I X I N T E R D Y S C Y P L I N A R N A KO N F E R E N C J A N A U KO WA T Y G I E L 2 0 1 7 L U B L I N , 1 9 . 0 3 . 2 0 1 7 R .
Antydepresanty a efekt placebo WOJ CIECH ORONOWICZ INST YT UT PSYCHOLOGII, UNIWERSYT ET J A GIELLOŃSKI COLLEGIUM INVISIBILE
Plan referatu Praca przeglądowa 1.
Wprowadzenie.
2.
Antydepresanty a efekt placebo.
3.
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne.
4.
Podsumowanie.
5.
Literatura.
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Wprowadzenie zdjęcie uzyskane dzięki uprzejmości administracji www.ab-dl.com
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Celem wystąpienia jest prezentacja publikacji wskazujących, że mechanizm działania leków antydepresyjnych sprowadza się do wzmocnionego efektu placebo.
Wprowadzenie Cel wystąpienia Kontekst Problematyka, która zostanie poruszona
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Wprowadzenie Cel wystąpienia Kontekst
1.
Antydepresanty są powszechnie wykorzystywaną metodą leczenia depresji.
2.
Od kilkunastu lat pojawiają się doniesienia naukowe sugerujące, że efekt ich działania całkowicie lub częściowo sprowadza się do efektu placebo lub wzmocnionego efektu placebo.
3.
Powyższe badania stawiają pod znakiem zapytania zasadność stosowania antydepresantów oraz są przyczyną dyskusji społeczności naukowej (w Polsce wspomniana dyskusja jest pomijana lub wyraźnie ograniczona).
Problematyka, która zostanie poruszona
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Placebo to metoda postępowania terapeutycznego bądź badawczego, której skuteczność nie zależy od jej specyficznych, określonych właściwości, lecz od zmiennych towarzyszących jej stosowaniu (Dolińska, 2011).
Wprowadzenie Cel wystąpienia Kontekst Problematyka, która zostanie poruszona
19.03.2017
Aktywne placebo to rodzaj placebo, który ma zauważalne skutki uboczne (por. Bąbel, 2006). Aktywnym placebo będzie substancja niezawierająca aktywnego składnika leku antydepresyjnego, ale wywołująca skutki uboczne podobne do działania rzeczywistych składników leków antydepresyjnych.
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
1.
Badania sprowadzające efekt działania antydepresantów do efektu placebo / wzmocnionego efektu placebo.
2.
Zarzuty metodologiczne oraz dyskusja w związku z powyższymi badaniami.
Wprowadzenie Cel wystąpienia Kontekst Problematyka, która zostanie poruszona
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Antydepresanty a efekt placebo
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Pod koniec lat 90. przedstawiono metaanalizę badań nad skutecznością leków antydepresyjnych, placebo oraz psychoterapii w leczeniu depresji (Kirsch i Sapirstein, 1998).
Antydepresanty a efekt placebo
2,318 pacjentów, podwójnie ślepa próba, 19 badań. Wykazano korelację pomiędzy efektem placebo a efektem działania leku przeciwdepresyjnego (Prozac) na poziomie 0.9.
Listening to prozac but hearing placebo (Kirsch i Sapirstein, 1998)
Wnioski z przeprowadzonej metaanalizy:
Odkrycie przynależności do danej grupy klinicznej
• antydepresanty, psychoterapia i placebo powodują znaczne obniżenie symptomów depresji,
Wzmocniony efekt placebo
• samoistna poprawa jest stosunkowo mała.
Leki inne niż przeciwdepresyjne
Około 20% efektu działania antydepresantów można przypisać „skutkowi działania leku”.
Brak związku skuteczności leczenia z dawką leku
19.03.2017
• Późniejsze badania z aktywnym placebo wskazują natomiast, że ta różnica nie wynika z chemicznego działania antydepresantów, ale jest wzmocnionym efektem placebo. WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Antydepresanty powodują skutki uboczne np. w postaci suchości ust. Pacjenci przed przystąpieniem do badania muszą być poinformowani o możliwych skutkach ubocznych.
Antydepresanty a efekt placebo Listening to prozac but hearing placebo (Kirsch i Sapirstein, 1998) Odkrycie przynależności do danej grupy klinicznej Wzmocniony efekt placebo Leki inne niż przeciwdepresyjne
1.
