Med Clin (Barc). 2014;142(2):47–52
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Original
Asociacio´n entre marcadores inflamatorios y traslocacio´n bacteriana en pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana en tratamiento antirretroviral ˜ uls a,*, Joaquı´n Portilla Sogorb b, Jose´ Sanchez-Paya c, Vicente Boix Martı´nez a, Sergio Reus Ban Livia Giner Oncina a, Rube´n Frances d,e,f, Jose´ Such d,e,f, Esperanza Merino Lucas a y Adelina Gimeno Gasco´n a a
Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Espan˜a Medicina Interna, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Espan˜a c Medicina Preventiva, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Espan˜a d Unidad Hepa´tica, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Espan˜a e Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Hepa´ticas y Digestivas (CIBERehd), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espan˜a f Universidad Miguel Herna´ndez, Elche, Alicante, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 13 de enero de 2013 Aceptado el 2 de mayo de 2013 On-line el 8 de octubre de 2013
Fundamento y objetivo: Ciertos marcadores inflamatorios esta´n elevados en pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El tratamiento antirretroviral (TAR) mejora algunos de estos para´metros, pero no suele normalizarlos. El objetivo de este estudio es determinar los factores, incluida la traslocacio´n bacteriana, asociados a una mayor actividad inflamatoria en pacientes con infeccio´n por VIH en tratamiento. Pacientes y me´todos: Estudio observacional transversal. Se incluyeron pacientes con infeccio´n por VIH que recibı´an TAR y tenı´an carga viral plasma´tica del VIH (CVP-VIH) < 400 copias/ml. Se seleccionaron pacientes consecutivos entre noviembre de 2011 y enero de 2012. Las variables de resultado fueron los valores se´ricos de interleucina 6 (IL-6) y de tumour necrosis factor a (TNF-a, «factor de necrosis tumoral a»). La variable explicativa principal fueron los marcadores de traslocacio´n bacteriana (ADN ribosomal 16S y sCD14). Los pacientes con valores de IL-6 o TNF-a por encima del percentil 75 (grupo 1) se compararon con el resto de pacientes (grupo 2), y se calcularon las odds ratio (OR) brutas y ajustadas (ana´lisis multivariante). ˜ os, 48% en estadio C). El 26% Resultados: Se incluyeron 81 pacientes (73% varones, edad mediana 45 an tenı´a hepatitis cro´nica C. La mediana de linfocitos CD4 era de 493 ce´l/mm3 y el 30% tenı´a CVP-VIH detectable. Se detecto´ ADN ribosomal en el 21% de los pacientes. Los integrantes del grupo 1 presentaron con mayor frecuencia ADN ribosomal (OR 77, p < 0,0001), valores altos de sCD14 (p < 0,0001) y antecedentes de enfermedad cardiovascular (OR 15, p < 0,01). En el ana´lisis multivariante la asociacio´n se mantuvo para la presencia de ADN ribosomal (OR 62, p < 0,0001) y antecedentes cardiovasculares (OR 25, p < 0,01). Conclusiones: En pacientes con infeccio´n por VIH en tratamiento, los mayores valores de marcadores inflamatorios se observan en aquellos casos con traslocacio´n bacteriana y antecedentes de enfermedad cardiovascular. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Inflamacio´n Interleucina 6 Factor de necrosis tumoral a Traslocacio´n bacteriana Virus de la inmunodeficiencia humana
* Autor para correspondencia. ˜ uls). Correo electro´nico:
[email protected] (S. Reus Ban ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.044
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S. Reus Ban˜uls et al / Med Clin (Barc). 2014;142(2):47–52
Association between inflammatory markers and microbial translocation in patients with human immunodeficiency virus infection taking antiretroviral treatment A B S T R A C T
Keywords: Inflammation Interleukin 6 Tumour necrosis factor a Microbial translocation Human immunodeficiency virus
