esta´ contraindicada la esplenectomı´a. Indicacio´n prioritaria por excelente eficacia demostrada en estudios controlados con placebo en fracaso de tratamiento de segunda lı´nea
Neumococo
No hay recomendaciones concretas para esplenectomı´a, pero si se efectu´a mediante cirugı´a mayor, plaquetas > 80 109/l
Neumococo, meningococo, H. influenzae b y revacunaciones. Contraindicadas las vacunas de ge´rmenes vivos atenuados en los tratados con inmunosupresores
AAS: a´cido acetilsalicı´lico; ART: agonistas del receptor de la trombopoyetina; ASA: American Society of Anesthesiologists; ASH: American Society of Hematology; HAS: Haute Autorite´ de Sante´; HBPM: heparina de bajo peso molecular; H. ¨ GHO: O¨sterreichische Gesellschaft fu¨r Ha¨matologie & Onkologie; OMS: Organizacio´n Mundial de la Salud; PTI: trombocitopenia autoinmunitaria; RM: resonancia influenzae: Haemophilus influenzae; IWG: International Working Group; O ˜ ola de Hematologı´a y Hemoterapia; TC: tomografı´a computarizada; VHB: virus de la hepatitis B. magne´tica; SEHH: Sociedad Espan a Contraindicada si mal estado general, enfermedades concomitantes graves, infecciones activas, adherencias por intervenciones previas, esplenomegalia, obesidad mo´rbida.
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Indicacio´n
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Guı´a
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Tabla 3 (Continuacio´n )
IWG2
SEHH3
ASH4
Grupo alema´n5
Rituximab
Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otrosb
Segunda o tercera lı´nea (antes o despue´s de esplenectomı´a, respectivamente)b
Tercera lı´nea, con preferencia sobre el resto de fa´rmacosb
Vincristina
Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a), sin preferencia sobre otros Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otros Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otros Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a), sin preferencia sobre otros Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otros Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otros Si fracaso alguno de los fa´rmacos citados en la tabla, administrado de forma aislada Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otros Segunda o tercera lı´nea (si esplenectomı´a). Sin preferencia sobre otros No se menciona
Tercera lı´nea, con preferencia sobre el resto de fa´rmacos. Dosis: 375 mg/m2/sem o 100 mg/sem 4 sem Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Citada en el texto, sin indicacio´n precisa
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Vinblastina
Ciclofosfamida
Azatioprina
Danazol
Dapsona
Alemtuzumab
Ciclosporina A
Micofenolato mofetilo Globulina anti-D
Quimioterapia combinada
Si fracaso alguno de los fa´rmacos citados en la tabla, administrado de forma aislada
a
¨ GHO6 O
a
Grupo sueco7
Grupo noruego8
HAS9
Tercera lı´nea. Dosis: 375 mg/m2/sem o 100 mg/sem 4 sem
Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferenciab
Segunda lı´nea, aunque discutible antes de esplenectomı´ab
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otrosb
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Citada en el texto, sin indicacio´n precisa
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
No se menciona
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Citada en el texto, sin indicacio´n precisa
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
Citado en el texto, sin indicacio´n precisa
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
No se menciona
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
Tercera lı´nea (fa´rmaco con mayor tasa de respuestas) Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
No se menciona
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia No se menciona
Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
No se menciona
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
No se menciona
Tercera lı´nea
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
No se menciona
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
Citada en el texto, sin indicacio´n precisa
Cuarta lı´nea
Cuarta lı´nea
Tercera lı´nea (fa´rmaco con mayor nu´mero de respuestas) No se menciona
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
No se menciona
Tercera lı´nea, sin especificar preferencia
No se menciona
Ciclofosfamida, vincristina y prednisona, experimental o en casos aislados
Cuarta lı´nea
Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia Segunda lı´nea en PTI cro´nica, sin especificar preferencia No se menciona
No se menciona
Tercera lı´nea, sin preferencia sobre otros
No se menciona
Tratamiento experimental o en casos clı´nicos aislados
¨ GHO: O¨sterreichische Gesellschaft fu¨r Ha¨matologie & Onkologie; PTI: trombocitopenia autoinmunitaria; SEHH: Sociedad Espan ˜ ola ASH: American Society of Hematology; HAS: Haute Autorite´ de Sante´; IWG: International Working Group; O de Hematologı´a y Hemoterapia. a ˜ ala como tratamientos ineficaces o no indicados: colquicina, interfero´n a, inmunoadsorcio´n con proteı´na A, plasmafe´resis como procedimiento terape´utico aislado, vitamina C y factor VIIa recombinante. Sen b ´ Unicamente indica la dosis de 375 mg/m2 cada semana durante 4 semanas como u´nica posologı´a.
