[Cerebral creatine transporter deficiency: an infradiagnosed neurometabolic disease]

NOTA CLÍNICA

Deficiencia del transportador de creatina cerebral: una enfermedad neurometabólica infradiagnosticada J. Campistol a, A. Arias-Dimas b, P. Póo a, M. Pineda a, M. Hoffman a, M.A. Vilaseca b, R. Artuch b, A. Ribes c DEFICIENCIA DEL TRANSPORTADOR DE CREATINA CEREBRAL: UNA ENFERMEDAD NEUROMETABÓLICA INFRADIAGNOSTICADA Resumen. Introducción. Las deficiencias de creatina cerebral constituyen un grupo de errores congénitos del metabolismo que se ha conocido recientemente e incluye las deficiencias de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT), de arginina-glicina amidinotransferasa (AGAT) y del transportador de creatina (CRTR). Aunque todos ellos se caracterizan por un déficit de creatina en el cerebro, las manifestaciones clínicas y bioquímicas son distintas. Casos clínicos. Presentamos un estudio retrospectivo de cuatro pacientes de sexo masculino con defectos del transportador de creatina diagnosticados en nuestro centro recientemente, para analizar la forma de presentación clínica, las pruebas complementarias utilizadas para su diagnóstico (resonancia magnética con espectroscopia), valoración de guanidinoacetato y relación creatina/creatinina en orina), los aspectos evolutivos y la respuesta al tratamiento. El hallazgo más significativo en estos pacientes fue el retraso del desarrollo, principalmente en el lenguaje y el retraso mental. Presentaron, además, epilepsia (tres casos), autismo (tres casos), hipotonía (un caso) y microcefalia (un caso). La resonancia magnética con espectroscopia mostró un descenso (en tres casos) o ausencia (en un caso) del pico de creatina. Se confirmó el defecto mediante un estudio de incorporación de creatina en fibroblastos y estudios moleculares del gen SLC6A8. Los pacientes con defectos del transportador están siendo tratados con arginina, dada la escasa respuesta a la creatina. Conclusión. Los defectos del transportador de creatina pueden presentarse de formas diferentes, pero predominan el retraso del desarrollo y del lenguaje y la epilepsia; su diagnóstico es sencillo y existen opciones terapéuticas. [REV NEUROL 2007; 44: 343-7] Palabras clave. Arginina. Autismo. Creatina. Epilepsia. Resonancia magnética con espectroscopia. Retraso en el desarrollo. Transportador. Trastorno del lenguaje.

INTRODUCCIÓN La creatina o ácido metilguanidinoacético es un compuesto natural que cumple un papel importante desde el punto de vista energético y en el funcionalismo neuronal. El 50% de los requerimientos diarios de creatina de nuestro organismo se obtiene a través de los alimentos (carne, pescado), y el resto, a través de la síntesis endógena [1]. En los seres humanos, la creatina se sintetiza principalmente en el hígado, el páncreas y el riñón, y se utilizan como sustratos los aminoácidos precursores arginina, glicina y metionina [2]. Son necesarias dos reacciones enzimáticas para formar creatina; la primera de éstas catalizada por la arginina:glicina amidinotransferasa (AGAT), y la segunda, por la guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT). El transporte celular es de fundamental importancia en la homeostasis tisular de la creatina y se realiza hacia los tejidos que poseen una elevada actividad de creatincinasa –como el músculo, el cerebro, el corazón y el testículo–, mediante un sistema de transporte activo dependiente de sodio y cloro [3]. Dentro de la célula, la creatincinasa interviene en la fosforilación de la creatina para formar creatinfosfato, molécula orgá-

