Artículo de revisión. El impacto de la colonización bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

El impacto de la colonización bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ALICIA MARÍN TAPIA Médico adjunto. Servicio de Neumología. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona).

Introducción El papel de los microorganismos, especialmente las bacterias, en la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tanto en estabilidad como en las exacerbaciones, ha sido objeto de interés de la comunidad científica durante muchas décadas. La primera referencia al papel de la infección en la enfermedad aparece en 1953 de la mano de Stuart-Harris et al.1 con la hipótesis que ahora conocemos como la «hipótesis británica», según la cual la pérdida de función pulmonar en la EPOC era el resultado de la hipersecreción bronquial y las infecciones bacterianas recurrentes. Posteriormente, la identificación de la exposición al tabaco como principal causa de la EPOC, junto con la incapacidad de los propios investigadores para demostrar la asociación de la frecuencia de exacerbaciones y la hipersecreción bronquial con la obstrucción bronquial, tal y como queda reflejado en las publicaciones de Fletcher y Peto2, la hipótesis británica cayó en desgracia. En 1975, los investigadores Tager y Speizer3 en su artículo de revisión indican que no hay suficiente evidencia que soporte un papel de la infección bacteriana en la bronquitis crónica, por lo que las infecciones toman un carácter de simple

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epifenómeno sin ningún significado en la patogenia de la EPOC. En las últimas dos décadas, nuestra comprensión de la patogenia de las infecciones se ha incrementado sustancialmente. Las nuevas técnicas moleculares, celulares e inmunológicas utilizadas para estudiar la interacción huésped-patógeno se han aplicado en un nuevo análisis del papel de la infección en la EPOC, y en la actualidad es ampliamente reconocido que las infecciones del tracto respiratorio son la causa principal de las exacerbaciones y que contribuyen de una forma activa a la progresión de la enfermedad. Quedan, sin embargo, aspectos importantes por dilucidar, como el significado de la presencia de bacterias en la vía respiratoria inferior de los pacientes en fase estable de la enfermedad, es decir el efecto de la colonización bronquial en el paciente con EPOC estable.

Microbiología de la vía respiratoria inferior en el paciente sano y en el paciente con EPOC Las bacterias aisladas en las secreciones respiratorias se dividen en dos grupos: microorganismos

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potencialmente patógenos (MPP) y microorganismos no potencialmente patógenos (no-MPP)4,5. Los MPP son conocidos causantes de infecciones respiratorias. En este grupo se incluyen: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y varios miembros de la familia de las enterobacterias (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens y Enterobacter cloacae). Los no-MPP no causan infecciones respiratorias en individuos inmunocompetentes, y mayoritariamente pertenecen también a la flora normal de la orofaringe y del tracto gastrointestinal. En este grupo se incluyen bacterias como Neisseria spp., Enterococcus spp., Streptococcus viridans, Corynebacterium spp., Staphylococcus coagulasa-negativos y hongos como Candida spp.4,5. Esta distribución de los microorganismos en patógenos y no patógenos ha ido variando a lo largo del tiempo en relación con nuevas evidencias. Así, por ejemplo, hay estudios que demuestran que Haemophilus parainfluenzae no posee el mismo potencial patogénico que otras bacterias del mismo grupo, por lo que ya hay autores que lo consideran como un no-MPP6,7. Determinar la prevalencia de bacterias del tracto respiratorio inferior es laborioso debido a la dificultad de obtener muestras no contaminadas por secreciones de la vía respiratoria alta y varía según la técnica utilizada. El estudio de los microorganismos, hasta fechas recientes, se ha basado en técnicas microbiológicas clásicas, como los cultivos cualitativos y cuantitativos de las muestras obtenidas por broncoscopia mediante lavado broncoalveolar o cepillo protegido y las secreciones obtenidas mediante esputo espontáneo o inducido. Existen actualmente nuevas técnicas no basadas en los cultivos, como la reacción en cadena de la polimerasa, que permite la detección de ADN microbiano en aquellas muestras con cultivo negativo, o la tipificación molecular mediante electroforesis de campo pulsante que permite distinguir diferentes cepas