Background and objective: Inflammatory biomarkers are increased in patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection. Antiretroviral treatment (ART) improves some parameters but do not normalize them. The aim of this study is to determine those factors (including microbial translocation) associated with higher inflammation in HIV treated patients. Patients and methods: Transversal observational study. Inclusion criteria: HIV patients receiving ART with an HIV viral load (VL) < 400 copies/mL. Selection of patients: consecutively between November 2011 and January 2012. Main variable: plasma levels of interleukin 6 (IL-6) and tumour necrosis factor a (TNF-a). Main explanatory variable: microbial translocation markers (16S ribosomal DNA and sCD14). Patients with IL-6 or TNF-a levels above percentile 75 (group 1) were compared with the rest of patients (group 2). Odds ratio (OR) were determined. Results: Eighty-one patients were included (73% male, median age 45 years, 48% stage C). Twenty-six percent had chronic hepatitis C. Median CD4 cell was 493/mm3 and 30% had detectable HIV VL. 16S ribosomal DNA was detected in 21% of patients. Factors associated with the higher levels of inflammatory markers were 16S ribosomal DNA (OR 77, P < .0001), sCD14 levels (P < .0001) and history of cardiovascular disease (OR 15, P < .01). In multivariate analysis, associations remained for 16S ribosomal DNA (OR 62, P < .0001) and previous cardiovascular disease (OR 25, P < .01). Conclusions: In patients with HIV infection receiving treatment, the higher levels of inflammatory markers are associated with microbial translocation and past cardiovascular events. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n La infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ˜ a de la elevacio´n de mu´ltiples marcadores inflamatose acompan rios, entre los que se encuentran la interleucina 6 (IL-6), el tumour necrosis factor a (TNF-a, «factor de necrosis tumoral a»), la proteı´na C reactiva ultrasensible y el dı´mero D1. Distintos estudios relacionan estos marcadores con factores de mal prono´stico, como la mortalidad, la mala recuperacio´n de los linfocitos CD4+, progresio´n de la hepatitis cro´nica C o la aparicio´n de morbilidad como neoplasias no definitorias de sida, aterosclerosis, insuficiencia renal, osteoporosis o deterioro neurocognitivo2–8. Este estado inflamatorio podrı´a relacionarse con la replicacio´n viral persistente del VIH en reservorios anato´micos o funcionales, pero tambie´n se ha implicado al feno´meno de la traslocacio´n microbiana9,10, consistente en el paso de productos microbianos desde la luz intestinal a los ganglios linfa´ticos y al torrente sanguı´neo debido a la disfuncio´n del tejido linfoide de la mucosa intestinal11. Puesto que la definicio´n de traslocacio´n implica el cultivo positivo de ganglios linfa´ticos mesente´ricos y ello no se puede llevar a cabo en pacientes, en nuestro hospital se ha desarrollado un me´todo fiable de deteccio´n de estos episodios basado en el aislamiento de fragmentos geno´micos bacterianos en sangre y la identificacio´n posterior de la bacteria mediante secuenciacio´n de nucleo´tidos12. Otro marcador de traslocacio´n utilizado en la literatura me´dica es el sCD14 (forma soluble del CD14), que es producido por los monocitos en respuesta al estı´mulo por lipopolisaca´rido (endotoxina). En el ensayo clı´nico SMART, que demostro´ que el tratamiento antirretroviral intermitente aumentaba la mortalidad (en comparacio´n con el tratamiento continuo), el sCD14 se asocio´ a mayor mortalidad por VIH8,13. El inicio del tratamiento antirretroviral (TAR) induce una disminucio´n de los marcadores de traslocacio´n y de inflamacio´n paralela a la carga viral plasma´tica del VIH (CVP-VIH)3,14–16, y los pacientes con viremias por debajo de 20 copias/ml podrı´an tener con menos frecuencia traslocacio´n que aquellos con viremias bajas pero detectables17. Dado que la mayorı´a de los pacientes con infeccio´n por VIH presentan marcadores inflamatorios elevados a pesar del TAR, el objetivo de nuestro estudio es identificar aquellos factores que se asocian a una mayor inflamacio´n, que es la base de mucha de la comorbilidad asociada a VIH. Como la traslocacio´n bacteriana se ha
relacionado estrechamente con la inflamacio´n en los pacientes naive, pretendemos determinar si la persistencia de la inflamacio´n en el paciente con infeccio´n por VIH tratado se debe fundamentalmente a que tambie´n persiste la traslocacio´n bacteriana.
