ASPECTOS MOLECULARES DE LA ALERGIA

ASPECTOS MOLECULARES DE LA ALERGIA Dr. Juan Manuel Rodríguez-Tafur Dpto. Ciencias Dinámicas - Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima-Perú INTRODUCCION La alergia se define como una reacción inflamatoria sintomática de hipersensibilidad inmediata a un antígeno medio ambiental normalmente inocuo (1). Este proceso es mediado por anticuerpos de tipo Inmunoglobulina E (IgE) dirigidos contra un antígeno denominado alergeno(2). Estos anticuerpos de tipo IgE formados por células plasmáticas derivadas de células B, se denominan anticuerpos homocitotrópicos, porque se depositan en la membrana de mastocitos autólogos. Así una re-exposición al alergeno producirá la degranulación del mastocito y la liberación de factores mediadores de la reacción alérgica (2). La IgE se encuentra ligada a la membrana del mastocito por un receptor de alta afinidad para la IgE el receptor FceRI (1,2), y además se ha identificado el receptor FceRII o CD23 que es el receptor de baja afinídad para IgE el cual tiene dos isoformas, una el Fce Rlla que está presente sólo en células B y el Fce Rllb que se expresa en células T, monocitos, macrófagos, células de Langerhans, células dendríticas, eosinófilos, y plaquetas (2,3) y que estaría implicado en la regulación de las respuestas mediadas por IgE por parte de las células T (4). Todos estos mecanismos determinan la aparición de la reacción alérgica, que sustenta a diversas patologías de piel como la dermatitis atópica, la urticaria, el eczema, el angioedema alérgico, la hipersensibilidad por picaduras de insectos, y otras patologías no cutáneas como el asma bronquial alérgica, la rinitis alérgica, la migraña histamínica, la diarrea alérgica, el shock anafiláctíco, etc (5). Sin embargo, a pesar del avance suscitado en este campo, los mecanismos implicados en la alergia son sumamente complejos he involucran a muchos factores como el medio ambiente, los factores inmunogenéticos, las subpoblaciones de células T (Th1/Th2) y los perfiles de citoquinas que producen, existiendo muchos otros mecanismos moleculares subyacentes de reciente identificación.

EL MEDIO AMBIENTE Y LA ALERGIA La alergia muestra una epidemiología en expansión. En países desarrollados como Estados Unidos se estima que 20 por ciento de la población sufre de alguna patología alérgica (6), habiéndose descrito en Inglaterra estos mismos hallazgos en población infantil mediante estudios retrospectivos de los últimos 30 años (7-9). Sólo recientemente se ha dilucidado cuanto influye la polución, un factor medio-ambiental en el desarrollo de la alergia. Se han implicado principalmente a sustancias como el dióxido de azufre, dióxido de nitrógeno, residuos de combustión del diesel, y el ozono. Los cuales producirían a muy baja concentración irritación de las vías aéreas y un incremento importante de los episodios en pacientes con asma alérgica (10). Se ha observado además en animales expuestos a concentraciones de 5 ppm (partes por millón) de dióxido de nitrógeno durante 3 horas y que luego fueron sometidos a provocación con alergenos, una elevación significativa de la síntesis de IgE sérica específica y de IgE, IgA, IgG a nivel pulmonar (11). Otros contaminantes que pueden estar implicados es esta inmunomodulación son los residuos de la combustión del

diesel (RCD) y el producto de la erosión del caucho de las llantas de los vehículos que pueden volatilizarse en el ambiente. En cuanto a las partículas de RCD se tiene documentación experimental en animales y humanos que estas pueden inducir la producción de IgE, así como generar inflamación alérgica, mediante la activación de macrófagos y células de varios tipos de mucosas, por inducción de la síntesis de citoquinas y quimoquinas. Actualmente se discute las vías por las cuales estos hidrocarburos aromáticos policíclicos, contenidos en los residuos del diesel logran esta activación celular y metabólica. En animales in vivo se ha podido documentar que las partículas de RCD producen: 1 . Incremento de la producción de IgE

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2. Mejora de la respuesta IgE alergeno-específica después de la administración de mezcla de alergeno más RCD por vías intraperitoneal, intranasal, intratraqueal, inhalación (13-17). 3. El pireno extractado de RCD actúa como adyuvante para la producción de IgE

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4. Incremento de la producción IL-4 en nódulos linfáticos mediastinales después de la provocación intratraqueal e inhalatoria por RCD (15-17). 5. Incremento de la respuesta inflamatoria local en linfonódulos poplíteos después de la inoculación de RCD con antígeno, en las almohadillas de las patas de animales de experimentación (18). 6. Inducción de un perfil de citoquinas similar a Th2 en la vía aérea

