Características clinicoepidemiológicas y tendencias en el tratamiento antirretroviral de una cohorte de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Cohorte PISCIS

ORIGINALES 80.047

Características clinicoepidemiológicas y tendencias en el tratamiento antirretroviral de una cohorte de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Cohorte PISCIS Ángeles Jaéna, Jordi Casabonaa, Anna Estevea, Jose M. Mirób, Cristina Turalc, Elena Ferrerd, Melchor Rierae, Ferran Seguraf, Lluís Forceg, Omar Suedb, Josep Vilaróh, Àngels Masabeui, Isabel Garcíaj, Esther Dorcak, Jordi Altèsl, Gemma Navarrof, Daniel Podzamczerd, Concepción Villalongae, Bonaventura Clotetc, Josep M. Gatellb, y el grupo de estudio PISCIS* a

Centre d’Estudis Epidemiològics sobre la SIDA de Catalunya (CEESCAT). DGSP. Departament de Salut. Badalona. Barcelona. Hospital Clínic IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. d Hospital de Bellvitge. L’ Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. e Hospital de Son Dureta. Palma de Mallorca. Balears. España. f Corporació Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. g Hospital de Mataró. Mataró. Barcelona. h Hospital General de Vic. Vic. Barcelona. España. i Hospital de Palamós. Girona. España. j Hospital de la Creu Roja. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. k Hospital General de Manresa. Manresa. Barcelona. l Hospital Alt Penedès de Vilafranca. Vilafranca. Barcelona. España. b c

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Los objetivos de este estudio fueron describir el proceso de implementación de la cohorte PISCIS y las características clinicoepidemiológicas y las tendencias en el tratamiento antirretroviral (TARV) de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) incluidos desde 1998 hasta 2003. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio de cohorte prospectivo de pacientes con infección por el VIH de 16 años de edad o mayores atendidos en primera visita en 10 hospitales de Cataluña y uno de las Baleares. El análisis estadístico de las tendencias se realizó mediante el test de la χ2 de Mantel. RESULTADOS: Se incluyó a un total de 5.968 pacientes (edad media: 39,5 años; 75% varones) con un tiempo medio de seguimiento de 26,4 meses (13.130 personas-año). Del total, 2.763 fueron nuevos diagnósticos, en los que la vía de transmisión más frecuente fue la heterosexual (43%), seguida de la homosexual (31%). Se observó una tendencia significativamente creciente en la proporción de sujetos de edad inferior a 35 años e inmigrantes. Un 43% tenían una cifra de linfocitos CD4 inferior a 200 células/µl en la determinación más cercana al diagnóstico de la infección por el VIH. Del total, un 87% estaban en TARV en el año 2003. Entre los pacientes no tratados previamente que iniciaron pautas de TARV con 3 o más fármacos, se observó una disminución de las pautas que incluían inhibidores de la proteasa (del 85% en 1998 al 25% en 2003; p < 0,001), mientras que aumentaron otras que contenían inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos y análogos de los nucleósidos. CONCLUSIONES: Las cohortes de pacientes con infección por el VIH son viables en nuestro medio y tienen gran utilidad clínica y en salud pública. La vía de transmisión más frecuente entre los nuevos diagnósticos es la heterosexual, el retraso en el diagnóstico es elevado y las pautas de TARV han ido cambiando para adaptarse a las recomendadas por las guías. Palabras clave: Estudio cohorte. VIH. Epidemiología. Tendencias. TARGA. Retraso diagnóstico.

Clinical-epidemiological characteristics and antiretroviral treatment trends in a cohort of HIV infected patients. The PISCIS Project BACKGROUND AND OBJECTIVE: The aims of this study were to describe the process of implementation of the PISCIS cohort, and to describe the clinical and epidemiological characteristics and trends of antiretroviral treatment (ART) among patients enrolled from 1998 through 2003. PATIENTS AND METHOD: Prospective cohort study of HIV-infected patients aged ≥ 16 years newly attended in 10 Catalonian hospitals and one Balearic Islands hospital. Analysis were done using the Mantel’s χ2 test for trend. RESULTS: A total of 5,968 patients (mean age 39 yrs; 75% men) were recruited with a mean follow-up of 26.4 months (13,130 person-years). A total of 2,763 patients were newly diagnosed and among these, the most frequent transmission route was the heterosexual one (43%), followed by homosexual (31%). We observed an increasing trend in the proportion of persons < 35 years and immigrants. Among newly diagnosed, 43% had < 200 CD4 T cells/µl in the nearest determination from HIV diagnosis. In the year 2003, 83% of patients were on ART. A decrease of the protease inhibitor-based regimen (from 85% in 1998 to 25% in 2003; p < 0.001) and an increase of nucleoside and non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors-containing regimens were observed over time among naïve patients who started ART with three or more drugs. CONCLUSIONS: HIV infected patients’ cohorts are feasible in our setting and are an important tool in clinical and public health. The heterosexual route of transmission was the most frequent among newly diagnosed patients. The diagnosis delay is high and, on the other hand, ARV regimens have been changing according to the recommended guidelines. Key words: Cohort study. HIV. Epidemiology. Trends. HAART. Diagnosis delay.