Uczestnicy badań klinicznych, „odkrywając” skutki uboczne leku, dochodzą do wniosku, że znaleźli się w grupie, która przyjmuje aktywną postać leku.
2.
Pacjenci doświadczają wzmocnionego efektu placebo, efekt działania leku antydepresyjnego zostaje wzmocniony.
89% pacjentów prawidłowo odgaduje, czy przyjmowało leki antydepresyjne czy placebo w czasie badań klinicznych (Rabkin i in., 1986).
Brak związku skuteczności leczenia z dawką leku
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Niewielkie różnice między działaniem aktywnego placebo (gdzie skutki uboczne są podobne do skutków działania leku) a antydepresantami (Moncrieff, Wessely i Hardy, 2004).
Antydepresanty a efekt placebo Listening to prozac but hearing placebo (Kirsch i Sapirstein, 1998) Odkrycie przynależności do danej grupy klinicznej Wzmocniony efekt placebo Leki inne niż przeciwdepresyjne Brak związku skuteczności leczenia z dawką leku
19.03.2017
Wiedza o tym, że bierze się lek w badaniach klinicznych daje lepsze skutki leczenia (60% v 46%; Sneed i in., 2008). Wysoka korelacja między poprawą stanu psychicznego a doświadczaniem efektów ubocznych SSRI (Greenberg i in., 1994). Kontrolowanie statystyczne efektu ubocznego przyjmowania SSRI eliminuje efekt przyjmowania antydepresantów (Barbui i in., 2011). Efekt działania antydepresantów sprowadza się do wzmocnionego efektu placebo i jest ściśle zależny od doświadczania skutków ubocznych.
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Leki, które nie są antydepresantami, są równie skuteczne jak antydepresanty:
Antydepresanty a efekt placebo Listening to prozac but hearing placebo (Kirsch i Sapirstein, 1998) Odkrycie przynależności do danej grupy klinicznej
• leki przeciwpsychotyczne, stymulanty, leki ziołowe są tak samo skuteczne w leczeniu depresji jak antydepresanty (Moncrieff, 2008), • brak różnic między generacjami leków antydepresyjnych (por. Kirsch, 2009; np. Greenberg i in., 1994), •... pod warunkiem, że wywołują skutki uboczne (por. Kirsch, 2009).
Wzmocniony efekt placebo Leki inne niż przeciwdepresyjne Brak związku skuteczności leczenia z dawką leku
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Pacjenci, którzy cierpieli na depresję i wcześniej nie uzyskiwali poprawy leczenia antydepresantami (SSRI), zostali podzieleni na grupy (Benkert i in., 1997):
Antydepresanty a efekt placebo Listening to prozac but hearing placebo (Kirsch i Sapirstein, 1998) Odkrycie przynależności do danej grupy klinicznej Wzmocniony efekt placebo
• grupa, której zwiększono dawkę leku, • grupa, której nie zwiększano dawki leku. Pacjenci nie wiedzieli, że dawka zostanie zmienione tylko połowie badanych. Wskaźnik reakcji na lek był taki sam w obydwu grupach. Dla efektu terapeutycznego nie ma znaczenia, jaka dawka antydepresantów zostanie przyjęta.
Leki inne niż przeciwdepresyjne Brak związku skuteczności leczenia z dawką leku
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne Dyskusja nad zasadnością stosowania antydepresantów Postępowanie firm farmaceutycznych Krytyka badań (Kirsch, 2009)
W późniejszym czasie badania sugerujące ścisły związek efektu placebo / wzmocnionego efektu placebo i leków antydepresyjnych stały się punktem wyjścia dla dyskusji nad skutecznością leków antydepresyjnych. • Pierwsza praca Kirscha i Sapirsteina (1998) była cytowana 693 razy, • kolejna praca Kirscha i wsp. (2008) „Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration” była cytowana 1996 razy.
Krytyka badań – inne Przepisywanie antydepresantów
19.03.2017
Dane na podstawie Google Scholar z 16 marca 2017 r.