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Fa´rmaco
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Tabla 4 Fa´rmacos empleados en pacientes con trombocitopenia autoinmunitaria refractaria. Comparacio´n de sus indicaciones en las diversas guı´as terape´uticas
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esplenectomı´a si fracasa la primera lı´nea. Si la esplenectomı´a estuviera contraindicada, aconsejan ART o rituximab por uso compasivo y en un protocolo de tratamiento preestablecido. Tras la esplenectomı´a, aconsejan primero los tratamientos utilizados en primera lı´nea y, en caso de fracaso, tienen indicacio´n prioritaria los ART (tabla 3). Pacientes refractarios Para los pacientes en los que no se logran respuestas satisfactorias se proponen muy diversas opciones terape´uticas tras la primera y segunda lı´neas, que incluyen los glucocorticoides, la esplenectomı´a y los ART. En ninguna de las guı´as revisadas figura una secuencia de uso preferente, si bien todas reconocen que las opciones son limitadas, pues la eficacia es muy variable y los diversos tratamientos son difı´cilmente comparables entre sı´. Sin embargo, en pra´cticamente todas las guı´as se incide en que deben evaluarse otras posibles causas de trombocitopenia antes de iniciar cualquier tratamiento, y analizarse los riesgos y los beneficios, ya que algunos pacientes pueden preferir asumir los riesgos de su situacio´n clı´nica antes que sufrir los efectos adversos. La evidencia sobre la eficacia de los fa´rmacos de tercera lı´nea en la PTI es muy limitada, sin estudios clı´nicos sistematizados, lo que explica la ambigu¨edad de las guı´as sobre su empleo, pues la mayorı´a se limita a enumerarlos. La mencio´n ma´s extensa y detallada en todas las guı´as corresponde a rituximab, pero con posicionamiento variable respecto a otros tratamientos, ante su falta de indicacio´n en el abordaje de la PTI. Se ofrece un resumen en la tabla 4). El trasplante de progenitores hematopoye´ticos (aloge´nico o autoge´nico) tiene muy poca indicacio´n, y esta posibilidad ni se menciona en 3 de las guı´as revisadas4,7,8. En el resto se recomienda u´nicamente en casos muy seleccionados de PTI, con clı´nica hemorra´gica grave y riesgo vital que no hayan respondido a otros ˜ alan tratamientos. Por u´ltimo, las guı´as alemana y austriaca sen tambie´n que´ fa´rmacos o procedimientos son ineficaces o no esta´n indicados en el tratamiento de la PTI. Estos incluyen la colchicina, el interfero´n a, la inmunoadsorcio´n con proteı´na A, la plasmafe´resis (como procedimiento terape´utico aislado) y la vitamina C5,6. El IWG indica tambie´n la no recomendacio´n del factor VIIa recombinante2. Seguimiento Entre las guı´as revisadas, solo la SEHH3 y la HAS9 incluyen un apartado especı´fico sobre el seguimiento, que es ma´s detallado en ˜ ola. En este sentido, el seguimiento se considera la guı´a espan variable en ambas guı´as y adaptado al estado clı´nico del paciente, pues no existen recomendaciones establecidas por el IWG. La HAS recomienda un seguimiento ma´s frecuente de los pacientes estables (2-3 meses), mientras que la SEHH aconseja la realizacio´n de hemogramas cada 3-6 meses. En los casos de pacientes no estables, la guı´a francesa recomienda efectuar hemograma una o dos veces por semana para controlar la eficacia del tratamiento. En todos los casos se aconseja la educacio´n del paciente para que consulte antes de someterse a intervenciones quiru´rgicas o tratamientos invasivos, ante signos de hemorragia o al inicio de la gestacio´n. La realizacio´n de pruebas complementarias variara´ en funcio´n del tratamiento individual. ˜ os Trombocitopenia inmunitaria primaria en nin Desde el consenso del IWG en 2009, se han elaborado algunas guı´as especı´ficas de pediatrı´a que en este apartado se suman a las citadas con anterioridad: la de la Comisio´n de Pediatrı´a de la Sociedad de Trombosis y Hemostasia de Alemania12, el documento