*El resto de los miembros del PISCIS aparecen listados en el anexo. El diseño de la aplicación informática fue financiado por el proyecto 1250/97del FIS. El estudio de viabilidad y la propia implementación de la cohorte PISCIS ha sido financiado por los proyectos 3084/99 y 36354/02 del FIPSE (Fundación para la Investigación y la Prevención del Sida en España). El estudio ha contado con el soporte del Departament de Salut y de la CIRIT (Generalitat de Catalunya). El Dr. José M. Miró recibió una beca de investigación del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, de Barcelona. Correspondencia: Dr. J. Casabona. Centre d’Estudis Epidemiològics sobre la SIDA de Catalunya (CEESCAT). Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. de Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 17-6-2004; aceptado para su publicación el 23-12-2004. 13

A pesar de que España sigue ocupando el segundo lugar de Europa en cuanto a la incidencia de sida1, la introducción en 1996 de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA) implicó una disminución de las tasas de incidencia y mortalidad específicas para esta enfermedad2-4. Esta circunstancia ha tenido importantes consecuencias clínicas y asistenciales, con la mejora de la calidad de vida y la supervivencia de los afectados. Además, ha implicado una dificultad para la interpretación de la epidemia a través de los registros de sida, lo que ha hecho necesaria la implementación de sistemas de información sobre la propia infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1,5,6. Por otro lado, la gran diversidad y la permanente evolución de las pautas de tratamiento antirretroviral (TARV), así como la creciente prevalencia de resistencias a los antirretrovirales, implican la necesidad de estudios que permitan monitorizar y evaluar la efectividad y efectos adversos del TARV, además de describir los cambios en la historia natural de la infección y en las causas de mortalidad de estos pacientes. Los estudios de cohortes constituyen el diseño más adecuado para responder a estas preguntas de investigación, relevantes tanto desde una perspectiva clínica como de salud pública. En el ámbito internacional destaca el Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), formado por cohortes de varones homosexuales infectados y no infectados por el VIH, que contribuyó a la descripción de la historia natural de la infección y al estudio de la efectividad poblacional del TARGA7,8. Otras, como la Concerted Action on SeroMed Clin (Barc). 2005;124(14):525-31

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Conversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE), en la que participan 22 cohortes de seroconversores procedentes de 10 países europeos, la Swiss HIV Cohort Study (SHCS), que recoge información del seguimiento clinicoepidemiológico de pacientes infectados por el VIH atendidos en 7 hospitales de Suiza9, y el proyecto EuroSIDA, que recoge información de pacientes infectados provenientes de 70 centros europeos, también han constatado una disminución de las tasas de mortalidad, tanto en un primer período tras la introducción del TARGA (19961997)10,11 como posteriormente (19982002)3. En España, el impacto del TARGA se ha observado en la cohorte del Grupo de Estudio Multicéntrico Español de Seroconversores (GEMES)12, formada mayoritariamente por subcohortes de usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) y hemofílicos. También otros estudios de ámbito hospitalario han mostrado una disminución de la mortalidad y morbilidad tras la introducción del TARGA13,14. Actualmente, mediante cohortes seroprevalentes de pacientes infectados por el VIH es posible estudiar la efectividad del TARV, dadas la fiabilidad y disponibilidad de marcadores biológicos de progresión de la infección15. En España, a pesar de la alta prevalencia e incidencia de la infección por el VIH y del correspondiente impacto sanitario, hay pocas cohortes multicéntricas prospectivas de pacientes infectados por el VIH16, especialmente con una amplia representación poblacional. Precisamente con el propósito de contestar a las preguntas de investigación que han surgido después de la introducción del TARV, y de generar información útil para la evaluación de las actuaciones sanitarias, en 1998 se decidió implementar un estudio de cohorte y prospectivo de pacientes infectados por el VIH reclutados en 10 hospitales de Cataluña y uno de Baleares, denominado Proyecto para la Informatización del Seguimiento Clínico-epidemiológico de la Infección por VIH y Sida (PISCIS). Los objetivos del presente estudio son describir el proceso de diseño e implementación para el establecimiento de la cohorte, así como las características clinicoepidemiológicas de la población incluida, y las tendencias en el TARV durante el período de estudio. Pacientes y método El PISCIS es un estudio de cohorte abierto y multicéntrico de pacientes infectados por el VIH. El proyecto se inició en 1998 y ha constado de varias fases para su constitución: desde un primer diseño e instalación de una aplicación informática común para la recogida de información en los centros participantes, pasando por un estudio de viabilidad del proyecto e implementación de la cohorte de forma retrospectiva desde 1998 a 2000 y prospectiva desde entonces. A efectos del presente análisis se ha incluido a todos los pacientes incorporados a la cohorte entre enero de 1998 y diciembre de 2003.

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En 1998 se envió una invitación a participar en la cohorte a los hospitales del Grupo de Trabajo de HIV/Sida de la red de Hospitals Comarcals de Catalunya y a todos los hospitales de Cataluña y Baleares. A través del Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA), se invitó también a centros de Madrid, Sevilla y San Sebastián. A los hospitales que inicialmente aceptaron participar se les envió un cuestionario para evaluar los sistemas de recogida de información y la capacidad y disponibilidad informática del centro. Las mayores dificultades se encontraron en los centros de tercer nivel, que o bien no tenían una base de datos informatizada, o bien tenían una aplicación que requería importantes cambios de adaptación. Teniendo en cuenta la capacidad del proyecto y la posible aportación de los centros, finalmente la cohorte PISCIS quedó constituida por 10 hospitales de la Comunidad de Cataluña y uno de Baleares (tabla 1). El Centre d’Estudis Epidemiològics sobre la SIDA de Catalunya (CEESCAT) actúa de centro coordinador. El Proyecto PISCIS incluye a todos los individuos mayores de 16 años, con serología confirmada positiva frente al VIH, que son visitados por primera vez en los hospitales participantes en el estudio a partir del 1 de enero de 1998. Todos los sujetos infectados por el VIH que cumplen estos criterios se incluyen independientemente del estadio de su infección. Se realiza el seguimiento de los pacientes en unidades especializadas o consultas externas siguiendo el protocolo clínico asistencial habitual para estos pacientes17, normalmente con visitas cada 3-4 meses. Con el objetivo de facilitar y estandarizar la recogida de información en los centros hospitalarios se diseñó una aplicación para informatizar la historia clínica de los centros. Ésta fue evolucionando a diferentes versiones para automatizar tanto la migración de la información del laboratorio del centro a la base de datos clínica como de ésta al centro coordinador (Registro de la Propiedad Intelectual 02/2003/3328). La aplicación se ofreció a todos los centros participantes. En los hospitales que ya disponían de una aplicación informática propia, se diseñaron programas informáticos de traducción de datos que recodifican y adaptan la información de cada centro al mínimo común de datos (MCD) del proyecto. Para construir el MCD se diseñó una base de datos relacional centralizada mediante el Sistema Gestor de Bases de Datos Microsoft Acces 2000, estructurada en 8 tablas (Altas, Enfermedades, Seguimiento, Tratamiento, Efectos adversos, Analíticas, Ingresos, Bajas) que incluyen todas las variables definidas en el protocolo. Algunas de estas variables se recogen en el momento de la inclusión en la cohorte y otras en cada una de las visitas subsiguientes. Entre ellas hay variables demográficas como la fecha de nacimiento, sexo, provincia de nacimiento; variables socioeconómicas como la situación laboral, formación académica, provincia de residencia; variables epidemiológicas como el grupo de transmisión, fecha de primera serología positiva para el VIH, fecha conocida de la última serología negativa para el VIH, año probable de infección, tratamiento antirretroviral previo; variables clínicas como las enfermedades definitorias de sida y otras relacionadas; variables de tratamiento como la quimio-