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne Dyskusja nad zasadnością stosowania antydepresantów Postępowanie firm farmaceutycznych Krytyka badań (Kirsch, 2009) Krytyka badań – inne
Kirsch (2009) wymienia i opisuje sposoby, jakimi firmy farmaceutyczne wpływają na interpretację badań klinicznych (tendencyjne publikowanie wyników, „krojenie salami”, „zbieranie wiśni”, publikowanie mieszanych analiz). Firma farmaceutyczna GlaxoSmithKline (GSK) otrzymała karę finansową wynoszącą 3 miliardy dolarów US za m.in. promowanie stosowania leków antydepresyjnych (Seroxat) w nieodpowiednich celach (Agencja Reutera, 2015). Kara dotyczyła m.in. niedozwolonego wspomagania procesu badań klinicznych nad efektywnością leków antydepresyjnych (ibidem).
Przepisywanie antydepresantów
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Wybrana krytyka zawarta w publikacji The Emperor's New Drugs wraz z odpowiedzią autora (Kirsch, 2009).
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne
Zarzuty
Odpowiedź
„Dziesiątki testów klinicznych i dziesiątki lat praktyki klinicznej oraz miliony zadowolonych nie mogą się mylić” (David Nutt)
Zarzuty co do antydepresantów nie opierają się na tym, że antydepresanty nie działają, tylko w jaki sposób działają.
Praktyka kliniczna to inna sytuacja niż testy kliniczne.
Dyskusja nad zasadnością stosowania antydepresantów Postępowanie firm farmaceutycznych Krytyka badań (Kirsch, 2009) Krytyka badań – inne Przepisywanie antydepresantów
19.03.2017
1. Świadomość podawania placebo w badaniach klinicznych obniża moc antydepresantów, więc powyższy zarzut jest nietrafiony (faworyzacja leku a nie placebo). 2. Hipoteza dopasowania prowadzi lekarzy do fałszywego przekonania o skuteczności antydepresantów.
Testy kliniczne są wadliwe.
Na ich podstawie antydepresanty zostały wprowadzone na rynek.
Za krótki czas monitorowania symptomów depresji w badaniach klinicznych.
Brak różnic po 8 tygodniach / 6 miesiącach między dziurawcem zwyczajnym, Seroxatem i placebo (Hypericum Depression Trial Study Group, 2002).
Uczestnicy badania w testach klinicznych nie doświadczają ciężkiej depresji lub cierpieli na zbyt ciężką depresję.
Badania obejmowały badanych z różnym nasileniem depresji (Kirsch i in., 2008).
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Zarzuty pochodzące z innych źródeł oraz możliwa odpowiedź.
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne
Zarzuty
Odpowiedź
Dziesiątki badań świadczą o skuteczności leków antydepresyjnych.
Badania te nie biorą pod uwagę aktywnego placebo, które wydaje się odpowiadać za efekt działania antydepresantów.
Brak jasnych kryteriów definicyjnych depresji.
Badania często obejmowały nasilenie stopni depresji za pomocą Skali Rankingowej Depresji Hamiltona, pomocne zatem byłoby rozwinięcie badań z użyciem innego sposobu diagnozowania.
Nawet jeżeli antydepresanty działają dzięki efektowi placebo lub wzmocnionemu efektowi placebo, to powinno się ich używać w dalszym ciągu z uwagi na dobro pacjentów.
Kwestie etyczne wiążące się z oszukiwaniem pacjentów oraz nieuprawnionego zysku dla firm farmaceutycznych.
Nie można przerywać leczenia pacjentów, którzy cierpią na depresję, ponieważ w tej chwili nie ma dla nich innej alternatywy leczenia niż leczenie farmakologiczne.
Z powodzeniem można zastosować psychoterapię poznawczo-behawioralną (minusy – wysoki koszt leczenia, czasochłonność).
Dyskusja nad zasadnością stosowania antydepresantów Postępowanie firm farmaceutycznych Krytyka badań (Kirsch, 2009) Krytyka badań – inne Przepisywanie antydepresantów
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Odpowiedź na badania, dyskusje, ograniczenia metodologiczne Dyskusja nad zasadnością stosowania antydepresantów Postępowanie firm farmaceutycznych
W USA rośnie liczba osób, które korzystają ze środków farmakologicznych a w czołówce są leki przeciwdepresyjne (Gu, Dillon i Burt, 2010). W czterech stanach USA psychologowie, po spełnieniu odpowiednich warunków, mogą przepisywać leki (por. Oronowicz i Jaśkowiak, 2016). W Stanach Zjednoczonych do częstszego przepisywania leków przeciwdepresyjnych mogą przyczyniać się zarówno psychiatrzy, jak i psychologowie.