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nica que, al interaccionar con el difosfato de adenosina (ADP), forma trifosfato de adenosina (ATP) y actúa a manera de reserva de energía. Por último, la creatina y el creatinfosfato son convertidos en creatinina mediante una reacción no enzimática. La creatina se excreta por la orina de forma directamente proporcional a la creatina corporal total [4]. Su función como fuente energética es notable y se le atribuye también un papel en el crecimiento neuronal y un efecto protector ante la apoptosis celular [5,6]. Los síndromes de deficiencia de creatina cerebral son causados por mutaciones que afectan a las enzimas participantes en su síntesis (AGAT o GAMT) o bien a su transportador de creatina (CRTR). En 1994, Stockler describe la primera enfermedad metabólica relacionada con la creatina: la deficiencia de GAMT (OMIM 601240) [7]. En 2001, Salomons et al [8] e Item et al [9] publicaron los defectos del transportador (CRTR; OMIM 300036) y la deficiencia de AGAT (OMIM 602360), respectivamente (Tabla I). Las deficiencias enzimáticas de creatina son enfermedades hereditarias autosómicas recesivas, mientras que el defecto de transporte muestra una herencia ligada al cromosoma X [10-12]. El gen que codifica para la proteína transportadora (SLC6A8) se localiza en el cromosoma Xq28 [12,13]. El análisis de estas mutaciones permite realizar un diagnóstico prenatal a las familias afectadas [14,15]. Desde su identificación, se han descrito observaciones de los tres defectos. En nuestro país hemos identificado a la primera paciente con defecto de GAMT y a los primeros pacientes con defecto de transportador, y por ello creemos de interés exponer nuestra experiencia en este último defecto metabólico, que consideramos claramente infradiagnosticado.

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Aceptado tras revisión externa: 30.10.06. a

Servicio de Neurología. b Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Sant Joan de Déu. Universitat de Barcelona. Esplugues de Llobregat, Barcelona. c Institut de Bioquímica Clínica. Corporació Sanitària-Hospital Clínic. Barcelona, España. Correspondencia: Dr. Jaume Campistol. Servicio de Neurología. Hospital Universitari Sant Joan de Déu. Universitat de Barcelona. Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona). E-mail: campistol@ hsjdbcn.org Este estudio contó con las ayudas FIS PI 052080/2006-08 y FIS PI 05 1200/ 2006-08.