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bacterianas. Sin, embargo, a pesar de su sensibilidad, debido a su elevado coste su uso queda restringido al ámbito de la investigación. La broncoscopia con cepillo protegido es el mejor método para estudiar las secreciones del árbol bronquial, ya que evita la contaminación por bacterias del tracto respiratorio superior. Mediante esta técnica, varios autores han demostrado una baja prevalencia de colonización por MPP en el individuo sano respeto al paciente con EPOC. Rosell et al. analizaron los resultados de diferentes estudios que utilizaban la broncoscopia con cepillo protegido para obtener muestras de secreciones de la vía respiratoria baja en individuos sanos y en pacientes, y encontraron que de 70 individuos sanos solo en el 4 % se cultivaron MPP, y eso con cargas bacterianas bajas8. Dos estudios posteriores no incluidos en este análisis confirmaron una baja proporción de MPP en la vía respiratoria baja de individuos sanos4,5. Basándose en estos hallazgos, se ha generalizado la creencia de que el árbol bronquial de los sujetos sanos es estéril. Sin embargo, el dogma de la esterilidad de los pulmones ha sido recientemente revocado debido a la aparición de novedosas técnicas moleculares que permiten identificar bacterias no detectables mediante cultivo convencional así como la descripción de la comunidad bacteriana de un determinado entorno, es decir, el microbioma. Los estudios del microbioma pulmonar en personas sanas basados en la secuenciación del gen 16S ARNr, como el de Hilty et al., han demostrado que en las vías respiratorias inferiores de los sujetos sanos no fumadores hay una comunidad bacteriana diversa, que además difiere de la asociada a enfermedades respiratorias, entre ellas la EPOC9. Por el contrario, en los pacientes con EPOC estable frecuentemente se cultivan MPP, en un porcentaje que depende de la técnica utilizada para recoger la muestra. Así, en los estudios que utilizaron muestras de esputo, ya sea espontáneo o inducido, entre el 38 % y el 74 % de los cultivos fueron positivos para MPP7,10-15, mientras que cuando se uti-

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lizaron muestras obtenidas por broncoscopia y cepillo protegido el porcentaje fue inferior, entre el 25% y el 31 %5,8,15-17. Igualmente, las muestras obtenidas por lavado broncoalveolar mostraron un porcentaje similar de cultivos positivos para MPP, de entre el 33 % y el 43 %4,15. Los MPP aislados con mayor frecuencia en los pacientes con EPOC, tanto de muestras de esputo como de muestras obtenidas por broncoscopia, son Haemophilus influenzae, en primer lugar, seguido de Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis18,19. A medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, la flora bacteriana varía hacia un predominio de bacterias gramnegativas como Pseudomonas aeruginosa20. A la presencia de estas bacterias patógenas en las vías respiratorias bajas de los pacientes con EPOC en fase de estabilidad clínica se ha denominado colonización bronquial.

favorece el establecimiento de los patógenos en la vía respiratoria inferior. La presencia de estos patógenos provoca la cronicidad de los episodios de colonización y la aparición recurrente de infección bronquial, ambos fenómenos causantes de una respuesta inflamatoria persistente que contribuye a una progresión de la enfermedad (fig. 1). En la línea propuesta por la hipótesis del círculo vicioso, un estudio reciente de Millares et al. ha demostrado que los pacientes con EPOC colonizados por Haemophilus influenzae tienen niveles inferiores de IgA específica contra este microorganismo y niveles superiores de la forma activa de la metaloproteinasa-9 respecto a los enfermos no colonizados. Así, la colonización por este microorganismo puede verse facilitada por este defecto de respuesta innata protectora y causar cambios estructurales en la matriz extracelular mediante la estimulación de la actividad de la proteasa23.