profilaxis de las infecciones oportunistas, tratamientos antirretrovirales, efectos adversos del TARV, test de resistencias a los antirretrovirales; variables biológicas como el recuento y porcentaje de linfocitos CD4 y CD8, carga viral del VIH en plasma, serología para el virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC); variables asistenciales como la vacunación para el VHB y neumococo e ingresos hospitalarios, y variables de pérdida de seguimiento que incluyen la fecha y el motivo de baja, y en el caso de que el motivo sea el fallecimiento se recoge la causa fundamental de éste según el criterio del médico responsable. Los datos correspondientes a las diferentes variables incluidas en el MCD para cada uno de los pacientes y cada una de las visitas de seguimiento se envían al centro coordinador del estudio con una periodicidad cuatrimestral. Los datos recibidos se editan y homogeneizan en el centro coordinador para luego incorporarse al MCD. En el control de calidad de la información recibida se comprueban, para cada centro participante, mediante consultas implementadas en el Sistema Gestor de Bases de Datos Microsoft Acces 2000, los valores erróneos, valores fuera del intervalo, datos incongruentes y el grado de cumplimentación para cada variable que conforma cada tabla del MCD. Con los resultados de este primer proceso se elaboran informes de la calidad de los datos, que permiten un primer análisis y valoración individual de la calidad de la información para cada centro, tras lo que se realizan visitas de control de calidad a los mismos. En estas visitas se revisa el procedimiento de recogida de la información, se comenta y discute individualmente con los responsables de cada centro la calidad de los datos, y en algunos casos se contrasta la información en las historias clínicas. Por otro lado, para disminuir la falta de información de los pacientes que se pierden durante el seguimiento, los hospitales contrastan de forma periódica con otras fuentes de información, tanto hospitalarias como en algunos casos con el Registro de Sida de Cataluña. Además, mediante el diseño de un identificador personal único (con las dos primeras letras de los apellidos, la fecha de nacimiento y el sexo) se detectan duplicados de pacientes debidos a traslados entre centros participantes. El objetivo del proceso de control de calidad descrito, además de asegurar la validez de la información en general, es obtener una cumplimentación de las variables mayor del 70%. Cuando no sea posible asegurar este criterio, el centro correspondiente se excluye del análisis particular de esta variable con la finalidad de no crear un sesgo en el resultado. La documentación de los tipos de técnicas analíticas utilizadas durante el tiempo de seguimiento, los límites de detección de carga viral de las técnicas, la información sobre la recogida y procesamiento de las muestras biológicas, así como de los controles de calidad externos e internos, se recogen a través de un cuestionario autocumplimentado por cada centro. La determinación de las variables biológicas incluidas en el MCD se efectúa en cada uno de los laboratorios propios de los centros participantes. La determinación de linfocitos CD4 en valor absoluto se realiza mediante técnicas de citometría de flujo y se expresa

TABLA 1 Hospitales participantes y pacientes incluidos en la cohorte PISCIS durante el período 1998-2003 Hospital

Hospital de Bellvitge (Barcelona) Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Barcelona) Hospital Clínic-IDIBAPS, Universitat de Barcelona (Barcelona) Hospital de la Creu Roja de L’Hospitalet (Barcelona) Hospital General de Manresa (Barcelona) Hospital de Mataró (Barcelona) Hospital de Palamós (Girona) Corporació Parc Taulí de Sabadell (Barcelona) Hospital de Son Dureta (Mallorca) Hospital General de Vic (Barcelona) Hospital Alt Penedès de Vilafranca (Barcelona)

Total pacientes

Tiempo de seguimiento (personas-año)

Total nuevos diagnósticos*

828 1.079 1.910 120 50 210 99 514 981 134 43 5.968

1.778,8 2.557,2 4.207,6 185,3 52,6 513,9 180,1 964,2 2.365,7 216,2 113,1 13.134,7

468 395 931 63 12 106 45 193 465 70 15 2.763

*Nuevos diagnósticos: los pacientes diagnosticados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana durante el período de estudio en los que su inclusión en la cohorte fuera menor de 1 año respecto a su diagnóstico.