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CASOS CLÍNICOS Hemos realizado un estudio retrospectivo de cuatro pacientes a los que se diagnosticó deficiencia del transportador de creatina cerebral en nuestro hospital en el período comprendido entre 2000 y 2005. En todos los casos se recogieron las siguientes variables: edad de inicio, motivo de la consulta y síntomas principales. A todos los pacientes se les practicó un examen físico, un electroencefalograma (EEG), estudios metabólicos, la valoración de los niveles de guanidinoacetato (GA) y la relación creatina/creatinina (Cr/Crn) en orina por cromatografía en fase líquida de alta resolución (HPLC) con detección de fluorescencia y espectrometría de masas en tándem o triple cuádruplo y, finalmente, mediante resonancia magnética con espectroscopia (RMS). Los estudios de incorporación de creatina en fibroblastos y los estudios genéticos confirmaron el diagnóstico en todos los casos. El tratamiento por vía oral se instauró inicialmente en dos pacientes con monohidrato de creatina (400 mg/kg/día) y, posteriormente, todos recibieron arginina (400 mg/kg/día) con dosis máxima de 2 g/día, según protocolo. A todos los pacientes se les realizó el seguimiento clínico y se valoró su respuesta al tratamiento. En la tabla II se resumen los datos clínicos y la respuesta al tratamiento de los cuatro pacientes con defecto del transportador. La edad de inicio de los síntomas en nuestros pacientes osciló entre los 12 y los 30 meses. El principal motivo de la consulta fue el retraso del desarrollo, fundamentalmente en la adquisición del lenguaje, y predominó la afectación cognitiva moderada/grave. Dos pacientes manifestaron además trastornos dentro del espectro autista y uno microcefalia. Sólo un paciente mostró una hipotonía importante en los primeros meses asociada con retraso global del desarrollo. Dos pacientes manifestaron convulsiones febriles, uno de ellos en tres ocasiones. La epilepsia constituyó otro de los signos guía y se manifestó en tres pacientes. La edad de aparición osciló entre los 3 y los 8,5 años de vida. En dos casos, el inicio de la epilepsia se produjo en forma de estado de mal convulsivo. Las crisis convulsivas se manifestaron como crisis tonicoclónicas generalizadas en dos casos y parciales complejas secundariamente generalizadas en uno. La respuesta a los antiepilépticos fue irregular, en dos pacientes se controló con un primer fármaco y otro paciente presentó una epilepsia refractaria. Dentro de los trastornos de la conducta, el autismo fue el predominante (dos casos), pero también se pudieron observar serios problemas de atención e hiperactividad, básicamente del tipo trastorno hiperactivo-impulsivo (dos casos) y trastorno obsesivo-compulsivo (dos casos). Los EEG realizados mostraron anomalías diversas en los casos 1, 2 y 4, con un trazado de base irregular y lentificación bilateral. El caso 1 manifestaba descargas punta-onda en la región frontal derecha; el caso 4, paroxismos de complejos punta-onda de localización en vértex, sin clínica de epilepsia. En los casos 1 y 2, los trazados EEG se normalizaron con el tiempo. En todos los casos, la RMS mostró el descenso (tres casos) o la ausencia (un caso) del pico de creatina. En el caso 2 no se pudo detectar el pico de este metabolito, mientras que en el caso 3 el descenso fue discreto y coincidió con la forma más leve de presentación (Figura). Las analíticas en orina pusieron de manifiesto la alteración de la relación Cr/Crn en todos los casos, y destacaron los niveles normales de GA. La confirmación diagnóstica se realizó mediante estudios de incorporación de creatina en fibroblastos con porcentajes muy bajos en relación con los controles. Los estudios moleculares demostraron diversas mutaciones en el gen que codifica para la proteína transportadora (SLC6A8) (Tabla III). Los casos 1 y 2 recibieron inicialmente tratamiento con monohidrato de creatina en dosis de 400 mg/kg/día. Estos pacientes evidenciaron una mala respuesta al tratamiento con creatina, motivo por el cual actualmente están siendo tratados con suplementos de arginina (precursor de la creatina), según protocolo.

DISCUSIÓN Los síndromes de deficiencia de creatina cerebral constituyen una entidad poco frecuente y, además, claramente infradiagnosticada hasta la actualidad [16,17]. Los pacientes afectos presentan síntomas muy poco específicos y que comparten con un gran número de patologías neurológicas pediátricas [18,19].

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Figura. Resonancia magnética espectroscópica del caso 3: disminución del pico de creatina. La flecha negra señala el pico de creatina.

En nuestra experiencia, observamos lógicamente un predominio de sexo (cuatro niños), debido a que todos los casos correspondían a defectos del transportador, ligado al cromosoma X [20]. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con defectos del transportador son muy variadas e incluyen retraso del desarrollo de grado variable a partir de los 12 meses, epilepsia, autismo y un grave retraso del lenguaje, tanto expresivo como comprensivo [13,16,17]. El inicio de los síntomas fue relativamente temprano, con retraso del desarrollo más o menos manifiesto, retraso del lenguaje e hipotonía en uno de ellos (Tabla II). Todos nuestros pacientes con deficiencia cerebral de creatina, después de un período de aparente normalidad, manifestaron retraso en el desarrollo a partir de los 12 meses de vida, que