Mecanismos de susceptibilidad a la colonización bronquial

Factores de riesgo para colonización bronquial

En los individuos sanos, el mantenimiento de la vía respiratoria inferior libre de patógenos depende principalmente de la eficiencia del sistema defensivo innato del pulmón. Este sistema es multifactorial e incluye las células epiteliales y el aclaramiento mucociliar, los péptidos antimicrobianos, la respuesta inmunitaria local de la inmunoglobulina A (IgA) secretora y una respuesta inmunitaria adquirida. En el paciente con EPOC se observan alteraciones de este sistema defensivo innato; la más importante es la alteración del aclaramiento mucociliar producido por el efecto del tabaco, que favorece el crecimiento bacteriano21. En la hipótesis del círculo vicioso, recientemente reformulada por Sethi y Murphy22, se postula la existencia de una asociación entre colonización, infección e inflamación en la EPOC, según la cual una disminución en la eficacia de la defensa innata de los pulmones en más de uno de sus componentes

Los factores de riesgo para colonización bronquial más frecuentemente identificados en la bibliografía son el tabaquismo actual o pasado17,24, la reducción del volumen espiratorio máximo en el primer segundo de la espiración forzada (VEMS) y/o capacidad vital forzada17,25, presentar comorbilidades24, haber sufrido exacerbaciones previamente12,24 y la presencia de bronquiectasias26. Otros indicadores clínicos son la presencia de esputo purulento o un elevado grado de disnea24.

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Efecto de la colonización bronquial bacteriana en el paciente con EPOC estable El término colonización bronquial clásico, que implica que el microorganismo presente no tiene implicaciones patológicas en el huésped, está actualmen-

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Factores iniciadores Por ejemplo: tabaco, infecciones respiratorias, infancia

Alteración de la defensa innata del pulmón

Progresión de la EPOC

Daño en epitelio respiratorio

Agudización Colonización bronquial

Antígenos microbianos

Respuesta inflamatoria

Incremento de la actividad proteolítica

Figura 1. La hipótesis del círculo vicioso de infección-inflamación. Tomada y modificada de Sethi y Murphy22. Con permiso de la American Society for Microbiology.

te en revisión pues, como ya se ha evidenciado en numerosos trabajos, la presencia de estos patógenos produce una respuesta inflamatoria local e incluso sistémica, una mayor pérdida de función pulmonar, un incremento en la frecuencia de las agudizaciones y un empeoramiento en la calidad de vida. A continuación se revisan estos diferentes aspectos.

Colonización bronquial e inflamación pulmonar Recuento celular A diferencia de lo que sucede en el asma, la inflamación de la vía respiratoria observada en la EPOC se caracteriza principalmente por un patrón neutrofílico de una magnitud que aumenta a medida que empeora la gravedad de la obstrucción. Así se

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describe, entre otros, en el estudio conducido por Soler et al.15, en el que se compara la inflamación bronquial observada en pacientes con EPOC y la observada en controles fumadores y no fumadores. Además, se ha demostrado una asociación entre colonización bronquial y la intensidad de la neutrofilia, en estudios que han utilizado el lavado broncoalveolar para la obtención de muestras de secreciones de la vía respiratoria inferior4,15, lo que sugiere que la colonización bronquial puede representar un estímulo independiente para incrementar la inflamación bronquial. Esta asociación entre colonización bronquial y aumento de la neutrofilia queda también demostrada en un estudio conducido por nuestro grupo en una cohorte de pacientes con EPOC moderada en el cual se determinaba la presencia de MPP mediante cultivo de esputo. Además, en el período de seguimiento, la persistencia de esta colonización bronquial, presente en más del 50 % de los pacientes, también se asociaba a una respuesta

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neutrofílica. Estos hallazgos sugieren que los efectos de la colonización bronquial en la respuesta inflamatoria en los pacientes con EPOC moderada dependen principalmente de la presencia de estos microorganismos7.