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en células/µl. La determinación de la carga viral del VIH en plasma se expresa en copias/ml, y se realiza por métodos de amplificación genética del VIH-1 utilizando diversas técnicas: retrotranscripción y amplificación (por reacción en cadena de la polimerasa), método del ADN ramificado o amplificación basada en la secuencia de ácidos nucleicos, que son de segunda o tercera generación, con diferentes límites inferiores de detección según los centros y los períodos. La determinación de infección por el VHC se realiza por una o más de las técnicas siguientes: enzimoinmunoanálisis, confirmación por inmunoblot con antígenos recombinantes, y/o detección del genoma del VHC en suero por métodos de amplificación genética. Los criterios clínicos de clasificación, así como de la definición de enfermedades definitorias y relacionadas, son los recomendados por el Center for Disease Control de 199318, aunque, de acuerdo con los criterios de las guías europeas, no se consideró como diagnóstica de sida una cifra de linfocitos CD4 inferior a 200 células/µl sin enfermedad definitoria de sida. Para codificar las enfermedades, los motivos de ingresos hospitalarios y de fallecimiento, se utilizó la novena edición de Clasificación Internacional de Enfermedades (Modificación Clínica). Se consideró TARGA a la combinación de 3 o más fármacos antirretrovirales17. A partir de las variables incluidas en el MCD se establecieron las definiciones que se comentan a continuación. «Inmigrante»: todo sujeto con un país de origen diferente del Estado español. «Nuevo diagnóstico»: diagnóstico de infección por el VIH durante el período de estudio con un tiempo entre la primera serología diagnóstica de infección por el VIH y la inclusión en la cohorte no superior a un año. La primera serología diagnóstica en la mayoría de los casos estaba documentada (fuera o no en el centro de reclutamiento), pero en algunos casos era la referida el paciente. «Retraso en el diagnóstico»: casos con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200 células/µl en la determinación analítica más cercana y dentro de un período máximo de 6 meses respecto al diagnóstico serológico de infección por el VIH. También se determinó el «Retraso en el diagnóstico»: como aquellos casos con enfermedad definitoria de sida antes del año del diagnóstico serológico de la infección por el VIH. «Sida previo»: casos que habían presentado o presentaban enfermedad definitoria de sida en el momento de la inclusión a la cohorte. «CD4 a la inclusión»: valor de linfocitos CD4 más cercano a la fecha de la primera visita del paciente, dentro de un período máximo de 4 meses. «Carga viral del VIH en plasma indetectable»: valores de carga viral basales inferiores a 500 copias/ml (se adoptó este criterio debido a la heterogeneidad en los límites inferiores de detección de las diferentes técnicas utilizadas según los centros, y a diferencias incluso dentro de un mismo centro según el período de estudio). «VHB»: serología positiva para el antígeno de superficie del VHB. «VHC»: presencia de anticuerpos para el VHC, independientemente de la técnica analítica utilizada. Por último, «Pérdida de seguimiento»: pacientes notificados por el centro como pérdida de contacto según el protocolo, o bien aquellos en los que no se disponía de ninguna información clínica en el año previo a la fecha de cierre de datos para este análisis. No se somete a ningún tipo de exploración, extracción de muestras o visita complementaria a los pacientes incluidos en la cohorte, sino que siguen los controles clinicoanalíticos habituales. Además, la información existente en los hospitales se trata siguiendo las habituales medidas de confidencialidad y se envía al centro coordinador utilizando el identificador personal único del estudio PISCIS, con lo que se garantiza el total anonimato de la información. Las explotaciones se realizan siempre a partir de la base de datos común centralizada, con el identificador propio del estudio. Análisis estadístico La comparación de variables cualitativas se realizó mediante el test de la χ2 de Pearson. La comparación de las variables cuantitativas se realizó mediante la prueba de la t de Student, después de comprobar la hipótesis de homogeneidad de las varianzas mediante el test de Levene. Se utilizó el test de la χ2 de Mantel para el análisis de tendencias de las proporciones, 15

TABLA 2 Descripción de los pacientes en el momento de su inclusión en la cohorte PISCIS, entre enero de 1998 y diciembre de 2003 N.o de pacientes (%)

Total de sujetos Sexo Varones Mujeres Edad (n = 5.927) < 35 años 35-54 ≥ 55 Inmigrantesa (n = 2.664) Grupo de transmisión (n = 5.604) Usuarios de drogas por vía parenteralb Homosexualesc Heterosexuales Otros/no clasificados Sida previo TARV previo CD4 a la inclusiónd (n = 5.228) (células/µl) Pacientes con TARV previo Pacientes sin TARV previo Carga viral indetectable (n = 4.933) (< 500 copias/ml) Pacientes con TARV previo Pacientes sin TARV previo Hepatitis B (n = 4.397) (HBsAg positivo) Hepatitis C (n = 4.528)

5.968 (100) 4.484 (75,2) 1.484 (24,8) 1.824 (30,8) 3.353 (56,6) 750 (12,6) 283 (10,6) 2.462 (43,9) 1.288 (23,0) 1.725 (30,8) 129 (2,3) 1.476 (24,7) 1.385 (23,2) 328 (310-347)e 277 (264-288)e 561 (49,7%) 398 (10,5%) 293 (6,7) 2.096 (46,3)

TARV: tratamiento antirretroviral; HBsAg: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. aInmigrantes: país originario diferente del Estado español; bel 1,8% eran usuarios de drogas por vía pareteral y además referían relaciones homosexuales con varones; c varones que refieren relaciones sexuales con varones (un 8% de éstos también refirieron relaciones sexuales con mujeres); drecuento de linfocitos CD4+ ≤ 4 meses desde la fecha de la inclusión a la cohorte; emediana (rango intercuartílico).

tras comprobar la hipótesis de linealidad. El test de Kruskal-Wallis se utilizó para la comparación de los valores de tendencia central de CD4 y carga viral. En todo el análisis se consideró un nivel de error del 5%, y se utilizó el programa estadístico Stata versión 8.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.). La prevalencia anual de la prescripción de TARV durante el período de estudio se expresó en porcentajes (no tratado, monoterapia, biterapia, 3 o más fármacos) y se calculó considerando el primer tratamiento prescrito (se incluía la suspensión de tratamiento), para cada paciente en cada año de seguimiento. La evolución anual de las diferentes pautas de TARGA se expresó en porcentajes (uno o 2 inhibidores de la proteasa más 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos [ITIAN]; un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos [ITINN] más 2 ITIAN; 3 ITIAN, u otras combinaciones), y se calculó considerando para cada año calendario la primera pauta de tratamiento en el total de pacientes que iniciaban tratamiento en aquel año (intención de tratar).