Krytyka badań (Kirsch, 2009) Krytyka badań – inne Przepisywanie antydepresantów
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Podsumowanie
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Podsumowanie 1.
Badania ukazują niewielką różnicę na korzyść leków antydepresyjnych przy porównaniu ich z neutralnym placebo.
2.
Powyższa różnica zanika w badaniach z użyciem aktywnego placebo, które nie zawiera aktywnych substancji chemicznych zawartych w antydepresantach, tylko wywołuje podobne skutki uboczne do antydepresantów.
3.
Za efekt działania antydepresantów odpowiada wzmocniony efekt placebo.
4.
Ze względów etycznych wyniki badań stawiają pod znakiem zapytania zasadność stosowania leków antydepresyjnych.
5.
Niezbędne są dalsze badania oraz dyskusja środowiska akademickiego.
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Literatura 19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Literatura (1/2) Bąbel, P. (2006). Placebo i nocebo. Próba integracji. Przegląd Psychologiczny, 49(2). Barbui, C., Cipriani, A., Patel, V., Ayuso-Mateos, J. L., & van Ommeren, M. (2011). Efficacy of antidepressants and benzodiazepines in minor depression: systematic review and meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 198(1), 11-16. Benkert, O., Szegedi, A., Wetzel, H., Staab, H. J., Meister, W., & Philipp, M. (1997). Dose escalation vs. continued doses of paroxetine and maprotiline: a prospective study in depressed out-patients with inadequate treatment response. Acta Psychiatrica Scandinavica, 95(4), 288-296. Dolińska, B. (2011). Placebo. Dlaczego działa coś, co nie działa? Sopot: Smak Słowa. Greenberg, R. P., Bornstein, R. F., Fisher, S., Zborowski, M. J., & Greenberg, M. D. (1994). A meta-analysis of fluoxetine outcome in the treatment of depression. The Journal of nervous and mental disease, 182(10), 547-551. Hypericum Depression Trial Study Group. (2002). Effect of Hypericum perforatum (St John's wort) in major depressive disorder: a randomized controlled trial. Jama, 287(14), 1807-1814. Kirsch, I. (2009). The Emperor's New Drugs. The Bodley Head. Kirsch, I., & Sapirstein, G. (1998). Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antidepressant medication. Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med, 5(2), e45.
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Literatura (2/2) Moncrieff, J. (2008). The myth of the chemical cure. In The Myth of the Chemical Cure (pp. 217-224). Palgrave Macmillan UK. Moncrieff, J., Wessely, S., & Hardy, R. (2004). Active placebos versus antidepressants for depression. The Cochrane Library. Oronowicz, W., Jaśkowiak, A. (2016). Przepisywanie recept przez psychologów - historia, argumentacja za i przeciw. W: B. Drop, P. Kiciński (red.), Postęp medycyny w leczeniu i ochronie zdrowia t. 2 (s. 259-269). Lublin: Wydawnictwo Naukowe TYGIEL. DOI: 10.13140/RG.2.2.31497.44644. ISBN: 978-83-65598-18-9. Rabkin, J. G., Markowitz, J. S., Stewart, J., McGrath, P., Harrison, W., Quitkin, F. M., & Klein, D. F. (1986). How blind is blind? Assessment of patient and doctor medication guesses in a placebo-controlled trial of imipramine and phenelzine. Psychiatry research, 19(1), 75-86. Reuters (2015). Analysis of GSK's Seroxat antidepressant finds key data was held back. Dostęp 16.03.2017 z : www.reuters.com Sneed, J. R., Rutherford, B. R., Rindskopf, D., Lane, D. T., Sackeim, H. A., & Roose, S. P. (2008). Design makes a difference: a meta-analysis of antidepressant response rates in placebo-controlled versus comparator trials in late-life depression. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 16(1), 65-73.
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
Dziękuję za uwagę Oronowicz, W. (2017, marzec). Antydepresanty a efekt placebo. Referat zostanie zaprezentowany na IX Interdyscyplinarnej Konferencji Naukowej TYGIEL 2017, Lublin. Organizator: Fundacja na Rzecz Promocji Nauki i Rozwoju TYGIEL.
[email protected]
19.03.2017
WOJCIECH ORONOWICZ | IX INTERDYSCYPLINARNA KONFERENCJA NAUKOWA TYGIEL 2017, LUBLIN