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7. RCD aumentan la frecuencia de estornudos, el volumen de secreción, y la resistencia de la vía aérea nasal en modelos de rinitis inducida por histamina (19,20). 8. RCD incrementan la permeabilidad vascular en paralelo, con un incremento de la resistencia de la vía aérea nasal en cobayos (20). 9. Se aumenta la constricción de la vía aérea, la inflamación eosinofílica, y la hiperplasia celular después de la provocación con partículas de RCD intratraqueales o inhaladas (21,22,24). Mientras que en humanos in vivo se ha podido reconocer los siguientes efectos del RCD aerolizado en la respuesta nasal alérgica: 1. Incremento de la producción local de IgE y de las células secretoras de IgE, así como generación de isoformas de IgE cualitativamente diferentes producidas a través de diferentes empalmes del ARNm de la cadena e de la IgE (25-28). 2. Aumento de la producción IgE antígeno-alergeno específica

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3. Estimulación no específica de una amplia gama de citoquinas, en ausencia de alergeno (31).

4. Inducción de un perfil de citoquinas similar a Th2 cuando es administrado intranasalmente junto con alergenos (29). 5. Interacción con alergenos para inducir el cambio de isotipos de inmunoglobulinas en las células B a IgE (30). 6. Induce influjo de células T, monocitos, y granulocitos pero no de eosinófilos

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7. Aumento de la producción de quimoquinas C-C (RANTES,MCP-3, y MIP-1a pero no de eotaxina) a la provocación nasal (32). Además la inspiración de RCD en el tracto respiratorio humano produce: 1. Incremento en el número de neutrófilos y decremento de la fagocitosis por macrófagos alveolares a la provocacíón con humos de RCD (33). 2. Incremento de la resistencia de la vía aérea a la provocación con humos de RCD (34) . Además también se ha implicado a la contaminación mercurial como uno de los desencadenantes de respuestas autoinmunes, habiendo sido observado esto en modelos animales (35). Sin embargo nadie a juzgado el impacto que puede tener la contaminación y en especial los RCD en el cambio de los patrones de respuesta de los linfocitos intraepiteliales en los procesos alérgicos de piel, al encontrarse esta estructura expuesta al medio ambiente polucionado. INMUNOGENÉTICA DE LA ATOPIA Hay factores de predisposición hereditarios que determinan la atopia, que por definición es la diátesis heredada para sufrir alergia. Es así que se ha implicado a muchos genes en el desarrollo de esta predisposición habiéndose reconocido que la condición atópica esta más ligada a una herencia poligénica, que a las formas clásicas de herencia mendeliana. Fue Tips en 1954 el primero en referirse a la atopia como una característica determinada por homocigosidad de un locus simple (36). El primer gen ligado a la atopia fue denominado como D11S97 en el cromosoma 11 q13 (37), sin embargo los resultados de este estudio fueron controversiales. Otros investigadores siguieron explorando y encontraron en el cromosoma 11 en la región 11q13 el gen que codificaba la región beta del receptor CD2O, que presentaba homología estructural con la cadena beta del Fce Rl o receptor de alta afinidad para IgE que sí esta ligado a la atopia (38,39). El CD2O es un canal de calcio cuyo rol es regular la activación y proliferación de las células B. Fue en 1994 donde se supo que la variante del receptor de IgE, FceRlb E237G estaba asociada a la atopia y a la hiperreactividad bronquial (40). Este receptor se encuentra aproximadamente en 5% de ingleses así como en otras poblaciones europeas y en 20% de japoneses asmáticos (41). Se há observado en el cromosoma 5, en la región 5q31-33 una relación con el control de la cantidad total de IgE, esto es tal vez por que se encuentra cerca a los genes de una serie de citoquinas implicadas en la alergia como la IL-4, Il-13, subunidad p40 de la IL-12,IL-5, así como IL-9 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Marsh y colaboradores en 1994 estudiaron por pedigrí a familias Amish que tenían positividad al prick test, el ligamiento genético tuvo fuerte relación familiar con niveles bajos de IgE (42). Estos datos fueron replicados en familias alemanas asmáticas por Myers y colaboradores (43) . Se ha descrito en el cromosoma 11 la región 11q13 la presencia de dos genes marcadores de susceptibilidad en relación a dermatitis atópica y atopía, el D11S903

con un p=0,02 y Fce R1b con un p=0,005. Al parecer este hallazgo sugiere un modo de herencia oligogénica también como una heterogenidad en la susceptibilidad genética a la atopía y a la dermatitits atópica (44). Además hay una importante relación entre algunos genes del sistema HLA especialmente antígenos de tipo D en el cromosoma 6, región 6p21.3 relacionados con la presentación antigénica de algunos alergenos (45) y del receptor de la célula T (TCR) y la predisposición heredada a la atopía. No se han caracterizado genes específicos que predispongan independientemente a la hiperreactividad bronquial en la atopía, sin embargo se ha reconocido variantes del receptor b -2-adrenérgico en pacientes que padecen de asma nocturna (46). Se han descrito además variantes polimórficas del TNF-a que controlarían la inflación alérgica no mediada por IgE en sujetos con asma (47). Se ha postulado que los factores de predisposición inmunogenéticos, como el control genético de la síntesis, y expresión de citoquinas y sus receptores interaccionan con el ambiente, para producir la enfermedad alérgica.