Resultados Durante el período de estudio se incluyó a un total de 5.968 pacientes que cumplían los criterios de inclusión definidos, con un tiempo medio de seguimiento de 26,4 meses (extremos: 0-71,8), lo que representa a un total de 13.129,6 personas-año de seguimiento. Los hospitales participantes en el PISCIS, la aportación de pacientes y el tiempo de seguimiento se describen en la tabla 1. En la tabla 2 se exponen las características de los participantes en el momento de entrar en la cohorte. Del total, 4.484 (75,2%) eran varones y 1.484 (24,8%), mujeres. La edad media fue de 39,5 años (extremos: 15-88), siendo de 40,2 años para los varones y de 37,6 para las mujeres (p < 0,001). El tramo de edad con mayor porcentaje de pacientes era el de 35-54 años (56,6%) y con el porcentaje menor,

de 55 años en adelante (12,6%). El 10,6% de la población era inmigrante. El grupo más frecuente de transmisión fue el de los UDVP (43,9%), seguido del grupo heterosexual (30,8%) y el de homosexuales (23,0%). La mediana del valor de linfocitos CD4 más cercano a la entrada en la cohorte fue para el total de pacientes de 290 células/µl (extremos, 281300). Del total, 1.385 (23,2%) referían haber realizado TARV previamente y, de éstos, 561 (49,7%) presentaba una carga viral indetectable. La prevalencia global de infección por el VHB y el VHC fue, respectivamente, del 6,7 y el 46,3%; esta última fue del 90,3% en el grupo de transmisión de los UDVP. En el momento de la inclusión en la cohorte, 4.492 sujetos (75,3%) carecían de criterios clínicos de sida y 1.476 (24,7%) tenían sida. En la figura 1 se muestra la progresión de la enfermedad en la cohorte. La pérdida global de seguimiento fue del 23,9%, sin diferencias significativas entre los sujetos que se incluyeron con criterios de sida y los que no lo presentaban. En el momento de cerrar el análisis, la mortalidad en el total de la cohorte fue de 206 fallecimientos (3,5%), con una tasa de mortalidad de 1,6 por 100 personas-año de seguimiento; la mortalidad fue del 1,8 y el 8,6% (p < 0,0001), para los pacientes sin sida y con sida, respectivamente, en el momento de la inclusión. Entre los pacientes que se reclutaron sin criterios de sida, 247 (5,5%) desarrollaron la enfermedad durante el seguimiento, con una tasa de incidencia de sida de 1,9 por 100 personas-año de seguimiento. Med Clin (Barc). 2005;124(14):525-31

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Cohorte PISCIS (n = 5.968)

Sida a la inclusión* (n = 1.476*; 24,7%)**

Sin sida a la inclusión (n = 4.492*; 75,3%)**

Sida en el seguimiento (n = 243; 5,4%)

Sin sida en el seguimiento (n = 4.236; 94,6%)

Muertes (n = 22; 9,1%) Mortalidad por sida a la inclusión (n = 127; 8,7%)

Muertes (n = 57; 1,3%) Mortalidad sin sida a la inclusión (n = 79; 1,8%)

Mortalidad global (n = 206; 3,5%)

Fig. 1. Progresión de la cohorte PISCIS desde enero de 1998 a diciembre de 2003. *Se excluyó a 31 pacientes para la descripción durante el seguimiento por tener datos incongruentes (18 con sida a la inclusión y 13 sin sida a la inclusión); las pérdidas notificadas por el centro o pacientes sin ningún tipo de información durante más de un año fueron del 24,1 y el 24,0% para los pacientes con sida y sin sida a la inclusión, respectivamente.

En la tabla 3 se recogen las características clinicoepidemiológicas de los nuevos diagnósticos según el año de inclusión en la cohorte y la tendencia observada durante el período de estudio. Se identificaron 2.763 sujetos (46,3%) como nuevos diagnósticos y el 95,1% de éstos no habí-

an realizado TARV antes de su inclusión. De éstos, 2.098 (76,0%) eran varones y 663, mujeres (24,0%). La edad media en el momento de la inclusión fue de 40,2 años (extremos: 15-85); 41,2 años para los varones y 37,1 años para las mujeres (p < 0,0001). El grupo de transmisión

más frecuente en los nuevos diagnósticos fue el de los heterosexuales, con 1.115 sujetos (42,9%), seguido del grupo de homosexuales con 806 (31,0%). La prevalencia del VHB y el VHC en los nuevos diagnósticos del VIH fue del 5,8 y el 27,3%, respectivamente. Durante el período de estudio se observó un aumento en la proporción de nuevos diagnósticos de infección por el VIH menores de 35 años (del 26,5 al 45,8%; p < 0,001) y de inmigrantes (del 6,1 al 26,0%; p < 0,001). Mientras que el porcentaje de nuevos diagnósticos de infección por el VIH que eran UDVP fue disminuyendo a partir del año 2001, con sólo el 15,3% en 2003 (p < 0,001), aumentó el de homosexuales (el 36,0% en 2003; p < 0,05), y a partir del año 2001 el de heterosexuales, aunque este aumento no fue estadísticamente significativo. La prevalencia de infección por el VHB permaneció constante durante el período de estudio; en cambio, la del VHC disminuyó a partir de 2001 (p < 0,01) y fue del 21,0% en 2003. El retraso diagnóstico, definido como un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200 células/µl en el momento del diagnóstico, se observó en 995 pacientes (43,1%), y no hubo diferencias estadísticamente significativas a lo largo del período de estudio. En cambio, sí se observó una tendencia significativa a disminuir la proporción de pacientes que presentaban enfermedad indicativa de sida dentro de un año del diagnóstico de infección por VIH (un 26% del total). La prevalencia anual del TARV en los pacientes en seguimiento durante el perío-

