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NOTA CLÍNICA Anemia hemolítica por anticuerpos del sistema ABO o Rh en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido
49.482
Victoria Aguileraa, Francisco Arriagab, Javier de la Rubiab, Martín Prietoa y Jaime Sánchezc a
Servicio de Medicina Digestiva. Servicio de Hematología-Hemoterapia. c Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España. b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La aparición de anemia hemolítica por incompatibilidad menor ABO o Rh en los receptores de trasplantes de órgano sólido es debida al paso con el órgano trasplantado de linfocitos con información inmunológica. El desarrollo de anticuerpos y hemólisis depende de la cantidad de linfocitos que acompañan al órgano trasplantado. Se presentan 5 casos de pacientes que desarrollaron anemia hemolítica, dos por el sistema ABO y tres por el sistema Rh. PACIENTES Y MÉTODO: Desde enero de 1991 a junio de 2001 se realizaron en nuestro centro 22 trasplantes hepáticos ABO no idénticos, 236 trasplante renales Rh no idénticos y 240 trasplantes hepáticos Rh no idénticos. En los donantes y receptores se realizó un estudio detallado de determinación de grupo sanguíneo y escrutinio de anticuerpos irregulares (EAI) por medio de la prueba de antiglobulina indirecta (PAI). Cuando la PAI fue positiva se identificó el anticuerpo por diferentes paneles comerciales de hematíes. En caso de sospecha de hemólisis se realizó la prueba de antiglobulina directa (PAD) y posteriormente se determinó la especificidad del anticuerpo. RESULTADOS: Desarrollaron anemia hemolítica dos trasplantados hepáticos ABO no idénticos y tres trasplantados Rh no idénticos (uno renal y dos hepáticos). La hemólisis fue grave en todos y se presentó entre los días 8 y 40 postrasplante. El EAI fue negativo en todos los receptores pretrasplante. En los donantes se determinó la presencia de anti-D en dos casos. En el postrasplante la PAD y PAI fueron positivas en todos los pacientes, determinándose la presencia de anti-A en dos, anti-D en dos y anti-E en uno. Los pacientes fueron tratados con glucocorticoides intravenosos. Cuatro requirieron transfusión de concentrados de hematíes. CONCLUSIÓN: La aparición de un cuadro anémico en el contexto de un trasplante de órgano sólido con incompatibilidad menor ABO o Rh debe hacer pensar en la posibilidad de hemólisis secundaria al paso de linfocitos del donante. Palabras clave: Anemia hemolítica. Sistema ABO. Sistema Rh. Trasplante hepático. Trasplante renal.
Hemolytic anemia due to ABO or Rh antibodies in recipients of solid organ transplants BACKGROUND AND OBJECTIVE: Hemolysis due to ABO or Rh unmatched transplants in solid organ recipients owes to the passage of lymphocytes with immunologic information. The development of antibodies and hemolysis is directly related to the amount of lymphocytes that goes with the transplanted organ. We present five cases of hemolytic anaemia, 2 by ABO and 3 by Rh systems. PATIENTS AND METHOD: From January 1991 to June 2001, 22 liver transplants ABO-unmatched, 236 renal transplants Rh-unmatched and 240 liver transplants Rh-unmatched were performed in our center. Both in donors and recipients, we performed an hematologic study with determination of indirect antiglobulin test (IAT). When IAT was positive, the antibody was determined through different methods. If hemolysis was suspected after transplantation, direct antiglobuline test (DAT) and antibody specifity were determined. RESULTS: Two liver transplants ABO-unmatched and three Rh-unmatched developed hemolysis. It was severe in all them and appeared between the 8th and 40th post-transplant day. Screening for irregular antibodies was negative in all pre-transplant patients. In donors, anti-D was recognized in two cases. Among post-transplant patients, DAT and IAT were positive in all them, anti-A was found in two, anti-D in two and anti-E in one case. All patients were treated with IV steroids. Four required transfusion with compatible packed red blood cells. CONCLUSION: Hemolysis in the context of a solid organ transplantation with minor unmatched ABO or Rh must alert us about the possibility of passage of donor lymphocytes. Key words: Hemolytic anemia. ABO system. Rh system. Liver and kidney transplantation.