INFECCIONES Y OTROS FACTORES IMPLICADOS EN LA ALERGIA Fue Strachan en 1989, quien propuso que las infecciones comunes adquiridas tempranamente en la infancia, podrían ser un factor de protección para el desarrollo de la fiebre del heno (48), proponiendo posteriormente la "hipótesis de la higiene", donde sustentaba que la declinación de la transmisión de infecciones dentro de familias jovenes, es la más importante causa del incremento de la atopía y de las enfermedades atópicas en los países desarrollados (49). Esto ha sido explicado en parte por:

1. Es biológicamente aceptable que la "hipotesis de la higiene" juegue un rol en

la ejecución de los programas inmunogenéticos, de activación de las subpoblaciones de linfocitos Th1/Th2 (50). Aparentemente la higiene y la falta de una adecuada "estimulación bacteriana o viral" temprana generarían un aumento de la actividad humoral (Th2) con una disminución de la actividad celular (Th1). Además existen evidencias que demuestran lo importante que es el primer período de vida (desde el nacimiento hasta la primera infancia) en el desarrollo de la atopía (51). Cuando se desarrolla atopía en la infancia, se ha demostrado la existencia de un fenotipo alterado en las células T al nacer (52) . 2. El crecimiento fetal, y el peso al nacer, también jugarían un rol importante en el desarrollo de las enfermedades alérgicas y en la atopía. Olesen y colaboradores reportaron en estudios de cohorte en Dinamarca, que niños que pesaron 500 gramos o más por encima del promedio al nacer tenían un riesgo incrementado para desarrollar dermatítis atópica en su niñez, comparado con niños que nacieron dentro del peso promedio. Otro hallazgo fue que recién nacidos cuya edad gestacional fue mayor o igual a 41 semanas, tuvieron también un riesgo mayor para desarrollar dermatítis atópica, comparados con aquellos niños que nacieron a término. Además en este estudio se observó que la mayor edad gestacional, así como la baja paridad incrementaron el riesgo de dermatitis atópica (53). Estos hallazgos están en relación con un estudio previo de Godfrey en adultos, quien encontró que el alto peso al nacer y la postmadurez, están asociados a concentraciones séricas elevadas de IgE. Es interesante remarcar que la mayor circunferencia

cefálica al nacer fue el más poderoso factor predictivo de la elevación de IgE en la adultez y explicaría la asociación entre el peso al nacer y el nivel de IgE (54) . Se ha sustentado que una mayor circunferencia cefálica indica patrones de desproporción en el crecimiento fetal y surgiría como consecuencia de una subnutrición en la fase tardía de la gestación en un feto en rápido crecimiento. Esto podría debilitar el crecimiento del tronco y del timo. Se especula que la desproporción del crecimiento y la post madurez, las cuales estarían asociadas con una reducción en el peso tímico, podrían alterar el balance de las poblaciones celulares Th1/Th2 en el timo a favor de Th2 (54). 3. El mantenimiento de la gestación y la tolerancia de un aloplasplante (feto), está ligado no sólo a cambios hormonales, sino fundamentalmente a modificaciones en la inmunidad especialmente a nivel del balance de células Th1/Th2, aceptándose que una de las formas como el sistema inmune tolera al feto es produciendose un disbalance a favor de Th2 (55,56). intracelulares (55). Recientemente se ha reportado que el Ureaplasma urealyticum un agente aparentemente no patógeno, que se encuentra el tracto genital normal de hombres y mujeres, puede infectar el líquido amniótico y la placenta entre la 12 y 20 semanas de gestación y así contribuir aparentemente al desarrollo del asma bronquial alérgica. Investigadores del Children Hospital y el Brigham and Women Hospital de Harvard encontraron que de 132 infantes y niños mayores de 36 meses de edad con sibilantes, aproximadamente el 30% tenían cultivos positivos a U. urealyticum , comparado con el 4% en 46 niños controles. Esta contaminación era probablemente obtenida al nacer, ya que 96% de las madres de niños con cultivos positivos presentaban este agente en cultivos de orina. También se encontró que al recibir claritromicina aquellos que negativizaban antes del año, no tenían incremento en las sibilancias, comparando con controles o niños sin colonización entre los 12 y 36 meses de edad. Sin embargo, los pacientes colonizados que no fueron diagnosticados, o quienes no recibieron tratamiento, hasta los 12 meses continuaron con episodios de sibilancias con incremento en la frecuencia y en la severidad (58). 4. Existen además otras relaciones no directas, sino inversas entre atopia e infección bacteriana o viral como la relación inversa entre atopia y sarampión. En un estudio epidemiológico realizado en GuineaBissau con 395 adultos jóvenes, que fueron observados desde 1978 hasta 1980, con edades de 0 a 6 años hasta 1994. En ellos se definió atopia por prick test positivo a uno o más de 7 alergenos. AI final del estudio se obtuvo que 17 (12,8%) de 133 participantes, que tuvieron infección de sarampión fueron atópicos, comparado con 33 (25,6%) de 129 participantes que fueron vacunados, no desarrollaron sarampión y fueron atópicos con un p = 0,01 El estudio concluyó que la infección de sarampión estaba asociada a una gran reducción de ta positividad del prick test a los componentes del polvo de casa, como el Dermatophagoides pteronyssinus con un p = 0.02 y a el D. farinae con un p = 0,01 (59). Esto puede ser debido a que la infección de sarampión, causa un severo daño al timo~s°) y una reducción de la inmunidad mediada por células hasta tres años postinfección (61). De este modo la infección disminuye en el sistema inmune la capacidad de procesamiento de alergenos por el macrófago como su presentación a las células Th2, modificando las condiciones para la génesis de la atopia. Esto se ve reforzado por el hecho que la vacunación para sarampión, produce un perfil de respuesta Th2 con incremento de IL-4 (62). Además al parecer la inducción por esta vacuna de programas inmunogenéticamente regulados de tipo Th2, no sólo tendría relación con la atopia, como se sugirió en un estudio en nuestro país en 64 niños, donde se