TABLA 3 Evolución de las características clinicoepidemiológicas de los pacientes con nuevo diagnósticoa por año de inclusión en la cohorte PISCIS Total de sujetos Sexo Varones Mujeres Edad (n = 2.753) < 35 años 35-49 ≥ 50 Inmigrantesb (n = 1.294) Grupo de transmisión (n = 2.599) Usuarios de drogas por vía parenteral Homosexualesc Heterosexuales Otros/no clasificados Hepatitis B (n = 2.290) (HBsAg positivo) Hepatitis C (n = 2.294) Retraso diagnóstico < 200 células/µl de CD4 al diagnósticod (n = 2.311) sida en el primer año de diagnóstico (n = 2.763) ARN del VIH tipo 1 (copias/ml)d (n = 2.239) < 5.000 5.000-55.000 > 55.000

pe

1998

1999

2000

2001

2002

2003

TOTAL

452 (16,4)

476 (17,2)

467 (16,9)

458 (16,6)

463 (16,8)

447 (16,1)

2.763 (100)

321 (71,0) 131 (29,0)

369 (77,5) 107 (22,5)

360 (77,1) 107 (22,9)

339 (74,0) 119 (26,0)

357 (77,1) 105 (22,9)

352 (78,9) 94 (21,1)

2.098 (76,0) 663 (24,0)

NS

119 (26,5) 221 (49,2) 109 (24,3) 13 (6,1)

137 (28,8) 241 (50,6) 98 (20,6) 12 (5,6)

163 (34,9) 226 (48,4) 78 (16,7) 21 (8,9)

152 (33,2) 211 (46,2) 94 (20,6) 31 (13,8)

182 (39,3) 206 (44,5) 75 (16,2) 43 (21,2)

202 (45,8) 174 (39,5) 65 (14,7) 53 (26,0)

955 (34,7) 1.279 (46,5) 519 (18,8) 173 (13,4)

< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

104 (24,0) 111 (25,6) 207 (47,8) 11 (2,6)

130 (28,5) 140 (30,6) 171 (37,4) 16 (3,5)

137 (31,4) 132 (30,3) 150 (34,4) 17 (3,9)

86 (20,2) 131 (30,8) 193 (45,3) 16 (3,7)

87 (19,5) 148 (33,1) 203 (45,4) 9 (2,0)

61 (15,3) 144 (36,0) 191 (47,7) 4 (1,0)

605 (23,3) < 0,001 806 (31,0) < 0,05 1.115 (42,9) NS 73 (2,8) NS

20 (5,7) 111 (30,7)

26 (6,3) 124 (30,2)

25 (6,5) 131 (34,5)

16 (4,2) 94 (24,8)

27 (6,9) 90 (22,8)

19 (5,2) 77 (21,0)

133 (5,8) NS 627 (27,3) < 0,001

180 (46,4) 129 (28,5)

199 (47,2) 153 (32,1)

161 (39,7) 135 (28,9)

170 (42,6) 105 (22,9)

167 (43,5) 108 (23,3)

118 (37,8) 89 (19,9)

995 (43,1) NS 719 (26,0) < 0,001

72 (19,5) 115 (31,1) 183 (49,4)

73 (18,4) 119 (30,0) 205 (51,6)

64 (16,3) 115 (29,3) 214 (54,4)

80 (20,9) 106 (27,7) 197 (51,4)

71 (18,9) 103 (27,4) 202 (53,7)

55 (17,2) 91 (28,4) 174 (54,4)

415 (18,5) 649 (29,0) 1.175 (52,5)

NS NS NS

Los datos se indican como número (porcentaje). HBsAg: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B; NS: no significativo. a Nuevos diagnósticos: los pacientes diagnosticados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana durante el período de estudio en los que su inclusión a la cohorte fuera menor de un año respecto a su diagnóstico; binmigrantes: país originario diferente del Estado español; cvarones que refieren relaciones sexuales con varones (un 10% de éstos también refirieron relaciones sexuales con mujeres); den la determinación analítica más cercana y ≤ 6 meses respecto al diagnóstico; evalor de p: en el test de tendencias de la χ2 de Mantel.

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Discusión Los hospitales participantes en el PISCIS durante los años 2001-2003 declararon el 70% de todos los nuevos diagnósticos de infección por el VIH recibidos por el sistema de notificación de Cataluña. En el caso de las islas Baleares, los pacientes incluidos representan el 75% de todas las infecciones por el VIH identificadas en atención hospitalaria de esta comunidad autónoma. La población estudiada, a efectos descriptivos, puede considerarse suficientemente representativa del conjunto de pacientes con infección por el VIH identificados en estas comunidades autónomas. Los controles de calidad realizados han permitido mejorar el grado de cumplimentación de las variables, que osciló entre el 73 y el 100% para las que fueron analizadas, excepto en la variable «país de origen», en la que se excluyeron 3 centros, y en la determinación de la prevalencia anual del TARV, en la que se excluyó un centro en el período 1998-1999 y otro más en su totalidad. Por otra parte, aunque la determinación de las variables analíticas no se realizó de forma centralizada en un único laboratorio, en todos ellos se siguen los protocolos habituales recomendados y se realizan controles de calidad periódicos internos y externos, por lo que consideramos que la información es suficientemente comparable. 17

90 80

Porcentaje

70 60 50 40 30 20 10

Fig. 2. Prevalencia anual del tratamiento antirretroviral en la cohorte PISCIS*. Para cada paciente se ha tenido en cuenta el primer tratamiento prescrito en cada año, considerando también las suspensiones de tratamiento.