Pacientes y me´todo Disen˜o del estudio Observacional de tipo transversal, realizado en la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital General Universitario de Alicante. El estudio ha sido aprobado por el Comite´ de E´tica del centro, y los participantes dieron su consentimiento por escrito. Criterios de inclusio´n Adultos con infeccio´n por VIH que reciben TAR durante al ˜ o y tienen CVP-VIH < 400 copias/ml. menos un an Criterios de exclusio´n Mala adherencia al tratamiento (toma reconocida de menos del 95% de las dosis previstas en los u´ltimos 15 dı´as), infeccio´n activa o toma de antibio´ticos en el u´ltimo mes (incluido cotrimoxazol a dosis profila´cticas), hemorragia digestiva alta en el u´ltimo mes, alcoholismo y cirrosis descompensada. Reclutamiento Pacientes que de forma consecutiva acudieron a revisio´n a la consulta externa de Infecciosas entre noviembre de 2011 y enero de 2012. Variables de estudio Las variables principales de resultado son los valores se´ricos de IL-6 y TNF-a (marcadores de inflamacio´n), que se determinaron por enzimoinmunoana´lisis (ELISA) segu´n las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE. UU.)18. Los pacientes se han clasificado en 2 grupos segu´n sus valores se´ricos de IL-6 y TNF-a. El grupo 1 esta´ constituido por los pacientes con los valores ma´s elevados de IL-6 o TNF-a (cuarto cuartil), y el grupo 2 lo constituye el resto de los pacientes.
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La variable explicativa principal es la traslocacio´n bacteriana, que se ha determinado mediante el estudio del ADN bacteriano ribosomal 16s (ADNr) y sCD14. El ADNr se amplifico´ mediante te´cnica de reaccio´n en cadena de la polimerasa cualitativa segu´n un me´todo descrito previamente12. Los valores de sCD14 se midieron por ELISA siguiendo las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE. UU.)18. Otras variables estudiadas fueron los datos clı´nicos relacionados con el VIH, los ha´bitos to´xicos y la comorbilidad, que se recogieron de las historias clı´nicas y mediante entrevista personal. Se obtuvo una muestra de sangre mediante venopuncio´n para determinar hemograma, perfil lipı´dico, funcio´n renal, poblaciones linfocitarias, CVPVIH y marcadores de inflamacio´n y traslocacio´n. La CVP-VIH se determino´ mediante reaccio´n en cadena de la polimerasa (COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 test, versio´n 2.0, Roche Diagnostics, Branchburg, NJ, EE. UU.), siguiendo las instrucciones del fabricante, con un lı´mite de cuantificacio´n de 20 copias/ml. El estudio de los marcadores de inflamacio´n y de traslocacio´n se realizo´ de forma ciega respecto a las caracterı´sticas clı´nicas y analı´ticas de los pacientes.
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Para el estudio de las diferencias entre los grupos 1 y 2, ası´ como para el estudio de los factores asociados a traslocacio´n bacteriana, se ha utilizado la prueba de la ji al cuadrado para variables cualitativas, y la U de Mann-Whitney para variables cuantitativas, dada su distribucio´n no parame´trica. La magnitud de la asociacio´n entre las variables explicativas y la variable principal se ha expresado como odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza del 95%. Para el ca´lculo de la OR ajustada se ha utilizado un ana´lisis multivariante de tipo regresio´n logı´stica. En todos los contrastes de hipo´tesis se ha utilizado un nivel de significacio´n estadı´stica de p < 0,05, y el programa utilizado para el ana´lisis ha sido el IBM1-SPSS1 versio´n 19.0. Resultados Caracterı´sticas de los pacientes Se incluyeron en el estudio 81 pacientes, el 73% varones, con ˜ os (extremos 20-70 an ˜ os). El 43% una mediana de edad de 45 an habı´a adquirido la infeccio´n por el VIH por consumo de drogas por vı´a parenteral, y el 26% tenı´a hepatitis cro´nica C (presencia de ARN de virus C en plasma). El 48% se encontraba en estadio C de los Centers for Disease Control, el 30% tenı´a la CVP-VIH detectable (extremos 20-385 copias/ml), y la mediana de linfocitos CD4 era de 493/mm3 (P25-75 327-708, extremos 64-1.640). La tabla 1 compara las caracterı´sticas de los pacientes de los grupos 1 y 2. No hubo diferencias en cuando a edad, sexo, factor de riesgo para el VIH, estadio clı´nico, prevalencia de CVP-VIH detectable, hepatitis cro´nica ni TAR recibido. Sin embargo, en el
Ana´lisis estadı´stico Para la descripcio´n de las variables cualitativas se ha calculado la frecuencia absoluta y relativa en porcentajes de cada variable, y para las cuantitativas se ha utilizado la mediana y los percentiles 25 y 75. En algunos casos se informa del intervalo. Para el estudio de relacio´n entre IL-6, TNF-a y sCD14 se ha utilizado el coeficiente de correlacio´n de Spearman. Tabla 1 Factores asociados con niveles altos de marcadores inflamatorios (n = 81)
Grupo 1a (n = 27) Marcadores de traslocacio´n bacteriana ADN ribosomal, n (%) sCD14 (mg/ml), mediana (P25-75) Caracterı´sticas basales de los pacientes Edad, mediana (P25-75) Sexo, varo´n, n (%) Factor de riesgo para infeccio´n por VIH, n (%) Consumo de drogas por vı´a parenteral Transmisio´n sexual Tabaquismo, n (%) An˜os de evolucio´n de la infeccio´n por VIH, mediana (P25-75) Estadio C, n (%) Linfocitos CD4/mm3 Nadir, mediana (P25-75) Basales, mediana (P25-75) CVP-VIH detectable (20-400 cop/ml), n (%) Comorbilidad Hepatitis cro´nica C, n (%) Diabetes, n (%) Hipertensio´n, n (%) Enfermedad cardiovascular previac, n (%) Osteoporosis, n (%) Trastorno neurocognitivo por VIH, n (%) Colesterol total (mg/dl), mediana (P25-75) Triglice´ridos (mg/dl), mediana (P25-75) Aclaramiento de creatinina, ml/min Tratamiento antirretroviral actual Inhibidor de proteasa, n (%) Ana´logo no nucleo´sido, n (%) Ana´logo de nucleo´sido, n (%) Otro (maraviroc, raltegravir, enfuvirtide), n (%) ˜ os en tratamiento antirretroviral, mediana (P25-75) An
Grupo 2b (n = 54)
p
16 (59) 6,9 (4,4-10,1)
1 (2) 4,0 (2,6-5,4)
< 0,0001 < 0,0001
47 (41-52) 20 (74)
44 (40-49) 39 (72)
NS NS NS
10 17 6 14 12
25 29 21 14 26
(46) (55) (40) (8-19) (49)
NS NS NS
211 (48-326) 430 (387-552) 9 (33)
125 (54-242) 566 (300-855) 15 (28)
NS NS NS
4 5 4 6 0 1 196 137 99
17 6 5 1 1 1 191 120 99
(32) (11) (9) (2) (2) (2) (169-208) (90-187) (90-121)
NS NS NS < 0,01 NS NS NS NS NS
(51) (57) (87) (15) (3-12)
NS NS NS NS NS
15 18 21 7 8
(37) (63) (22) (5-19) (44)
(15) (19) (15) (22) (0) (4) (165-226) (107-170) (83-120)
(56) (67) (78) (26) (2-14)
27 30 46 8 6
CVP-VIH: carga viral plasma´tica del virus de la inmunodeficiencia humana; IL-6: interleucina 6; NS: no significativo; P25-75: percentiles 25 y 75; TNF-a: tumour necrosis factor a («factor de necrosis tumoral a»; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. a Grupo 1: pacientes con niveles plasma´ticos de IL-6 > 104 pg/ml o TNF-a > 54 pg/ml. b Grupo 2: pacientes con niveles plasma´ticos de IL-6 y TNF-a inferiores a los referidos. c Enfermedad cerebrovascular (3 casos) y cardiopatı´a isque´mica (4 casos).
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200 r = 0.57 p < 0.01
Interlucina 6 (pg/mL)
150
100
50
0 0
20
40
60
80
100
Factor de necrosis tumoral alfa (pg/mL) Figura 1. Correlacio´n entre valores se´ricos de interleucina 6 y factor de necrosis tumoral a.
grupo 1 la prevalencia de antecedentes cardiovasculares fue mayor (22 frente a 2%, p < 0,01).