encontró que aquellos con títulos más altos de anticuerpos a la vacunación estaban asociados con un aumento de mortalidad dos a cuatro años después de esta (63). Esto probablemente debido a que la vacunación aumenta la respuesta Th2 y disminuye la respuesta Th1 , poniendo en desventaja frente a infecciones comunes a aquellos que por factores inmunogenéticos desarrollan programas de activación Th2. Otra de las relaciones inversas se evidenció entre atopia e infección por virus de hepatitis A, en un estudio italiano donde reclutas seropositivos para hepatitis A, fueron menos atópicos y tenían menos enfermedades atópicas que aquellos seronegativos. Los adultos seropositivos probablemente adquirieron la infección en la infancia. Esto sugiere que la infección por hepatitis A y tal vez otras infecciones entéricas en niños puedan prevenir la atopia (64). Otra importante asociación inversa es entre atopia y la respuesta a tuberculina. Fue Shirakawa y colaboradores quienes reportaron que las respuestas positivas a tuberculina en niños Japoneses escolares de 12 a 13 años de edad correlacionaban con una baja incidencia de desórdenes atópicos. La respuesta positiva a tuberculina (mayores o iguales a 10 mm de piel indurada) fue registrada en 3% de niños a la edad de 3 meses, 33% a la edad de 6 años, y 58% a la edad de 12 años. Los niños en todos los grupos que fueron negativos fueron vacunados con BCG. El porcentaje de síntomas atópicos fue significativamente más bajo en los niños con reacción positiva a la tuberculina. La asociación inversa entre atopia y tuberculina fue encontrada en niños con respuestas tuberculínicas mas fuertes (mayores de 40 mm de piel indurada)(65). Así la exposición y respuesta al Mycobacterium tuberculosis puede modificar los perfiles inmunes e inhibir la atopia. Sin embargo, un estudio realizado en Suecia, en niños con herencia atópica la vacunación temprana con BCG parece no afectar el desarrollo de enfermedades atópicas antes de la edad escolar (66), estos resultados obtenidos tal vez se deban a que la tasa de incidencia de tuberculosis es diez veces mas alta en Japón que en Suecia y que la posibilidad de exposición medio ambiental al M. tuberculosis sea mayor, así como a un diferente programa de vacunación en Japón. Aparte de la "hipótesis de la higiene" existen otras observaciones que le dan sustento a la posibilidad que algunos patógenos, no sólo tengan un rol en la génesis sino en el mantenimiento y agravamiento de algunas formas de alergias. En las alergias al polvo de casa, el principal antígeno es el ácaro Dermatophagoides pteronyssinus, el que presenta un alergeno inmunodominante denominado Der p 1 que es el mas importante y que está comprometido en la expresión de IgE mediada por el polvo de casa. Este antígeno es una enzima proteasa de cisteína, con similitudes estructurales a la papaína. Esta enzima (Der p 1) es capaz de escisionar al receptor FceRll o CD23, que es el receptor de baja afinidad para IgE de las células B(67) en dos posiciones, una la Ser155-Ser156, y la otra Glu298-Se299 para generar dos formas solubles de CD23 con aproximadamente 143 aminoácidos con un peso de l7kDa. Estos fragmentos tienen los aminoácidos mínimos para unirse al receptor de IgE, así como al receptor CD21 o CR2 (receptor de complemento de tipo 2) y modular la síntesis de IgE. Muchos estudios puntualizan que la respuesta Th2 está comprometida en la patogénesis de las enfermedades alérgicas, principalmente a través de la secreción de IL-4/IL-13 e IL-5, las cuales son responsables de la síntesis de IgE y de la función de los eosinófilos. Siendo IL-2 una citoquina que refuerza la respuesta Th1 y que disminuye la actividad de las poblaciones Th2, el Dermatophagoides pferonyssinus gracias a Der pl