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mediante RMS de protones y fósforo [16,21], lo que le permitía una buena función muscular y sugería que el Clínica Herencia Diagnóstico Confirmación músculo, a diferencia del cerebro, puede ser capaz de utilizar la creatina de Retraso del Ligada al Resonancia magnética ↓ incorporación de desarrollo/mental cromosoma X con espectroscopia cerebral creatina en fibroblastos la dieta. Recientemente se han descriDificultad del lenguaje Creatina/creatinina (orina) Análisis mutacional to dos casos de deficiencia del CRTR del gen SLC6A8 con una presentación como la de una Epilepsia Guanidinoacetato (orina) citopatía mitocondrial [22]. Autismo En nuestra serie de pacientes con defectos del transportador, la epilepsia se manifestó en tres casos y se puTabla II. Resumen de los principales datos de nuestra casuística. do controlar con fármacos antiepilépticos en monoterapia en dos de ellos. Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 El otro paciente presentó una epilepSexo M M M M sia generalizada refractaria. Hay que señalar también la aparición de un Edad de inicio 12 meses 2 años 30 meses 21 meses y 6 meses estado de mal convulsivo en dos pacientes de nuestra serie. Solamente un Motivo de la consulta RD RL, RD RD, hipotonía RD caso manifestó microcefalia, rasgo clíRetraso del lenguaje + ++ + ++ nico no descrito en la bibliografía como una de las características que apaRetraso mental +++ +++ +/– ++ recen en esta entidad [8,16,20,21,23]. Síntomas extrapiramidales – – – – Aun cuando el diagnóstico de los primeros pacientes provenía de la idenHipotonía – – + – tificación del defecto de creatina a Perímetro craneal Normocefalia –1 DE –1 DE –1 DE partir del estudio mediante RMS, este procedimiento es costoso, requiere Convulsiones febriles (1) 3 años – – (3) 2 años anestesia (en la mayoría de casos) y y 4 meses además no se encuentra disponible en Electroencefalograma Focal FD Focal izq. Normal Asimetría izq. todos los centros. En nuestra corta serie hemos encontrado por RMS cierta Edad de inicio 8 años 8 años – 3 años de la epilepsia y 5 meses y 10 meses relación entre la gravedad de la afectación neurológica y la presencia de Epilepsia + + – + mayor o menor cantidad de creatina (generalizada) (parcial compleja) (generalizada) cerebral. Epilepsia refractaria – – – + En un primer momento se postuló que la presencia de creatina en la Estado de mal convulsivo +++ ++ – – RMS descartaba el diagnóstico. Sin Resonancia magnética Descenso del Ausencia del Descenso del Descenso del embargo, algunos de los pacientes con con espectroscopia pico de Cr pico de Cr pico de Cr pico de Cr diagnóstico confirmado no muestran Tratamiento con creatina + (12 años) + (9 años) – – una ausencia completa de la creatina y sí un pico menor de ésta. Por ello Respuesta Mala Mala deducimos que no es imprescindible Tratamiento con arginina + + + + para la apoyar el diagnóstico comprobar mediante RMS la completa ausenRL: retraso del lenguaje; RD: retraso del desarrollo; Cr: creatina; M: masculino; DE: desviación estándar; FD: cia del pico de creatina, ya que puefrontal derecho. den ser compatibles con la enfermedad pequeñas reducciones de éste (Figura). evolucionó posteriormente hacia retraso mental y problemas de Por otra parte, la selección de pacientes basada en la clínica lenguaje y conducta [16,17-20]. El retraso mental y los trastor- debe incluir un amplio espectro de síntomas comunes a muchas nos del lenguaje son características comunes a los tres defectos, otras patologías: retraso del desarrollo, retraso mental, trastorpor lo que es muy probable que su origen se deba a la deficien- nos del lenguaje, epilepsia, trastorno generalizado del desarrocia de creatina cerebral. No se conoce con precisión la causa por llo, deterioro neurológico y trastornos del movimiento [16-18, la cual las funciones mentales están selectivamente afectadas, 23-25]. Se han descrito también algunos pacientes que además mientras que apenas se observa implicación muscular ni cardía- asociaban cuadros de pérdida de peso corporal y de masa musca, donde teóricamente también falta el aporte energético de cular, problemas intestinales (estreñimiento, megacolon, íleo pacreatina en la mayoría de pacientes descritos. Uno de nuestros ralítico) e hiperextensibilidad articular. Recientemente se han pacientes manifestó inicialmente hipotonía como uno de los descrito dos pacientes con clínica muy sugestiva de citopatía síntomas principales. En un paciente con deficiencia de GAMT mitocondrial, graves manifestaciones neurológicas como retrasolamente se detectó un 50% de reducción de creatina muscular so mental, ausencia de lenguaje, hipotonía, miopatía y moviTabla I. Fenotipo clínico y determinaciones bioquímicas para el diagnóstico de los defectos del transportador de creatina cerebral (adaptado de [7]).