consenso de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica11, la guı´a chilena13 y la guı´a argentina10. El epı´grafe de PTI en pediatrı´a se basa, en la mayorı´a de las guı´as, en los documentos de consenso y en trabajos cientı´ficos considerados relevantes por los grupos de trabajo que las han realizado. Por lo tanto, tambie´n se incorporan la terminologı´a y los ´ nicamente las cambios conceptuales propuestos por el IWG. U guı´as estadounidense, chilena y argentina4,10,13 carecen de una sistema´tica de clasificacio´n atendiendo a la gravedad de las manifestaciones hemorra´gicas. Como en el caso de los adultos, la intensidad de las manifestaciones hemorra´gicas, junto con el recuento de plaquetas y la presencia o ausencia de factores que incrementan el riesgo de hemorragias graves, determinan la decisio´n del tratamiento. Diagno´stico En el apartado de pediatrı´a se observan controversias similares a las descritas en adultos. Todas las guı´as asumen la necesidad de un estudio morfolo´gico de sangre perife´rica, pero el estudio sistema´tico de me´dula o´sea se ha abandonado. No obstante, hay unanimidad en realizarlo a los pacientes con anomalı´as en las otras series o manifestaciones clı´nicas que hagan sospechar una enfermedad distinta. Asimismo, existen diferencias en cuanto a los estudios inmunolo´gicos y las determinaciones serolo´gicas de infeccio´n vı´rica. La determinacio´n de anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C en el momento del diagno´stico de la PTI es importante tanto para excluir estas infecciones como por el hecho de que los pacientes pueden ser potencialmente receptores de hemoderivados, pero no se recomiendan en todas las guı´as. En la tabla 5 se resumen los planteamientos de diagno´stico y pruebas complementarias segu´n las diferentes guı´as. Aspectos generales del tratamiento Las guı´as estadounidense, alemana y chilena orientan el tratamiento al control de las hemorragias mucosas o ma´s graves, mientras que las guı´as francesa, italiana y argentina son ma´s intervencionistas y el recuento de plaquetas es el criterio ˜ ola predominante en la toma de decisiones, quedando la guı´a espan y el consenso internacional en una situacio´n intermedia. Solo el IWG y la SEHH (que lo asume de la primera con algunas aportaciones adicionales) describen factores clı´nicos que incrementan el riesgo hemorra´gico. Es decir, introducen el factor de riesgo como elemento en la eleccio´n del tratamiento. Por otro lado, solo la SEHH y la HAS disponen de algoritmos de actuacio´n que detallen las recomendaciones. Todas las guı´as, excepto la de la ASH, disponen de recomenda˜ as ciones para las urgencias de extrema gravedad. Con pequen variaciones, se aconseja una intervencio´n intensiva con tratamiento de choque con glucocorticoides, IgIV y transfusio´n de plaquetas. En algunas, incluso se contempla la esplenectomı´a de urgencia. En general, la transfusio´n de plaquetas