escisiona de las células T el receptor a que es parte del receptor de alta afinidad para IL-2 el que está formado por tres subunidades denominadas a , b , g , los que se encuentran unidos a membrana. El receptor a soluble de 55 kD de peso molecular produce una disminución de la capacidad de las células T para proliferar, así como una disminución de su capacidad para secretar interferón-g , citoquina que gobierna parte de la retroalimentación negativa en la síntesis de IgE. Esta actividad enzimática, plantea la necesidad de estrategias que utilicen a esta enzima como blanco en la terapia de las alergias al polvo, usando inhibidores de proteasas de cisteína, que ayuden a combatir efectivamente la hipersensibilidad mediada por IgE inhibiendo su actividad enzimática(68). Aunque aparentemente no es posible que una infección bacteriana contribuya de manera directa a regular la síntesis de IgE, está bien documentado que es posible sintetizar IgE contra Staphylococcus aureus en pequeñas cantidades. Además se ha documentado en pacientes con historias de infecciones sistémicas por Staphylococcus aureus un padecimiento clínicamente similar al síndrome de hiperinmunoglobulinemia E(69) y se ha descrito un síndrome de hiperinmunoglobulinemia E sin infecciones recurrente de piel en un paciente con pansinusitis y niveles de IgE sérica mayores de 4,000 UI/mL, los que cayeron a 1,500 UI/mL después de la terapia antibiótica específica(70). Esto plantea la hipótesis que algunas infecciones crónicas pueden aumentar el disbalance de Th2 en algunos pacientes genéticamente predispuestos. Sin embargo, sólo recientemente se ha descubierto el verdadero rol del mastocito en las enfermedades bacterianas, al probarse que estas células son necesarias para promover la destrucción de cepas virulentas de Klebsiella pneumoniae en las infecciones pulmonares y de la cavidad peritoneal, reduciendo la mortalidad asociada a la infección experimental intraperitoneal. Así, el TNF-a preformado liberado por los mastocitos a nivel peritoneal (71) en respuesta al contacto con componentes de la bacteria Escherichia coli (fimbria de tipo I), se asocia al influjo y reclutación de neutrófilos (72). Además los ratones de la cepa WWv con deficiencia hereditaria de mastocitos, al ser reconstituidos con mastocitos de otros ratones logran prevenir la mortalidad por peritonitis bacteriana inducida quirúrgicamente, que se produce de manera especial en estos animales deficientes de mastocitos (73). Es evidente la relación entre infección viral y el desarrollo de asma y alergia desde el punto de vista epidemiológico, siendo probable que el mecanismo de esta asociación se deba a que las infecciones virales sean capaces de inducir una proteína quinasa antiviral (proteína quinasa activada por ARN de cadena doble) en las células B, que también se involucran en el cambio de patrón de síntesis de inmunoglobulinas al tipo IgE. Esto plantea un mecanismo común por el cual la célula B al defenderse de la infección viral, también está activando programas genéticos para la síntesis de IgE(74). También otro mecanismo ha sido evidenciado en relación al virus de Epstein-Barr (EBV) y la alergia ya que este virus puede "inmortalizar" células B al infectar estas, uniendose al receptor CD21 (CR-2 o receptor de complemento de tipo 2), el cual es su ligando natural en estas células. Esta infección puede incrementar la expresión de CD21, así como solubilizarlo de la membrana de las células B y ligarse al CD23 generando una desrregulación en la síntesis de IgE (75,76). Además esta desrregulación en la relación CD21-CD23 ha sido muy claramente demostrada en pacientes con asma alérgica no inducida por EBV. Otro dato importante observado en pacientes asmáticos con asma "intrínseca" no alérgica, esteroide dependientes, es que sus tests cutáneos mostraban una alta reactividad a especies de Trichophyton y su asma respondió clínicamente al

