Breve descripción del desarrollo de extremidades en el embrión humano.

Breve descripción del desarrollo de las extremidades en el embrión.

-El inicio del desarrollo de las extremidades comienza finalizando la cuarta semana del desarrollo embrionario, con la activación de un grupo de células mesenquimáticas pertenecientes al mesodermo somático de la placa lateral. Según las evidencias experimentales, el comienzo de este proceso lo dan señales que nacen del mesodermo paraxil, probablemente vinculadas con el código de genes hox, estas señales permiten la expresión de 2 factores de transcripción T-box diferentes en 2 regiones de la placa lateral del mesodermo somático, según vayan a ser miembros anteriores o posteriores (cefálicos/caudales). En este caso con la exclusividad de expresión de un factor de transcripción Tbx-5 para el futuro miembro anterior, y factor de transcripción Tbx-4 para el futuro miembro posterior. Éstos a su vez estimulan la expresión y secreción de FGFs (el factor de crecimiento fibroblástico-10 en el mesodermo, el cual estimulará al ectodermo suprayacente para producir FGF-8 y con esto dar inicio al desarrollo del primordio del miembro). Una vez que haya comenzado la interacción entre el epitelio (constituyente ectodérmico) y el mesénquima (constituyente mesodérmico) el primordio tiene información suficiente para producir un miembro, aun cuando se aísle del resto del cuerpo; esta es la razón por la que este proceso de desarrollo se lo denomina como un sistema de autodiferenciación.
A modo general, a través de experimentaciones con el primordio del miembro, se ha concluido que la yema (esbozo) inicial posee también un carácter claramente regulador, es decir, que puede compensar una gran variedad de alteraciones en el ordenamiento celular sin dejar de formar una extremidad normal. Para describir el desarrollo de los miembros hay que tener presentes los ejes en el que estos se desarrollaran, a saber; el eje antero-posterior o céfalo-caudal que va en dirección desde el primer (pulgar) al quinto (meñique) dedo respectivamente. El eje dorso-ventral que va desde las partes opuestas de manos y pies hasta la zona palmar y plantar, respectivamente, por último el eje próximo-distal que se extiende desde la base del miembro hasta la punta de los dedos. Los tres ejes se establecen en el sig. Orden: anteroposterior, causado por la presencia de la zona de actividad polarizante (ZAP), luego el eje dorsoventral que se regirá por señales moleculares propias del ectodermo ventral o distal, donde la molécula de señal Wnt-7a será la primera en producirse en el ectodermo dorsal afectando las demás, por último el eje proximodistal se generará por la acción de la CEA (cresta ectodérmica apical) y los efectos de las diferencias de concentración entre moléculas señalizadoras; distales como FGF y Wnt, y moléculas más próximas como el ácido retinoico.
Poco después del establecimiento del primordio, comienza a formarse un relieve en la pared del tronco (al final del primer mes en extremidades superiores humanas), esta yema del miembro es una masa de células mesenquimáticas de aspecto similar bastante irrigadas, inmersas en una MEC rica en colágeno, ácido hialurónico y glucoproteínas. Al comienzo este mesénquima está constituido en exclusiva por células derivadas del mesodermo de la placa lateral, las cuales dan origen al esqueleto, tejido conjuntivo y algunos vasos, luego migran células mesenquimáticas de los somitas como precursoras de células endoteliales y musculares, otras finalmente provienen de la cresta neural y constituyen en última instancia los precursores de los nervios y los melanocitos. La yema está cubierta por una capa de ectodermo, donde encontraremos una cresta de ectodermo engrosado en la zona más apical, que se denominará cresta ectodérmica apical [CEA]. De la interacción de la CEA y el mesodermo subyacente dependerá el crecimiento y desarrollo del miembro. La CEA marcará un territorio de delimitación del borde que separa ectodermo dorsal y ventral de la extremidad.
La CEA tiene un papel fundamental en el crecimiento del miembro puesto que genera las señales FGF, además de promover la mitosis e impedir la diferenciación de células del mesodermo distal, sin embargo está bajo el control recíproco del mesodermo. Experimentaron trasplantando Una CEA tardía en mesodermo joven de la yema de ala, y el miembro creció con normalidad. En cambio al cubrir un mesodermo ya tardío con un ectodermo apical joven, el desarrollo del miembro cesa cuando el mesodermo ha madurado, dejando al ectodermo en un desarrollo inapropiado. Así se concluyó que la morfología global de la extremidad está determinada más bien por el elemento mesodérmico y no tanto así por el ectodérmico.