Mediadores inflamatorios En pacientes con EPOC estable y colonización bronquial se ha detectado un aumento de los niveles de marcadores de inflamación, como las interleucinas 1-b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, factor de necrosis tumoral a, mieloperoxidasa y leucotrieno B44,7,11,13-15. En un estudio en el cual se analizaba la colonización bronquial de pacientes con EPOC tras un primer ingreso por exacerbación de la EPOC, la presencia de MPP en el esputo en fase estable se asoció significativamente con un aumento de los niveles de IL-1b, IL-6 e IL-8 en esputo respecto a los pacientes no colonizados, con una relación dosis-respuesta entre la carga bacteriana y los niveles de IL-8 que justifica la hipótesis etiológica14. Ya en otros estudios se había descrito la relación dosis-respuesta entre la carga bacteriana y la inflamación bronquial en la EPOC estable, en la que a mayor carga bacteriana mayores concentraciones de los marcadores de inflamación, observaciones que han apoyado el importante papel de la colonización bronquial en la patogenia de la inflamación en la EPOC7,11,13.

Colonización bronquial e inflamación sistémica Es bien conocido que durante las agudizaciones de la EPOC aumentan los niveles de marcadores de inflamación sistémica como la proteína C reactiva27,28 y el fibrinógeno en suero29. También es ampliamente aceptado que los pacientes con EPOC presentan un patrón de inflamación sistémica durante los períodos de estabilidad. Gan et al.30 en un metaanálisis describieron elevaciones significativas

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de proteína C reactiva en pacientes con EPOC en fase de estabilidad clínica, comparados con individuos sanos. En un segundo trabajo, estos niveles elevados de proteína C reactiva fueron predictores de hospitalización por EPOC y muerte31. Man et al.32 han estudiado la cohorte de EPOC incluida en el Lung Health Study, y han observado que los pacientes que presentaban valores de proteína C reactiva por encima de 7,06 mg/l tenían más riesgo de sufrir accidentes cardiovasculares y muerte que los pacientes con EPOC con bajas concentraciones de dicha proteína. Una asociación estadísticamente significativa entre la colonización bronquial y los niveles de proteína C reactiva ha sido descrita en un trabajo publicado recientemente por nuestro grupo. Mientras que los niveles de proteína C reactiva encontrados en los pacientes no colonizados (3,5 [1,7-5,4] mg/l) fue similar a los descritos en pacientes con EPOC en fase estable, niveles más elevados de proteína C reactiva (6,5 [2,58,5] mg/l) fueron observados en los pacientes colonizados, un tercio de los cuales superaban el valor de 7,06 mg/l. La asociación mantenía la significación estadística tras ajustar por covariables (odds ratio ajustada: 2,57; intervalo de confianza al 95 %: 1,07-6,18), y el VEMS era la única variable con una relación inversamente proporcional y estadísticamente significativa con los niveles de proteína C reactiva14. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de un efecto directo de la colonización bronquial sobre la inflamación sistémica de una magnitud suficiente para producir efectos significativos en el curso de la enfermedad.

Colonización bronquial y función pulmonar La colonización bronquial contribuye a la pérdida acelerada de función pulmonar y, por lo tanto, a la progresión de la enfermedad, como se demuestra en el trabajo de Wilkinson et al. en el cual la pérdida de VEMS se relaciona con un cambio en el tipo

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de bacteria que coloniza paralelo a un aumento en la carga bacteriana10. Esta observación se confirma en otro estudio más reciente en pacientes con EPOC moderada, en el cual la inflamación neutrofílica asociada a la colonización bronquial se relaciona con dos veces más riesgo de pérdida de VEMS respecto a la media durante el seguimiento7.