tratamiento de la onicomicosis. En estos pacientes se encontró células T reactivas a las proteínas del hongo y que pueden inducir la produción de IL-4 e IL-5 (77). CÉLULAS EFECTORAS DE LA REACCIÓN ALÉRGICA: SUBPOBLACIONES DE MASTOCITOS El basófilo de sangre periférica o mastocito tisular, juega un rol central en la alergia; sin embargo, desde 1906 Maximow describió la heterogeneidad de las poblaciones mastocitarias, esta primera observación se basó en la diferente capacidad tintorial de estas células (78). Fue Enerback quien definió la existencia de dos poblaciones, una de mastocitos en mucosas y otra de mastocitos de tejido conectivo de piel, cavidad peritoneal, y músculo del canal digestivo (79). En tejidos humanos se ha podido diferenciar dos poblaciones por métodos histoquímicos, los positivos a triptasa (T) (proteasa neutra similar a tripsina), y quimasa (Q) positivos (peptidasa neutra similar a quimiotripsina) (80). En piel existen subpoblaciones que son positivos a TQ mientras que en pulmón y mucosa intestinal solo existen poblaciones T positivas (81,82). Las poblaciones mastocitarias son funcionalmente distintas, los mastocitos-TQ libera histamina inducida por compuestos como 48/80, morfina, sustancia P (83) mientras que la población T no lo hace (84). Los mastocitos-T, son dependientes de linfocitos T, mientras que los mastocitos-TQ son timo independientes. La principal diferencia entre mastocitos y basófilos aparte de la morfología es que el basófilo presenta en la membrana proteína básica mayor y proteína cristalizada de Charcot-Leyden (85,86) . LA TRANSEÑAL DE MEMBRANA EN LA ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS IMPLICADAS EN LA ALERGIA Eventos en la membrana celular, como la unión de un agonista con su receptor conllevan hacia la parte interna de la membrana activación y producción de señales intracelulares, que generalmente implican la generación de una cascada de mediadores, dentro de los cuales se encuentran el fosfatidílinositol trifosfato (IP3) y el calcio, así como la activación proteínas quinasas que fosforilan a otras proteínas generando una cascada, que cumple un rol central en la activación celular. Esta cascada está cada vez mejor comprendida incluso en los grupos celulares implicados en la alergia, así en el mastocito se ha reportado que el alergeno se une dos moléculas de IgE y estas se unen a su vez al receptor Fce Rl intracitoplasmática, aumentando la actividad de su cadena g , que activa a las proteinquinasas Syk y Fyn, las que activan a la cascada de MAP quinasas (mitogen actived protein kinaseproteína quinasa activada mitogénica) y a la fosfolipasa C-g fosfatidilinositol específica (FLC-g ) que cataliza al PIP2 de la membrana en inositoltrifosfato (IP3) y al diacilglicerol (DAG). Por acción del IP3 se libera calcio del retículo endoplásmico rugoso (RER) que con el DAG activan a la proteinquinasa C (PKC), la cual fosforila a la cadena ligera de la miosina, permitiendo la liberación de los gránulos de sustancias preformadas (histamina y otros). El TNF-a liberado por mastocitos es regulado por el receptor de alta afinidad para IgE el FceRl así como por la proteinquinasa C (PKC) y el calcio (87) mientras que la MAP quinasa y el calcio activan a la enzima citosólica fosfolipasa A2, que iniciaría la formación a partir de la fosfatidilcolina de membrana el ácido araquidónico y a partir de este se formarían los prostanoides y el factor activante plaquetario necesarios para mantener el proceso inflamatorio alérgico (2,88) (Figura 1 ).

LAS CITOQUINAS Y QUIMOQUINAS EN LA ALERGIA Las citoquinas son moléculas glicoprotéicas solubles, secretadas por diferentes tipos de células con acción autocrina o endocrina o sea a distancia sobre otras células, comprende un variado grupo de moléculas, entre las cuales están las interleuquinas, los factores de crecimiento de colonias, los interferones y las quimoquinas (89). Las citoquinas se unen a receptores de membrana en las células blanco, estos receptores tienen regiones intracelulares, los cuales responden a través de un proceso de dimerización iniciándose así la activación celular (90). Esta dimerización esta dirigida por iones y es la agregación de varios receptores iguales que responde a la citoquina señal. En la porción intracitoplasmática de estos receptores, existen proteínas quinasas, estas constituyen una familia de tirosina quinasas denominadas Janus quinasas y existen 4 tipos denominadas jakl , jak2, jak3 y tik2; la activación de dichas tirosina quinasas conlleva a la fosforilación del receptor y su activación (88,91,94). El segundo paso en la activación es la fosforilación de los denominados factores de transcripción en el citoplasma y que se denominan STAT (Signal transducers and activators of transcription- señales de transducción y activadores de transcripción), se ha identificado por lo menos 10, sin embargo, sólo los 6 primeros han sido claramente tipificados en su función (95) encargándose de la actividad final de estas moléculas. En el asma bronquial alérgica, el STAT6 y el STAT5 son los responsables de las respuestas celulares a la IL-4 e IL-5 (96), respectivamente, dichos STATs se dimerizan y migran al núcleo fijándose a secuencias reguladoras y en última instancia a factores nucleares de transcripción (NTFs), que regulan la transcripción del gen de la IL-4, los más importantes son el NF-AT, (factor nuclear de activación de la célula T), el cual actúa también para la expresión genética de IL-2,IL-4, e IL-5. El NF-IL6 (factor nuclear de IL-6), el IRF-2 (factor regulador del interferón-2) y el IF1 like factor (factor similar a insulina-1), entre otros son denominados en conjunto por algunos autores como el factor nuclear del asma y la alergia (NF-AA), los que están bajo el control de secuencias reguladores y promotoras positivas y negativas, e inducen la síntesis de ARNm necesario para la activación o respuesta celular a la IL-4 y juegan un rol fundamental en la diferenciación de células Th2 (97). Fue Sergio Romagnani en 1991 quien determinó las diferencias funcionales en las población de linfocitos CD4 o células ayudantes (Th) en humanos. El determinó que las poblaciones de linfocitos CD4 respondian a los antígenos funcionalmente como células Th1 productoras de interleuquina-2 (IL-2), Interferón-g (IFNg), TNF-b y como una población Th2 productora de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, así como una población Th0 que produce ambos patrones de citoquinas (98). La subpoblación Th1 controla el desarrollo de la respuesta celular, mientras que las poblaciones Th2 controlan el desarrollo de la respuesta humoral, así un disbalance en estas subpoblaciones predispondría al desarrollo de una hipersensibilidad humoral. El control entre estas poblaciones es cruzado, ya que la expansión y proliferación de una población produce citoquinas que jugarían un rol en la regulación negativa en la expansión de la otra clona. Así el IFN-g produciría una disminución de la diferenciación de células Th2, mientras que la IL-4, IL-5 y IL-10 paralizarían la respuesta, expansión y producción de mediadores por células Th1. En otras subpoblaciones linfocitarias se ha observado también esta dicotomía un ejemplo lo contribuyen las población CD8 con actividad citotóxica donde se ha encontrado células T citotóxicas de tipo-1 (Tc-1 ) y células T citotóxicas de tipo-2 (Tc-2) que muestran patrones de citoquinas similares a Th1 y Th2 (99). Además se ha probado que en la infección por el VIH los CD8 de tipo Tc-1 cumplen un rol muy importante en el combate a la infección en reemplazo de los linfocitos Th1 , demostrándose que poblaciones CD8 infectadas de pacientes con VIH expandidas ex-vivo y reinfundidas