0

1998

1999

2000

Año

2001

2002

2003

No tratados Monoterapia + biterapia > 3 antirretrovirales

100 90

1 o 2 IP + ITIAN 1 ITINN + 2 ITIAN 3 ITIAN Otros

80 70 Fig. 3. Evolución de las diferentes pautas en los pacientes que iniciaron tratamiento antirretroviral de gran actividad en la cohorte PISCIS. IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINN: inhibidores de la trascriptasa inversa no nucleósido; otros: combinaciones de 3 o más antirretrovirales no incluidas en las anteriores.

Porcentaje

do de estudio, así como las características de estos tratamientos, se describe en la figura 2. Un 73,2% de los pacientes incluidos en la cohorte PISCIS iniciaron TARV en algún momento del período de estudio. En el año 2003 el porcentaje de pacientes con TARV era del 86,6%. En el año 2003, el 98,6% de los pacientes en TARV lo realizaban con combinaciones de 3 o más fármacos. Entre los pacientes no tratados previamente, se analizó la frecuencia anual de las diferentes pautas de TARGA prescritas al inicio del tratamiento, teniendo en cuenta los pacientes que iniciaron tratamiento con 3 o más fármacos antirretrovirales en cada año del período de estudio (fig. 3). El 95,7% de estos pacientes iniciaron tratamiento con pautas que contenían las combinaciones de uno o 2 inhibidores de la proteasa más 2 ITIAN, un ITINN más 2 ITIAN, o 3 análogos de nucleósidos. Mientras que se observó una importante disminución de las pautas que incluían inhibidores de la proteasa, pasando del 84,5% en 1998 al 25,4% en 2003 (p < 0,001), se incrementaron las pautas formadas por combinaciones de ITIAN solos o bien con ITINN. Estas últimas combinaciones representaron en su conjunto el 59,7% de las pautas de inicio en 2003 (p < 0,001).

60 50 40 30 20 10 0 1998

1999

La tasa de mortalidad global observada en la cohorte fue de 1,6 por 100 personas-año de seguimiento, y la tasa de incidencia de sida de 2,3 por 100 personasaño de seguimiento en los pacientes libres de enfermedad en el momento de inclusión. Aunque estos resultados podrían infravalorar la situación real debido a las pérdidas de seguimiento de la cohorte (24%), éstas son habituales o incluso inferiores a las de otros estudios de similares características, como la cohorte suiza en sus primeros años (42%)9. Además, cada centro realizó una búsqueda activa de estos pacientes perdidos contrastando con otros registros de información hospitalarios y con el Registro de Sida de Cataluña, que a su vez contrasta periódicamente la información con el Registro de Mortalidad. Por otro lado, estas bajas tasas son esperables en la era post-TARGA debido a la gran efectividad de estos tratamientos, y son similares a la de otros estudios como el EuroSIDA, que obtuvieron para el período 1998-2002 una tasa de mortalidad atribuida al VIH de 1,5

2000

2001

2002

2003

Año

personas-año de seguimiento, y una tasa de incidencia de sida de 2,8 personasaño de seguimiento3. Las características epidemiológicas de los nuevos casos de infección por el VIH está cambiando en nuestro medio. Por un lado, observamos que ya no son los UDVP el principal grupo de transmisión, sino que es el heterosexual (el 43% en el global, un 31% en varones y un 80% en mujeres). Aunque la tendencia al aumento del grupo heterosexual no es significativa en el total del período de estudio, sí lo es cuando excluimos del análisis el año 1998. El porcentaje elevado de heterosexuales en este año es común a todos los centros y no hay diferencias en el grado de cumplimentación del grupo de transmisión respecto a otros años. En todo caso, el porcentaje de pacientes heterosexuales es similar al observado en el sistema de declaración de infección por el VIH en Cataluña (el 46% en el global, un 36% en varones y un 77% en mujeres)5 y al de otras comunidades autónomas que disponen de esta información, como en el País Vasco (un 37% en el período Med Clin (Barc). 2005;124(14):525-31

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1998-2000)19. También encontramos una tendencia al aumento de la proporción del grupo homosexual durante los años de estudio, que podría estar relacionada con la relajación de las medidas preventivas secundaria a la introducción del TARGA20,21. Por otro lado, el aumento de la población inmigrante en los nuevos diagnósticos de infección por el VIH es comparable al que aportan otras fuentes de nuestro país5,19. La tendencia observada en nuestra cohorte a que los nuevos diagnósticos son cada vez más jóvenes podría explicarse en parte por el aumento de la población inmigrante, que presenta una edad media menor que la población autóctona (36 en comparación con 41 años). La coinfección de los virus hepáticos con el VIH aumenta la morbilidad y mortalidad de los pacientes con infección por el VIH y dificulta de forma considerable su tratamiento22,23. La prevalencia del VHB en la cohorte es del 7%, similar a la encontrada en otros estudios nacionales e internacionales22,24, y permanece estable durante el período de estudio. La alta prevalencia de infección por el VHC en el global de la cohorte PISCIS (47%) está en relación con la alta prevalencia de coinfección por el VHC en el grupo de UDVP (90%), que es similar a la descrita por otros autores25. Esta prevalencia en la cohorte es similar al 41,5% descrito en la cohorte suiza23, y menor a la de otras cohortes de nuestro país, que describen una prevalencia de hasta un 69%24. En los nuevos diagnósticos, la prevalencia de coinfección VHCVIH disminuye a lo largo de los años de estudio de forma proporcional a la disminución del grupo de transmisión de UDVP, a lo que además puede contribuir el aumento de la población inmigrante, ya que en ésta la prevalencia de infección por el VHC es menor que en la población autóctona (el 14 frente al 35%). El retraso en el diagnóstico de la infección es uno de los principales problemas en la epidemia del VIH/sida, sobre todo teniendo en cuenta la gran eficacia de los TARV, ya que, además de tener importantes implicaciones pronósticas a nivel individual, dificulta la adopción de medidas de prevención por parte del afectado que permitan evitar nuevos contagios. En nuestra cohorte observamos una mayor mortalidad en los pacientes con sida en el momento de la inclusión (8%). La definición del retraso diagnóstico varía según los estudios; algunos lo definen en función del tiempo transcurrido entre el diagnóstico de infección por el VIH y el diagnóstico de sida26, o en función del número de linfocitos CD4 que el paciente presenta en el momento del diagnóstico27,28. En nuestro estudio, el porcentaje de pacientes con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200 células/µl fue ele-