se recomienda solo en situaciones de extrema gravedad o hemorragia del sistema nervioso central, pero la ASH ni siquiera menciona esta posibilidad. Los tratamientos de primera lı´nea quedan igualmente resumidos en la tabla 5. Los bolos de glucocorticoides se mantienen en algunas guı´as, sobre todo ante la falta de respuesta a IgIV o tratamiento con corticoides a dosis convencional y persistencia de clı´nica hemorra´gica importante. Los tratamientos de segunda lı´nea son similares a los expuestos para los adultos. La indicacio´n de esplenectomı´a tiende a restringirse a casos refractarios a las diversas lı´neas de tratamiento, con un tiempo mı´nimo de evolucio´n de 12-24 meses y con clı´nica que interfiera en la vida habitual del paciente. Es destacable que solo algunas guı´as3,9–11,13 ofrecen
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Tabla 5 ˜ os Trombocitopenia autoinmunitaria en nin Guı´a 2
IWG
SEHH3
ASH4
Grupo alema´n12
HAS9
Italia11
Chile13
Argentina10
Diagno´stico y pruebas complementarias 9
Tratamiento de primera lı´nea
Recuento: 100 10 /l. Determinacio´n de grupo ABO, Rh y prueba de Coombs. Determinacio´n de ANA, ACA, ACL e Ig se´ricas solo en PTI persistente. Determinacio´n de Ac frente a VIH y VHC. Estudio de H. pylori si PTI persistente Recuento: 100 109/l. Determinacio´n de grupo ABO, Rh y prueba de Coombs. Determinacio´n de Ig se´ricas. Determinacio´n de Ac frente a VIH, VHB y VHC. Estudio de H. pylori si PTI persistente Recuento: 100 109/l. Sin clasificacio´n de gravedad por hemorragias. En general no se recomiendan pruebas inmunolo´gicas. No recomiendan determinacio´n de Ac frente a virus Recuento: 100 109/l. Determinacio´n de anticuerpos antiplaquetarios segu´n evolucio´n. En general no se recomiendan pruebas inmunolo´gicas. No recomiendan determinacio´n de Ac frente a virus Recuento: 150 109/l. Determinacio´n de grupo ABO, Rh y prueba de Coombs. Determinacio´n de Ig se´ricas. Determinacio´n de anticuerpos antiplaquetarios segu´n evolucio´n. Determinacio´n de ANA, pero no otras pruebas inmunolo´gicas. Determinacio´n de Ac frente a VIH, VHB y VHC Recuento: 100 109/l. Grupo ABO, Rh y prueba de Coombs solo en PTI cro´nica. Determinacio´n de ANA, ACA y ACL solo en PTI cro´nicas. Estudio de poblaciones linfocitarias solo en PTI cro´nica. No recomiendan determinacio´n de Ac frente a virus. Estudio de H. pylori si PTI persistente Recuento: 100 109/l. Determinacio´n de grupo ABO, Rh y prueba de Coombs. Determinacio´n de ANA, ACA, ACL e Ig se´ricas solo en PTI persistente. Determinacio´n de Ac frente a VIH, VHB y VHC solo en PTI persistente Recuento: 100 109/l. Determinacio´n de grupo ABO, Rh y prueba de Coombs. Determinacio´n de Ac frente a VIH, VHB y VHC. Determinacio´n de grupo ABO, Rh y prueba de Coombs. ˜ os Determinacio´n de ANA, ACA y ACL en > 10 an
Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as). IgIV: 0,8 g/kg en una dosis. Bolos de glucocorticoides 15-30 mg/kg/dı´a
Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as). Estudio medular si no hay respuesta. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as). No respuesta no indica estudio medular. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis
Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as). No respuesta no indica estudio medular. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis
Estudio medular antes de corticoides. Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as) o 2 mg/kg/dı´a con descenso hasta 3-4 semanas. Estudio medular si no hay respuesta. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis Estudio medular antes de corticoides. Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as) o 2 mg/kg/dı´a con descenso hasta 3-4 semanas. Bolos de glucocorticoides 15-30 mg/kg/dı´a. Estudio medular si no hay respuesta. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as) o 2 mg/kg/dı´a con descenso hasta 3-4 semanas. Estudio medular si no hay respuesta. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis Estudio medular antes de corticoides. Corticoterapia: 4 mg/kg/dı´a en pauta corta (4-7 dı´as). Bolos de glucocorticoides 15-30 mg/kg/ dı´a. IgIV: 0,8 g/kg en una dosis
Ac: anticuerpos; ACA: anticuerpos anticardiolipina; ACL: anticoagulante lu´pico; ANA: anticuerpos antinucleares; ASH: American Society of Hematology; HAS: Haute Autorite´ de ¨ GHO: O¨sterreichische Gesellschaft fu¨r Ha¨matologie & Onkologie; SEHH: Sociedad Sante´; H. pylori: Helicobacter pylori; Ig: inmunoglobulinas; IWG: International Working Group; O ˜ ola de Hematologı´a y Hemoterapia; PTI: trombocitopenia autoinmunitaria; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia Espan humana.
recomendaciones de profilaxis antiinfecciosa para pacientes esplenectomizados. Finalmente, solo la ASH, la SEHH y el IWG disponen de criterios para evaluar la respuesta al tratamiento. Las nacionales, derivadas o similares al IWG.
mantener un recuento plaquetario hemosta´ticamente eficaz. En el resto de situaciones se recomienda actuar de forma similar a lo referido para pacientes no gestantes. El consenso del IWG aborda todos los aspectos, pero, de nuevo, con escaso nivel de evidencia.
Trombocitopenia inmunitaria primaria en el embarazo Casi todas las guı´as de esta revisio´n abordan la PTI en el embarazo, excepto la alemana y la austriaca (tabla 6). Al igual que en otros pacientes, deben excluirse otras causas de trombocitopenia antes del diagno´stico, incluidas las relacionadas especı´ficamente con el embarazo2,3,7,9. Una vez diagnosticado, se requiere un estrecho seguimiento y los criterios de tratamiento son similares, como se puede observar en la tabla 6. La escasez de estudios sobre PTI en el embarazo se resalta en todas las guı´as revisadas. Probablemente por ello solo la ASH, el grupo sueco y el IWG2 indican niveles de evidencia o grados de recomendacio´n. La ASH hace solo 2 recomendaciones segu´n la metodologı´a GRADE: 1) las mujeres embarazadas que requieran tratamiento pueden recibir glucocorticoides o Ig (grado 1C), y 2) el tipo de parto deberı´a basarse en consideraciones obste´tricas (grado 2C). En lı´neas generales, el tratamiento inicial con corticoides y con Ig durante la gestacio´n se considera similar al utilizado en las mujeres no embarazadas. Sin embargo, el IWG, ˜ ola y, con menor detalle, la sueca, consideran la guı´a espan que la dosis habitual de 1 mg/kg/dı´a (utilizada en otros pacientes con PTI) se asocia con mu´ltiples efectos adversos que se intensifican durante el embarazo. Por lo tanto, se recomienda una dosis de prednisona de 10-20 mg/dı´a, ajustando la dosis posteriormente hasta alcanzar la mı´nima necesaria para