con IL-2 recombinante permite un eficaz tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado a VIH (100). La demostración de esta dicotomía en células citotóxicas pareciera también cumplir un rol en la alergia sobre todo cuando predomina las células Tc-2 que son capaces de sintetizar IL-4, esto parece verse sustentado al encontrarse en la vía aérea de pacientes con asma alérgica crónica células CD4 y CD8 que están ejecutando patrones de tipo-2, produciendo IL-4, IL-5, IL3, CSF-GM (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) (101). Además en múridos las células CD8 parecen ser potentes reguladores de las respuestas mediadas por IgE en vivo (102). Estos conceptos han cambiado la idea de que la alergia tenia su origen en la inmunidad humoral (células B) al comprenderse que la inmunidad celular principalmente a través de las células CD4 subpoblación Th2 sintetizan la IL-4 que controla la síntesis de IgE por parte de las células B, la IL-5 quien controla a las células B para que produzca IgA, la IL-6 que aumenta la síntesis de anticuerpos al ser un factor de crecimiento para las células B (103). Los linfocitos CD4/Th2 también producen IL-10 que impiden el procesamiento de antígenos por parte del macrófago y reduce la expresión de moléculas de coestimulación como B71 y B7-2, mecanismo que es capaz de inducir anergia de células Th1 y de esta forma contribuir a la dominancia de Th2 como se ha observado en la dermatitis atópica (104). Otra citoquina involucrada es la IL-13 también producida por mastocitos (105) y por Th2, induce la expresión del receptor de baja afinidad para IgE o CD23, además induce proliferación de las células B y síntesis de IgE además de tener efectos sinérgicos con IL-4, con la que comparte una homología estructural del 30%, compartiendo receptores (106). IL-13 tiene acción sinérgica con IL-4, además en cooperación con la IL-9 estimulan el crecimiento de colonias de mastocitos. Es así que los alergenos expanden a las células Th2 en los atópicos, y no en los no atópicos donde la respuesta es principalmente de tipo Thl. Los Th2 se acumulan en los órganos blanco de los atópicos. Así la exposición a alergenos recluta y activa a los Th2 en sujetos atópicos. La inmunoterapia alergénica específica se asocia a un cambio en el patrón de citoquinas de las células reactivas al alergeno, de Th2 hacia una respuesta TH1 . Se ha observado además que las células T del cordón umbilical de recién nacidos con padres atópicos, producen mas IL-4, que los que tienen padres no atópicos. Por lo tanto, se sugiere, que alteraciones genéticas de los mecanismos directamente relacionados con la expresión del gene de IL-4 , o una deficiente regulación de las citoquinas que inhiben a los Th2 como el INF-g (interferon-g ) o la IL-12, o ambos, sean los responsables de la respuesta alterada de Th2 a los alergenos como se ha observado en atópicos. La IL-18 (conocida como factor inductor del interferón-g ) se ha demostrado que asociada a IL-12 inhibe la producción de IgE por parte de las células B (107). Existe además una familia de citoquinas IL-8 denominadas quimoquinas o intercrinas con capacidad quimiotáctica, que están implicadas en la regulación de la respuesta humoral como la linfotactina que se aislo de linfocitos sin embargo se sabe que esta relacionada a los infiltrados linfomonocitarios que acompañan a las reacciones alérgicas, habiendose actualmente demostrado que los mastocitos también son capaces de producir linfotactina (108). Otra quimoquina importante en la alergia es la eotaxina que es liberada por el endotelio activado, es un factor quimiotáctico para eosinófilos en las zonas de inflamación alérgica (109). Esta quimoquina induce la expresión de VCAM-1 (molécula de adhesión vascular-1 ) en el endotelio para pegar eosinófilos (110). La eotaxina actúa junto con la IL-5 que madura a los eosinófilos de la médula e induce la expresión de CCKR-3 receptor de la eotaxina (111). Además las quimoquinas MPC-1, MPC-2,MPC-3 tienen 60% de homología estructural con eotaxina siendo estas citoquinas capaces de ser quimiotácticas para eosinófilos, además las quimoquinas de RANTES, MIP-1a (macrophage inflammatory protein), y