La prevalencia de traslocacio´n bacteriana, definida por la presencia de ADNr en sangre, fue del 21% (17 pacientes). La mediana de sCD14 se´rico fue de 4,5 mg/ml (P25-75 2,8-6,6, extremos 1,1-14,4). La tabla 1 muestra la relacio´n entre traslocacio´n e inflamacio´n. La prevalencia de traslocacio´n determinada por ADNr fue del 59 y 2% en los pacientes de los grupos 1 y 2, respectivamente (p < 0,0001). De hecho, 16 de los 17 pacientes que tenı´an ADNr se encontraban en el grupo 1. Asimismo, los valores se´ricos de sCD14 fueron superiores en el grupo 1 (6,9 frente a 4,0 mg/ml, p < 0,0001). El coeficiente de correlacio´n entre IL-6 y sCD14 fue de 0,28 (p = 0,01), y entre TNF-a y sCD14 de 0,40 (p < 0,001). La figura 2 muestra en un diagrama de cajas los valores de IL-6 y TNF-a en los pacientes con y sin traslocacio´n bacteriana determinada por ADNr. Los valores de ambos marcadores fueron superiores en pacientes con traslocacio´n bacteriana (p < 0,001). La tabla 2 muestra la magnitud de la asociacio´n (OR del ana´lisis univariante y multivariante) de los valores altos de marcadores inflamatorios con la presencia de ADNr, sCD14 y antecedentes de episodios cardiovasculares. En el ana´lisis multivariante, los valores altos de IL-6 y TNF-a solo se asociaron de forma independiente con la presencia de ADN bacteriano (OR 62, p = 0,0001) y los antecedentes de episodios cardiovasculares (OR 25, p = 0,01). Factores asociados con traslocacio´n bacteriana
Marcadores de inflamacio´n (interleucina 6 y factor de necrosis tumoral a) y traslocacio´n bacteriana (a´cido desoxirriboxinucleico ribosomal y sCD14) La mediana de IL-6 fue de 79 pg/ml (P25-75 65-105, extremos 34-187), y la de TNF-a, de 35 pg/ml (P25-75 25-55, extremos 11-94). La correlacio´n entre ambas variables se muestra en la figura 1 (coeficiente de correlacio´n 0,57, p < 0,01).
Se ha analizado la posible relacio´n entre las caracterı´sticas basales de los pacientes y la traslocacio´n bacteriana, no encontra´ndose ninguna asociacio´n significativa. Los pacientes con traslocacio´n bacteriana (ADNr+) presentaban con ma´s frecuencia CVP-VIH por encima de 20 cop/ml (47 frente a 25%) e historia de episodios cardiovasculares (18 frente a 6%), pero de forma no significativa (p = 0,07 y p = 0,13, respectivamente).
Tabla 2 Estudio de la magnitud de la asociacio´n de los niveles altos de marcadores inflamatorios (interleucina 6 y factor de necrosis tumoral a), con traslocacio´n bacteriana y antecedentes de episodios cardiovasculares Ana´lisis univariante
Ana´lisis multivariante
ORb (IC 95%)
p
ORa (IC 95%)
p
ADN ribosomal 16S
77 (9-643)
0,0001
62 (6-634)
0,0001
sCD14 < Percentil 25 (referencia) Percentil 25-50 Percentil 50-75 > Percentil 75
1 1,3 (0,3-6,9) 2,4 (0,5-11) 13 (2,8-63)
0,7 0,2 0,001
1 0,6 (0,1-3,9) 0,8 (0,1-5,0) 1,6 (0,2-13)
0,6 0,7 0,6
Episodios cardiovasculares previos
15 (1,8-133)
0,002
25 (2-316)
0,01
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; ORa: odds ratio ajustada (ana´lisis multivariante); ORb: odds ratio bruta (ana´lisis univariante).