Tratamiento de urgencia en trombocitopenia inmunitaria primaria de adultos y situaciones especiales Hay una constante en todas las guı´as respecto a que el riesgo hemorra´gico, ası´ como la localizacio´n posible o la evidencia de la hemorragia, priman sobre la intensidad de la trombocitopenia. Por ello se destaca la necesidad de un juicio clı´nico, el ajuste de unas medidas generales a las circunstancias y caracterı´sticas del paciente, individualizando en lo posible la toma de decisiones. Hay unanimidad en cuanto a las medidas sobre el control de la PTI, minimizar el riesgo trauma´tico y sopesar el riesgo-beneficio para suspender o mantener fa´rmacos con efectos sobre la funcio´n plaquetaria o anticoagulante. Solo la guı´a de la SEHH y el documento del IWG hacen mencio´n al mantenimiento de los valores de hemoglobina > 10 g/dl por un teo´rico efecto hemosta´tico en los pacientes con insuficiencia renal2,3. Lo´gicamente, el objetivo del tratamiento en todas las guı´as es la ra´pida elevacio´n del recuento plaquetario ante un riesgo o clı´nica hemorra´gicos. En algunas guı´as se especifica el grado segu´n la clasificacio´n de la OMS14 u otras en el caso de intervenciones quiru´rgicas de alto riesgo hemorra´gico23. En el tratamiento de las urgencias, la tendencia global en primera lı´nea es recomendar altas dosis de metilprednisolona intravenosa o IgIV, en ocasiones asociadas, en funcio´n de la entidad de la hemorragia y/o su
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Diagno´stico
Seguimiento
SEHH3
ASH4
Exclusio´n de otras causas de trombocitopenia asociadas a la gestacio´n Posible recaı´da o agravamiento Estrecho sobre todo en el tercer trimestre
Similar a otros casos con PTI
Exclusio´n de otras causas de trombocitopenia asociadas a la gestacio´n
Asintoma´ticas con < 20 109/l plaquetas. Si dia´tesis hemorra´gica. Necesidad de cifras mayores por procedimientos invasivos o parto Parto Cesa´rea > 50 109/l. Epidural > 75 109/l Cesa´rea Solo por causa obste´trica Solo por causa obste´trica Opciones terape´uticas Primera lı´nea Glucocorticoides. Dosis 10-20 mg/dı´a ajustes posteriores. Ig: 1 g/kg (dosis u´nica) Segunda lı´nea Azatioprina + Ig. Esplenectomı´a segundo trimestre Otros inmunodepresores o Evitar agonistas Trombocitopenia Recuentos plaquetas parto Evitar inmunitaria neonatal Tratamiento neonato Si < 20 109/l. Ig: 1 g/kg
Criterios para el inicio del tratamiento
Grupo sueco7
Glucocorticoides. Dosis a otras PTI. Ig
Azatioprina casos aislados. Esplenectomı´a segundo trimestre Evitar
Asintoma´ticas con < 20 109/l plaquetas. Si dia´tesis hemorra´gica. Necesidad de valores ma´s altos para procedimientos invasivos o parto Epidural 80-100 109/l
Solo por causa obste´trica Glucocorticoides. Ig
Solo por causa obste´trica Glucocorticoides. Dosis a otras PTI. Ig
Cesa´rea > 50 109/l. Epidural > 75 109/l Solo por causa obste´trica Glucocorticoides dosis menores. Ig: 0,4-0,8 g/kg
Combinado. Esplenectomı´a segundo trimestre Evitar
Esplenectomı´a segundo trimestre
Esplenectomı´a segundo trimestre
Evitar
Evitar
No existen evidencias sobre cifra ido´nea
HAS9
Exclusio´n de otras causas de trombocitopenia asociadas a la gestacio´n Impredecible. Agravamiento raro (15%) Estrecho sobre todo en el tercer trimestre
Una vez al mes durante el primer y segundo trimestres. Cada 7-15 dı´as en el tercer trimestre < 30 109/l plaquetas
Primer y segundo trimestres
Grupo noruego8
Evitar Si < 20 109/l. Ig: 1 g/kg
Vaginal 50 109/l. Cesa´rea o epidural 80 109/l Glucocorticoides dosis 1020 mg/dı´a con ajustes posteriores. Ig: 1 g/kg (2 dı´as) Metilprednisolona + Ig
Evitar Evitar Si < 20 109/l. Ig: 1 g/kg