MIP-1b tienen con eotaxina una homología estructural del 30% en sus aminoácidos y por eso son capaces también de movilizar eosinófilos y contribuyen a la inflamación alérgica (110). Una de las últimas hipótesis muestra que esta aparente dicotomía en el sistema inmune entre poblaciones Th1/Th2 no lo es tal y que mas bien en los fenómenos alérgicos existe una activación funcional secuencial como se ha sugerido en la dermatitis atópica. Se conoce que las células Th2 están involucradas en la patogénesis de la dermatitis atópica (112). Sin embargo, en la mayoría de pacientes con dermatitis atópica las células T de sangre periférica responden a alergenos de ácaro del polvo de casa produciendo patrones de respuesta tanto Th1 como Th2 que puede ser designado como Th0 (113). De tal modo que el modelo de patogénesis de esta enfermedad involucraría una secuencia donde primero el macrófago engloba y procesa al alergeno y lo presenta a los linfocitos Th2 estos producirían IL-4 e IL-5 que activarían eosinófilos y estos producirían IL-12 (114) que activaría a los linfocitos Th1 los que producirían Interferón-g para detener la respuesta Th2 y finalmente este mediador generaría el eczema crónico en la dermatitis atópica (115) (Figura 2). La comprensión del problema alérgico, es cada vez mas complejo, por lo que solo el entendimiento de los mecanismos moleculares íntimos involucrados en la patogénesis, serán la única vía para encontrar nuevas estrategia terapéuticas. BIBLIOGRAFÍA 1. Allergy and Hypersensitivity. pp 11:1-11:25 En Immunobiology: the immune system in health and disease. Ed. Janeway CA, Travers P. Third Ed. 1997 New York, Current Biology Limited. 2. Effector mechanisms of immunoglobulin E - initiated immune reactions. pp 297-312. en Cellular and Molecular Immunology Ed. Abbas AK.; Litchtman AH, Pober JS. 1997 Philadelphia W.B. Saunders Co. 3. Delespesse G, Sarfati M, Hofsetter H. Human IgE-binding factors. Immunol Today 1989; 10:1 59-164. 4. Clarck EA, Lane PJL. regutation of Human B-cell activation and adhesion.Annu Rev Immunol 1991; 9:97-127. 5. Allergens pp. 1 .1 -1 .14. En Allergy Ed. Holgate S.T.; Church MK. 1993 London, Mosby-Wolfe. 6. Lichtenstein LM. Allergy and the immune system. Scientific American 1993; 269(3): 85-93. 7. Burney PGJ, Chinn S, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth 1973-1986. BJM 1990; 300:1306-10. 8. Burr ML, Butland BK, King S, y col. Changes in asthma prevalence: two surveys 15 years apart. Arch Dis Child 1989; 64: 1452-6. 9. Taylor B, Wadsworth J, Wadsworth M, y col. Changes in the reported prevalence of childhood eczema since the 1939-40 war. Lancet 1984; i:1255-7. 10. Zhong NS. New insights into risk factors of asthma. Respirology 1996; 1 (3): 1 59-66. 11 . Gilmour MI. Interaction of air pollutants and pulmonary allergic responses in experimental animals. Toxicology 1995; 105(2-3): 335-42. 12. Muranaka M, Suzuki 5, Koizumi K, y col. Adjuvant activity of diesel exhaust particulates for the production of IgE antibody in mice. J AIlergy Clin Immunol 1986; 77(4): 616-23. 13. Suzuki T, Kanoh T. The adjuvancy activity of pyrene in diesel exhaust on IgE antibody production in mice. Jpn J Allergol 1993; 42: 963-8. 14. Takafuji , Suzuki S, Koizumi K, y col. Enhancing effect of suspended particulate matter on the IgE antibody production in mice. Int Arch AllergyAppl Immunol 1989; 90(1): 1-7.

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Publicado: Dermatología Peruana Vol.8, #2, pag 110-119.

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