200
100 p < 0.01
p < 0.01
80
150 TNF
IL6
45
100
60 40
50
81
20
0
0 DNA(+)
DNA(–)
DNA(+)
DNA(–)
Figura 2. Valores se´ricos de interleucina 6 y factor de necrosis tumoral a en pacientes con y sin traslocacio´n bacteriana. ADNr(+): presencia de ADN ribosomal 16S; ADNr( ): ausencia de ADN ribosomal 16S; IL-6: interleucina 6; TNF-a: tumour necrosis factor a («factor de necrosis tumoral a»). p < 0,001.
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Respecto al sCD14, se observaron valores superiores en pacientes con antecedentes cardiovasculares (mediana de 6,2 frente a 4,4 mg/ml, p = 0,06). Para el resto de las variables no se observo´ ninguna asociacio´n significativa. Discusio´n Los resultados de nuestro estudio muestran que los pacientes con infeccio´n por VIH tratados y con mayores valores de marcadores inflamatorios (IL-6 y TNF-a) presentan con ma´s frecuencia traslocacio´n bacteriana y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Por el contrario, en los pacientes con valores menores de marcadores inflamatorios es excepcional encontrar feno´menos de traslocacio´n bacteriana o antecedentes cardiovasculares. Segu´n los datos de nuestro estudio, la traslocacio´n bacteriana es la variable principal asociada a elevacio´n de los marcadores inflamatorios, y no la replicacio´n persistente del VIH. La frecuencia de CVP-VIH plasma´tica detectable (> 20 copias/ml) fue similar en los 2 grupos de pacientes estudiados, independientemente de los valores de marcadores inflamatorios, aunque existe la hipo´tesis de que la replicacio´n del VIH en distintos reservorios pueda contribuir a la inflamacio´n. Por otro lado, se sabe que los pacientes con infeccio´n por VIH controladores de e´lite presentan activacio´n inmunitaria y mayor aterosclerosis coronaria a pesar de las CVPVIH indetectables19. Dado que la traslocacio´n bacteriana es la principal variable asociada a inflamacio´n en nuestra serie, hemos realizado un ana´lisis de la posible asociacio´n entre las variables basales estudiadas y la presencia de traslocacio´n. Aunque no hemos podido demostrar ninguna asociacio´n significativa, los pacientes con traslocacio´n tenı´an con mayor frecuencia CVP-VIH detectable (47 frente a 25%). Otros estudios previos muestran co´mo el descenso de la CVP-VIH ocasionado por el TAR se sigue de una disminucio´n de la prevalencia de traslocacio´n1. Esta relacio´n entre el descenso de la viremia VIH y la disminucio´n de la traslocacio´n probablemente no es tan estrecha cuando hablamos de pacientes que llevan largo tiempo en tratamiento y que tienen cargas virales de VIH muy bajas, y es evidente que en muchos pacientes tratados la persistencia de traslocacio´n bacteriana depende de factores que no hemos sido capaces de identificar y que van ma´s alla´ de la presencia de viremias bajas por VIH. El tipo de TAR que recibe el paciente tampoco se asocio´ a traslocacio´n, pero hay que tener en cuenta que algunos fa´rmacos, como maraviroc y raltegravir, apenas estaban representados y no deberı´a extrapolarse a ellos esta conclusio´n, ya que diversos estudios de intensificacio´n y de switching con raltegravir muestran una mejorı´a de diversos marcadores de activacio´n inmunitaria20. Es posible que la aparicio´n de traslocacio´n bacteriana dependa fundamental˜ o del tejido linfoide intestinal, que se establecerı´a mente del dan muy precozmente en la historia natural de la infeccio´n por VIH y que, aunque mejora con TAR en muchos pacientes, no llega a normalizarse. Probablemente, las poblaciones linfocitarias determinadas en sangre no reflejan siempre su situacio´n en el tejido linfoide intestinal21. La relacio´n entre inflamacio´n y enfermedad cardiovascular es consistente y ha sido referida repetidamente en la literatura me´dica en distintos contextos22–24. El paciente con infeccio´n por VIH presenta marcadores inflamatorios ma´s elevados que la poblacio´n general, tanto si recibe tratamiento como si no, y tambie´n presenta mayor frecuencia de arteriosclerosis y episodios cardiovasculares no atribuibles totalmente a los factores de riesgo vascular tradicionales (tabaquismo, diabetes, hipertensio´n)25. Mediante tomografı´a por emisio´n de positrones se ha demostrado inflamacio´n en las propias paredes arteriales y su relacio´n con marcadores de activacio´n inmunitaria26. La patogenia de la