˜ ola de Hematologı´a y Hemoterapia. ASH: American Society of Hematology; HAS: Haute Autorite´ de Sante´; Ig: inmunoglobulinas; IWG: International Working Group; PTI: trombocitopenia autoinmunitaria; SEHH: Sociedad Espan
C. Grande Garcı´a et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
Cuadro clı´nico
Exclusio´n de otras causas de trombocitopenia asociadas a la gestacio´n Posible recaı´da o agravamiento Estrecho sobre todo en el tercer trimestre
IWG2
G Model
Guı´as
MEDCLI-2895; No. of Pages 12
10
Co´mo citar este artı´culo: Grande Garcı´a C, et al. Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
Tabla 6 Trombocitopenia autoinmunitaria en el embarazo
G Model
MEDCLI-2895; No. of Pages 12 C. Grande Garcı´a et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
11
Tabla 7 Comparacio´n de las recomendaciones respecto a la cifra de plaquetas en sangre perife´rica de preparacio´n para cirugı´a o procedimientos potencialmente hemorra´gicos Procedimiento Odontologı´a Limpieza dental Extracciones dentales sencillas Anestesia dental local Extracciones complejas (por ejemplo, de un molar) Cirugı´a Cirugı´a menor Cirugı´a mayor Neurocirugı´a mayor Obstetricia Anestesia epidural Cesa´rea Otras te´cnicas intervencionistas Puncio´n lumbar Anestesia espinal Endoscopia digestiva con biopsia Broncoscopia/lavado bronquial Broncoscopia con biopsia transbronquial Otras biopsias
IWG2
¨ GHO6 Grupo alema´n5 y O
Grupo sueco7
HAS9
9
20-30 109/l 30 109/l 30 109/l 50 109/l
20-30 109/l 30 109/l 30 109/l 50 109/l
10 10 /l No especificado 30 109/l 30 109/l No especificado
20-30 109/l 30 109/l 30 109/l No especificado
50 109/l 80 109/l 100 109/l
50 109/l 80 109/l 70-100 109/l
50 109/l 80 109/l No especificado
50 109/l 80 109/l 100 109/l
75 109/l 50 109/l No especificado
80 109/l No especificado
80 109/l 50 109/l No especificado
80 109/l No especificado No especificado
50 109/l 50 109/l 20 109/l 20 109/l 50 109/l 50 109/l
¨ GHO: O¨sterreichische Gesellschaft fu¨r Ha¨matologie & Onkologie. HAS: Haute Autorite´ de Sante´; IWG: International Working Group; O
localizacio´n. La transfusio´n de plaquetas permanece como opcio´n complementaria ante situaciones de ma´xima gravedad o riesgo vital, pero teniendo en cuenta su velocidad de destruccio´n. La ˜a combinacio´n de la transfusio´n de plaquetas con IgIV se acompan de un aumento ra´pido de las cifras de plaquetas, con el consiguiente control de la hemorragia y escasos efectos adversos23. En segunda lı´nea, el IWG menciona el uso de anticuerpos anti-D, tratamiento que no esta´ aprobado en la Unio´n Europea, y la vincristina, sola o en combinacio´n con anti-D. Los antifibrinolı´ticos, que no esta´n suficientemente evaluados2, tienen muy poca presencia en las distintas guı´as. Tambie´n en segunda lı´nea, y especialmente si la urgencia es quiru´rgica, puede considerarse en paralelo la esplenectomı´a, dado el alto porcentaje de respuesta y su rapidez. Se puede concluir que para el tratamiento de las situaciones de urgencia en la PTI, las similitudes y coincidencias son una constante entre las distintas guı´as, y los matices diferenciales entre ellas son de muy escasa repercusio´n clı´nicoterape´utica. Por otro lado, en la mayorı´a de las guı´as (excepto en la de la ASH y en la noruega) se contempla el tratamiento de situaciones especiales, con recuentos de plaquetas recomendados para diferentes tipos de intervencio´n potencialmente hemorra´gica. Estos datos esta´n generalmente basados en la guı´a brita´nica