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mientos extrapiramidales en los que Tabla III. Datos bioquímicos y moleculares de los pacientes con deficiencia del transportador de creatifinalmente se confirmó el defecto del na cerebral. transportador [22]. Este amplio esGuanidinoacetato Creatina/ Incorporación de Cambio de nucleótido pectro de signos y síntomas nos oblien la orina (VN: creatinina (VN: creatina en fibroEfecto de la proteína 26-167 mmol/ 0,05-1,9 mmol/ blastos (% respecto SLC6A8 (Xq28) ga, pues, frente a un paciente que premol creatina) mol creatina) a los controles) sente cualquiera de estas manifestaciones y sin un diagnóstico etiológico Caso 1 56 2,9 2,5 c.1222_1224 del ITTC p. Phe 408 del claro, a descartar estos defectos [22, 26]. Los pacientes seleccionados con Caso 2 80 3,4 2,6 c. 878_879 del ITC criterios clínicos se deberían estudiar p. Lys 293 fsx3 bioquímicamente mediante la deter120 4,6 13,3 c.1631 C>T minación del GA y de la relación Cr/ Caso 3 p. P544L Crn en una muestra de orina de la ma69 3,7 6,0 c. 942_944 del ICTT ñana. En la deficiencia del transporta- Caso 4 p. Phe 315 del dor, la concentración de GA se halla dentro de los valores normales, mien- VN: valores normales. tras que la relación Cr/Crn en orina está aumentada. Se debe repetir la determinación inicial en orina y, si se confirma de nuevo la altera- cientes con retraso mental ligado al cromosoma X [20], se conción, proceder a la práctica de una RMS, al estudio de la incor- cluye que la prevalencia del defecto del transportador en esta poración de creatina en fibroblastos y al análisis molecular. Es- población (una vez excluidos los pacientes con síndrome de X tas pruebas permiten confirmar el defecto de transporte [8], tal frágil) es similar (2,1%) a la del síndrome del cromosoma X frácomo hemos podido demostrar en nuestras observaciones. gil (2%). En otro estudio realizado a partir de 60 muestras de Los pacientes con defectos de síntesis responden positiva- orina de pacientes autistas se ha identificado a cuatro con defimente a la administración de monohidrato de creatina. Sin em- ciencia de GAMT [20]. La incidencia de estos defectos en la bargo, en los pacientes con defecto del transportador, esta tera- población general es baja; sin embargo, cuando seleccionamos pia no es eficaz, ya que aun después de varios meses de trata- la población diana, la incidencia se incrementa notablemente, lo miento, no se detecta creatina o creatina fosfato en el cerebro y que nos puede permitir diagnosticar a un mayor número de palos síntomas neurológicos persisten, al tiempo que se constata cientes, completar los estudios familiares y, a su vez, ensayar el en muchos de ellos un notable incremento de peso [24]. Ello se tratamiento con creatina, modificando el aporte de ornitina y debe a que la creatina no atraviesa la barrera hematoencefálica arginina en algunos casos. por el propio defecto del transportador. No obstante, en animales de experimentación se ha demostrado que existe una cierta En resumen, los defectos del transportador de creatina cerebral síntesis cerebral de creatina [26], lo que hace suponer que estos constituyen enfermedades infradiagnosticadas hasta ahora por pacientes podrían responder al tratamiento con arginina (pre- su desconocimiento, por el amplio e inespecífico espectro de cursor que sí atraviesa la barrera hematoencefálica). Sin embar- síntomas con que se manifiestan y por la falta de procedimiengo, se necesitan estudios adicionales para determinar si la argi- tos adecuados para su diagnóstico en la mayoría de los centros. nina es útil como tratamiento en los defectos de transporte. Ante El establecimiento de unos criterios de selección aplicados sisla nula respuesta con creatina, hemos iniciado en nuestros pa- temáticamente a un amplio grupo de pacientes pediátricos, juncientes, al igual que otros grupos, tratamiento con arginina se- to con una buena estrategia de diagnóstico bioquímico y genétigún el protocolo de nuestro centro, con controles clínicos, bio- co, puede mejorar la eficacia diagnóstica y contribuir al conociquímicos, neurofisiológicos y neurorradiológicos para evaluar la miento de estas enfermedades y de sus posibilidades terapéutieficacia real de esta medida al cabo de 12 meses de tratamiento. cas. Frente a la asociación de síntomas tan variados como el El estudio de los pacientes diagnosticados y tratados hasta retraso mental o del desarrollo, el trastorno del lenguaje, la epiahora hace suponer que, igual que ocurrió con la fenilcetonuria, lepsia, el extrapiramidalismo, el trastorno de la conducta dentro la detección y el tratamiento precoz de este grupo de enfermeda- del espectro autista y la hipotonía, y descartadas otras etiologías des podrían cambiar la historia natural de éstas, especialmente en más habituales, proponemos un protocolo de estudio que analilos defectos de síntesis. Recientemente se ha diagnosticado un ce los metabolitos en orina (Cr/Crn y GA) para aproximarnos al neonato con deficiencia de AGAT [26] que permanece asintomá- diagnóstico. El paso siguiente, en caso de positividad en la setico un año después de iniciar el tratamiento. Se han desarrollado gunda muestra de orina y plasma, sería la RMS para demostrar diversos procedimientos para la detección de GA y creatina en lí- la ausencia o disminución del pico de creatina y confirmar el quidos biológicos [27] e incluso en sangre impregnada en papel defecto enzimático y genético (Tabla I) [26,27]. Por otro lado, mediante electrospray y espectrometría de masas en tándem o de la utilidad práctica de los procedimientos analíticos en muestras triple cuádruplo, técnica apropiada para el cribado neonatal. impregnadas en papel de filtro probablemente podrá aplicarse En un reciente estudio para la identificación del defecto del en un futuro próximo a toda la población de recién nacidos para transportador de creatina a partir de una selección de 288 pa- realizar un diagnóstico y un tratamiento precoces.