En experimentos (el que ahondaremos más adelante) donde se estudiaba la apoptosis en la yema de los miembros de aves, se injertaron células mesodérmicas de la base posterior de las yemas de alas en el borde anterior, esto dio como resultado la formación de un ala supernumeraria (eudiplopodia), generando un efecto de espejo. A esta región luego la llamaron zona de actividad polarizante (ZAP), la cual también se encuentra en mamíferos, y que según los experimentos actúa como un centro de transmisión de señales a lo largo del eje anteroposterior del miembro, por lo tanto es fundamental en la generación de este eje así como también en la mantención y función de la CEA. La señal en cuestión es la molécula shh (Sonic hedgehog), la que a su vez inducirá la expresión de otras moléc. La ZAP ya se ha constituido en la base posterior en el momento en el que la yema del miembro comienza a sobresalir.
La organización del eje dorsoventral comienza cuando el ectodermo dorsal produce la molécula de señal Wnt-7a y radical fringe que estimula al mesénquima subyacente de la yema del miembro para que exprese un factor de transcripción, el cual le confiere carácter dorsal al mesodermo situado bajo el ectodermo dorsal. El ectodermo ventral produce la señal En-1 que inhibe la formación de Wnt-7ª.
Ahora el crecimiento mismo de la extremidad, es decir, el eje proximodistal se produce a partir de un pequeño brote, que termina formando tres estructuras: es estilopodio (brazo), el zeugopodio (antebrazo) y el autopodio (mano). La hipótesis más apoyada establece que son los segmentos proximales los que se diferencian en primer lugar. Las células mesenquimáticas del extremo distal del primordio se mantendrían en un estado proliferativo gracias a factores como FGF y Wnt de la CEA, mientras que las células de la porción proximal se van diferenciando bajo la presencia del ácido retinoico, sería el balance entre los efectos promotores de diferenciación del Ác. Ret. Y los efectos de mantenimiento de la proliferación de FGF+Wnt, el que determinaría el curso de la diferenciación de cada segmento, según la concentración de éstas moléculas en cada tramo de la extremidad.
De manera simultánea a la constitución de la ZAP, una secuencia seguida de genes hox (Hoxd-9 a hoxd-13) se manifiesta en la yema inicial del miembro, representando así una segunda oleado de expresión de genes hox después de verse involucrados en el inicio del desarrollo de la extremidad, Sonic hedgehog estimula la expresión de genes hox en el miembro por lo que estos irán expresándose en la zona más posterior del mismo, relacionándose así con la conformación del eje proximodistal del miembro.
Los tres centros axiales de transmisión de señales interaccionan en la yema inicial del miembro. La presencia de Wnt-7ª procedente del ectodermo dorsal posee un efecto estimulante en la ZAP, mientras que shh es necesario para producir FGF por parte de la CEA, que a su vez ejerce una retroalimentación positiva sobre la ZAP. Y se definen principalmente por las interacciones entre las distintas concentraciones de moléculas de señalización morfogénica de un lado del eje o del otro, y sus efectos mismos. Por eso es que se habla de un proceso morfogénico.
La apoptosis representa un mecanismo fundamental para el desarrollo tardío del miembro anterior, manifestándose en la futura región axilar, en el borde anterior, entre el radio y el cúbito y en los espacios interdigitales. A medida que se desarrolla el miembro la CEA comienza a fragmentarse y dejando segmentos intactos, perdiendo así su continuidad alrededor del vértice. Entre los dedos la cresta retrocede y a medida que los primordios digitales crecen, la apoptosis esculpe los espacios interdigitales. Sin embargo el desarrollo de los dedos no sólo depende de este modelado, mucho antes de este proceso el futuro dedo se identifica como una condensación longitudinal del mesénquima, que comienza a adquirir una matriz precartilaginosa, luego el rayo digital inicial sufre una segmentación para formar los segmentos falángicos específicos, desarrollando así cada dedo su propia identidad. El principal elemento relacionado con los mecanismos de especificación de la mayoría de los dedos es Sonic hedgehog. El crecimiento de cada primordio digital se mantiene por la producción de FGF-8 expresado desde la CEA, mientras que en el mesénquima interdigital se produce la muerte celular programada mediada por BMP.

Bibliografía: Carlson, Embriología Humana y biología del desarrollo, capítulo 10, 5ª edición (Adaptación).