de 2003, ya obsoleta24, y se presentan en la tabla 7. La cuestio´n de la antiagregacio´n en PTI solo es abordada por las guı´as francesa y ˜ ola, en las que de forma consensuada se plantea la cifra de espan plaquetas de 50 109/l como el umbral para iniciar tratamiento antiagregante o anticoagulante. En cualquier caso, antes de esto, en sujetos con trombocitopenia siempre deben valorarse los riesgos y beneficios esperables, considerando no solo la cifra de plaquetas, sino tambie´n el resto de factores de riesgo hemorra´gico del paciente. Conclusiones A pesar del detallado consenso alcanzado en 2009 respecto al diagno´stico, pruebas complementarias y lı´neas de tratamiento de la PTI, existen diferencias entre las distintas guı´as analizadas. La mayor parte de las diferencias parecen tener su explicacio´n en la falta de evidencia para sustentar el empleo de tratamientos novedosos o determinadas pruebas diagno´sticas. Metodolo´gicamente, la guı´a de la ASH es la de mayor calidad, ya que utiliza el sistema GRADE para valorar el grado de evidencia disponible y
emitir grados de recomendacio´n, pero sigue sin resolver los problemas del tratamiento de la PTI, pues parte de la misma escasa evidencia. En la PTI sigue siendo esencial el criterio clı´nico a la hora de tomar determinadas decisiones terape´uticas, lo que hace virtualmente imposible lograr un consenso absoluto en las diversas estrategias de tratamiento. Conflicto de intereses AMGEN ha colaborado en la financiacio´n de esta publicacio´n. Las conclusiones, interpretaciones y opiniones expresadas en ella corresponden exclusivamente a sus autores, no asumiendo AMGEN responsabilidad alguna. Agradecimientos Los autores agradecen la colaboracio´n de Blanca Piedrafita, de Medical Statistics Consulting S. L., en la sı´ntesis y edicio´n de los materiales resultantes de la comparacio´n de las guı´as por el Grupo de Trabajo.
Appendix A. Anexo ˜ ol para el Estudio de la Trombocitopenia Inmune Grupo Espan Primaria (por orden alfabe´tico): Antonio Ferna´ndez-Jurado, Hospital Juan Ramo´n Jime´nez, Huelva; Carlos Grande-Garcı´a, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; Isidro JarqueRamos, Hospital Universitario y Polite´cnico La Fe, Valencia; Marı´a Fernanda Lo´pez-Ferna´ndez, Complexo Hospitalario Universitario, ˜ a; Rafael Martı´nez-Martı´nez, Hospital Clı´nico San Carlos, A Corun Madrid; Marı´a Eva Mingot-Castellano, Hospital Regional Universitario/Universidad de Ma´laga; Emilio Monteagudo-Montesinos, Hospital Universitario y Polite´cnico La Fe, Valencia; Josep Marı´a Ribera-Santasusana, ICO-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol/Institut de Recerca Josep Carreras, Badalona; Miguel Angel Sanz-Alonso, Hospital Universitario y Polite´cnico La Fe, Valencia; David Valca´rcel-Ferreiras, Hospital Vall d’Hebro´n, Barcelona; Vicente Vicente-Garcı´a, Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia. ˜ ola de Grupo de estudio avalado por la Sociedad Espan ˜ ola de Trombosis Hematologı´a y Hemoterapia y Sociedad Espan y Hemostasia.
Co´mo citar este artı´culo: Grande Garcı´a C, et al. Comparacio´n de guı´as internacionales sobre pu´rpura trombocitope´nica autoinmunitaria primaria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.002
G Model
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C. Grande Garcı´a et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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