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aterosclerosis es compleja, pero en el paciente VIH naive parece ser muy importante el efecto proinflamatorio de la propia replicacio´n viral, en tanto que en el paciente tratado podrı´an predominar las alteraciones metabo´licas inducidas por el tratamiento15. En el ensayo clı´nico SMART, las interrupciones del TAR se asociaron a mayor mortalidad, elevacio´n de IL-6 y, sobre todo, sCD14, siendo este el principal factor asociado a riesgo vascular8. Esto tambie´n parece ser cierto para el VIH-227. Segu´n nuestros resultados, el valor del sCD14 como factor de riesgo vascular se pierde si incluimos en el estudio multivariante el ADNr 16S, lo cual parece lo´gico ya que el sCD14 se produce por el estı´mulo del lipopolisaca´rido, mientras que la determinacio´n del ADNr 16S identifica directamente un producto bacteriano comu´n a todas las bacterias. ˜o Nuestro estudio presenta varias limitaciones. El disen transversal no permite establecer relaciones de causalidad entre enfermedad cardiovascular, traslocacio´n e inflamacio´n, sino solo asociaciones. Por otro lado, la recogida de los datos de comorbilidad a trave´s de las historias clı´nicas podrı´a haber infraestimado la prevalencia de enfermedades como la hipertensio´n, aunque es improbable que haya episodios cardiovasculares que no este´n reflejados en la historia clı´nica informatizada, ya que en esta se recogen los diagno´sticos del me´dico de familia y de cualquier especialista que haya valorado al paciente. Como conclusio´n, los pacientes con infeccio´n por VIH en TAR y mayores valores de marcadores inflamatorios presentan con ma´s frecuencia traslocacio´n bacteriana y antecedentes de enfermedad cardiovascular que aquellos con valores menores de marcadores inflamatorios. Esta´ por determinar que´ factores determinan la aparicio´n de traslocacio´n bacteriana y co´mo varı´a la respuesta inflamatoria segu´n el tipo de bacteria o producto bacteriano implicado18. Por u´ltimo, estudios de permeabilidad intestinal podrı´an permitir identificar a los pacientes con mayor riesgo de presentar traslocacio´n bacteriana y, por tanto, elevacio´n de marcadores inflamatorios y episodios cardiovasculares.
Financiacio´n La investigacio´n se ha llevado a cabo con una beca de la Fundacio´n para la Investigacio´n del Hospital General Universitario de Alicante (referencia NI-01, 2011).
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Nixon DE, Landay AL. Biomarkers of immune dysfunction in HIV. Curr Opin HIV AIDS. 2010;5:498–503. 2. Nowroozalizadeh S, Mansson F, da Silva Z, Repits J, Dabo B, Pereira C, et al. Bacterial translocation correlates with the severity of both HIV-1 and HIV-2 infections. J Infect Dis. 2010;201:1150–4. 3. Jiang W, Lederman MM, Hunt P, Sieg SF, Haley K, Rodrı´guez B, et al. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis. 2009;199:1177–85. 4. Balagopal A, Philp FH, Astemborski J, Block TM, Mehta A, Long R, et al. Human immunodeficiency virus-related bacterial translocation and progression of hepatitis C. Gastroenterol. 2008;135:226–33. 5. Duprez DA, Neuhaus J, Kuller LH, Tracy R, Belloso W, de Wit S, et al. Inflammation, coagulation and cardiovascular disease in HIV-infected individuals. PloS One. 2012;7:e44454. 6. Benjamin LA, Bryer A, Emsley HC, Khoo S, Solomon T, Connor MD. HIV infection and stroke: Current perspectives and future directions. Lancet Neurol. 2012;11:878–90. 7. Marchetti G, Cozzi-Lepri A, Merlini E, Bellistri GM, Catagna A, Galli M, et al. Bacterial translocation predicts disease progression of HIV-infected antiretroviral-naı¨ve patients with high CD4 cell count. AIDS. 2011;25:1385–94.
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