Efecto de la colonización bronquial especie-específica La colonización bronquial es un proceso dinámico con cambios en el tipo de patógeno colonizador, cambios en las cepas de una misma bacteria y en su carga bacteriana a lo largo del tiempo10,33. Las diferentes especies bacterianas y las diferentes cepas de la misma especie difieren en virulencia y capacidad de producir inflamación7,11,14,34. En el estudio de Hill et al., Pseudomonas aeruginosa fue la bacteria que demostró más potencia inflamatoria seguida de Haemophilus influenzae, al contrario que Moraxella catarrhalis que mostró menos capacidad inflamatoria11. En otro estudio, Sethi et al. observaron que los patógenos que producían mas inflamación eran Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis34. En nuestros trabajos7,14, Haemophilus influenzae ha sido el patógeno colonizador más prevalente, tal y como está descrito en trabajos previos, y con la mayor carga bacteriana. Analizando los efectos especie-específicos que la colonización por este microorganismo puede producir en los pacientes con EPOC en fase estable hemos constatado que la presencia de este patógeno se relacionaba con una respuesta inflamatoria en la mucosa bronquial caracterizada por una inflamación neutrofílica y altas concentraciones de IL-1b e IL-12 en el esputo7. En otro trabajo, la presencia de esta bacteria se asociaba a un mayor consumo de tabaco acumulado, después de ajustar por variables como el tabaquismo actual y el grado de obstrucción bronquial, y a una clara inflamación bronquial, puesta de manifiesto por los elevados niveles de IL-1b e

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IL-8. Además, la carga bacteriana y los niveles de IL-8 mostraban una relación dosis-respuesta14. Con respecto a las manifestaciones sistémicas asociadas a la colonización, en los pacientes colonizados por Haemophilus influenzae se detectó un empeoramiento de la calidad de vida medida por el cuestionario de St. George en los dominios de actividad e impacto, no presentes de forma significativa cuando los pacientes son colonizados por otros microorganismos. Estos resultados concuerdan con los hallazgos del trabajo de Banerjee et al. en el cual se describe un empeoramiento de la calidad de vida en la EPOC con colonización bronquial, en la mayoría con cultivos positivos para Haemophilus influenzae13. Contrariamente, hay estudios que demuestran que la respuesta inflamatoria asociada a la presencia de MPP en esputo no se observa cuando el microorganismo aislado es Haemophilus parainfluenzae6,7, lo que sugiere que el efecto de esta bacteria sobre la respuesta inflamatoria en mucosa bronquial debe ser considerado marginal. Esta hipótesis se ve reforzada por otros estudios en los que Haemophilus parainfluenzae ha mostrado una baja adherencia a la mucosa bronquial en cultivos celulares35.

Marcadores de colonización bronquial Para facilitar el diagnóstico de colonización bronquial, el uso de marcadores alternativos a los resultados del cultivo de esputo puede ser interesante. Miravitlles et al. mostraron que la purulencia del esputo, es decir, su color, graduado mediante una simple escala de color de 1 a 5, puede ser un potente indicador de la presencia de cultivos positivos para bacterias patógenas y con cargas bacterianas elevadas. Pacientes que presentan color del esputo valorado en la escala utilizada como 3 o superior, que corresponde a colores del amarillo oscuro al verde, presentan una prevalencia de colonización bronquial superior al 80 %24. La relevancia del color

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del esputo ya ha sido descrita y validada en las exacerbaciones de la EPOC en las que esputos amarillentos o verdosos están significativamente asociados con una etiología bacteriana, en comparación con los esputos blanquecinos36,37. La relación entre el color del esputo y la colonización bronquial, sin embargo, ha sido hasta ahora poco investigada.

Conclusiones Con toda la evidencia científica de la que disponemos hasta la fecha, podemos asegurar que la presencia de bacterias patógenas en las secreciones bronquiales de los pacientes con EPOC en período de estabilidad clínica se asocia a un incremento de la inflamación bronquial y también sistémica de una magnitud suficiente como para producir efectos significativos en el curso de la enfermedad, como la pérdida acelerada de la función pulmonar y el empeoramiento de la calidad de vida. A partir de ahora, el desarrollo de nuevas técnicas celulares, inmunológicas y moleculares son cruciales para el progreso de la investigación en este campo, así como la búsqueda de nuevos métodos para la detección de la infección-inflamación de la vía respiratoria inferior que eviten las limitaciones de los cultivos de esputo y los inconvenientes de las muestras obtenidas por broncoscopia. Finalmente, en un futuro próximo, la descripción del microbioma pulmonar de las personas sanas y de los pacientes con enfermedad respiratoria como la EPOC puede ayudar a completar el conocimiento sobre el papel de la infección en la EPOC.

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