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vado (43%) y permaneció estable a lo largo de los años. Estas cifras son similares e incluso algo mayores que las de estudios que definen el retraso en función del recuento de linfocitos CD427,28. Un estudio realizado recientemente en Cataluña (Proyecto REDIA-FIPSE-1217601, datos no publicados) describe un 51% de pacientes con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200 células/µl en el momento del diagnóstico. En cambio, el porcentaje de pacientes en los que el diagnóstico de infección por el VIH coincide con la aparición de una enfermedad definitoria es menor (26%), y además ha ido disminuyendo a lo largo de los años de estudio. Estos resultados podrían reflejar una disminución de enfermedades oportunistas como la tuberculosis, que pueden producirse con un recuento de linfocitos CD4 superior a las 200 células/µl29, o bien que los pacientes que han accedido al sistema sanitario con un nivel inmunológico bajo (medido con el recuento de CD4) inician TARV y no se llega a producir una enfermedad definitoria de sida. Aunque no puede descartarse una infranotificación de estas enfermedades, si comparamos nuestros resultados con los de estudios nacionales realizados en el mismo período (un 35% en 1998-2000)26 o con el sistema de notificación de nuevos diagnósticos de Cataluña5 (un 24% en 2001-2003), los resultados son bastante similares. En nuestra cohorte encontramos un alto porcentaje de pacientes que habían realizado tratamiento (73%), incluso en los colectivos en los que parece más difícil el acceso al tratamiento y conseguir una buena adherencia, como son el grupo de UDVP (72%) e inmigrantes (71%). Estos resultados son los esperados en un sistema sanitario como el nuestro, de cobertura universal, y similares a los obtenidos en encuestas hospitalarias de otras comunidades autónomas de nuestro país30. Por otra parte, observamos que el 99% de los pacientes en tratamiento en el año 2003 lo realizaban con combinaciones de 3 o más antirretrovirales, y que el 96% de los pacientes que inician TARV por primera vez lo hacen con alguna de las 3 combinaciones recomendadas como de primera elección. Además, en los años de estudio disminuyeron las pautas que contenían inhibidores de la proteasa, mientras que aumentaron otras mayoritariamente formadas por ITIAN solos o en combinación ITINN. En conjunto, estos resultados se adecuan a las guías de tratamiento recomendadas en nuestro país17. En conclusión, la cohorte PISCIS ha demostrado la viabilidad de estudios multicéntricos de seguimiento de pacientes infectados por el VIH en nuestro medio y su utilidad para monitorizar las características clinicoepidemiológicas de los

nuevos diagnósticos y el TARV. Esta información, especialmente cuando, como en nuestro caso, puede referirse a ámbitos administrativos bien definidos, como son las comunidades autónomas, es básica, no sólo para responder a preguntas de interés clínico, sino también para completar los sistemas de vigilancia epidemiológica clásicos y estudiar los patrones y costes asociados al uso de servicios asistenciales. Por otro lado, los análisis de la información longitudinal de la cohorte que se están realizando permitirán describir la progresión de la infección en la era TARGA, así como estimar la efectividad de estos tratamientos31,32. En cualquier caso, la necesidad de contar con una población de estudio en seguimiento suficientemente amplia y los altos costes que de ello se derivan hacen necesario que se consoliden las fuentes de financiación de este tipo de proyectos en nuestro país y que, como ya está ocurriendo a través de las Redes de Investigación, se establezcan colaboraciones técnicas y alianzas entre los distintos estudios longitudinales en marcha que permitan una mayor representatividad geográfica del Estado y rentabilizar los importantes esfuerzos económicos, logísticos y técnicos que este tipo de proyectos implican. Anexo Otros miembros del grupo de estudio PISCIS: A. Pozuelo (Centre d’Estudis Epidemiològics sobre la SIDA de Catalunya. Badalona). Grupo de apoyo informático y manejo de datos: O. Palao, Y. Álvaro (Centre d’Estudis Epidemiològics sobre la SIDA de Catalunya), Modesto Sanchez (Hospital Clínic-IDIBAPS, Universitat de Barcelona. Barcelona). Responsables clínicos: J.L Blanco, F. GarcíaAlcaide, E. Martínez, J. Mallolas (Hospital Clínic-IDIBAPS. Universitat de Barcelona, Barcelona), G. Sirera, J. Romeu, A. Bonjoch, A. Jou. A. Ballesteros, E. Negredo, D. Fuster, J.C Martínez (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona), M. Santín, M.J. Barberà, M. Olmo, P. Robres, F. Bolao, J Carratalá, C. Cabellos, C. Peña (Hospital de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat), P. Barrufet (Hospital de Mataró), M. Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca). Colaboradores técnicos: Elisa de Lazzari (Hospital Clínic-IDIBAPS. Universitat de Barcelona).

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