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CEREBRAL CREATINE TRANSPORTER DEFICIENCY: AN INFRADIAGNOSED NEUROMETABOLIC DISEASE Summary. Introduction. Brain creatine deficiencies are a group of inborn errors of metabolism recently recognized which are caused by arginine: glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency, guanidinoacetate metiltransferase (GAMT) deficiency and defects in creatine transporter (CRTR). Although all of them are characterized by a brain creatine deficiency, clinical and biochemical features are different. Case reports. We present a retrospective study about four patients of masculine sex affected of creatine transporter defects who were recently diagnosed in our centre. We describe the clinical presentation features, the different tests that we used in the diagnosis process (brain magnetic resonance spectroscopy, biochemical analysis of guanidinoacetate and creatine/creatinine ratio in urine), evolution aspects and the response to treatment. The most significative clinical feature was developmental delay mainly in expressive speech, they also presented epilepsy (three cases), autism (three cases), hypotonia (one case) and microcephalia (one case). Brain magnetic resonance spectroscopy showed a low (three cases) or an absence (one case) of creatine level. To confirm the defect we studied the creatine uptake in fibroblasts and molecular analysis of the SLC6A8/creatine transporter gene. Patients with creatine transporter deficiency are being treated with arginine, because a lack of response to creatine. Conclusion. Cerebral creatine transporter deficiency can present with different neurological symptoms but developmental and language delay and epilepsy are the most significative; diagnosis is easy and there are some therapeutical options. [REV NEUROL 2007; 44: 343-7] Key words. Arginine. Autism. Creatine. Developmental delay. Epilepsy. Language delay. Magnetic resonance spectroscopy. Transporter.

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