Correspondencia: Dra. V. Aguilera Sancho-Tello. Reina D.a Germana, 1, puerta 12. 46005 Valencia. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 10-7-2002; aceptado para su publicación el 29-10-2002.
La aparición de anemia hemolítica en los receptores de trasplantes de órganos sólidos (TOS) es debida al paso con el órgano trasplantado de linfocitos con información inmunológica o «síndrome de linfocito pasajero» (SLP)1 o en los anticuerpos producidos por el receptor pese a la inmunodepresión. Entre las complicaciones hematológicas descritas en los receptores de un TOS figura la anemia hemolítica debida al SLP. Esta complicación depende directamente de la cantidad de linfocitos previamente sensibilizados que acompañan al órgano trasplantado2, por lo que la frecuencia de aparición de anticuerpos y hemólisis es diferente según el órgano trasplantado, llegando al 70% con los trasplantes de corazón y pulmón, al 30-40% en el trasplante hepático y entre el 9 y el 17% en el trasplante renal1. Por otro lado, la presencia de anticuerpos clínicamente significativos en los receptores se ha relacionado con una menor supervivencia del injerto3, especialmente cuando existe una incompatibilidad ABO asociada. En este trabajo se comunican los resultados de cinco pacientes sometidos a trasplante hepático (4 casos) y renal (un caso), estudiados en una misma institución, que presentaron anemia hemolítica por el sistema ABO o Rh, debida a anticuerpos producidos por los linfocitos con información inmunológica del donante. Pacientes y método El número de trasplantes hepático y renal realizados en nuestro centro entre enero de 1991 y diciembre de 2001 fue de 761 y 710, respectivamente. En los primeros 22 (3%) fueron ABO no idénticos y 240 (32%) Rh no idénticos. Todos los trasplantes renales fueron ABO idénticos y 236 (30%) Rh no idénticos. Un total de 5 pacientes (4 trasplantes hepáticos y un trasplante renal), cursó con anemia hemolítica grave postrasplante. En todos los donantes y receptores se realizó un estudio pretrasplante detallado que incluía la determinación de grupo sanguíneo y un escrutinio de anticuerpos irregulares (EAI) por medio de la prueba de antiglobulina indirecta (PAI) en gel (Diana-Gel Grupo Grifols, Barcelona, España) y Bio-Vue (Ortho, Raritan, New Jersey, EE.UU.). En los pacientes con PAI positiva se identificó la especialidad del anticuerpo con diferentes paneles comerciales de hematíes (Makropanel, Gamma Biologycals, Ortho, EE.UU.). A los pacientes que presentaron manifestaciones clínicas y Med Clin (Barc) 2003;120(5):177-9
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AGUILERA V, ET AL. ANEMIA HEMOLÍTICA POR ANTICUERPOS DEL SISTEMA ABO O Rh EN PACIENTES RECEPTORES DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO
analíticas de hemólisis tras el trasplante se les efectuó la prueba de antigobulina directa (PAD). Esta prueba se llevó a cabo utilizando antiglobulina humana poliespecífica (anti-IgG + C3d) (Immucor, Norcross, GA 30071, EE.UU.) y monoespecífica (anti-IgG + C3d) (Biotest AG, Dreieich, Alemania). En los casos con PAD positiva se realizó el eluido según el método descrito Elu-Kitt (Gamma Biologycals, EE.UU.), determinándose la especificidad del anticuerpo adherido a los hematíes4. Para determinar el título de la fracción IgG todos los sueros fueron tratados con ditiotreitol (DTT) para eliminar las IgM.
dad menor ABO, entre los días 14 y 20 en los de incompatibilidad Rh en los casos de trasplante hepático y en el día 40 en el paciente sometido a trasplante renal (tabla 2). En todos los casos la PAD fue intensamente positiva (+3) postrasplante con antiglobulina poliespecífica (anti-IgG + C3d) y monoespecífica angiIgG (+3). Se determinó la presencia de anticuerpo anti-A total (IgM + IgG) a título de 1/256 y 1/512 y del anticuerpo anti-A IgG en los casos de incompatibilidad ABO a título de 1/128 y 1/256. El EAI fue positivo en los pacientes con incompatiblidad Rh identificándose un anti-D y un anti-E. Cuatro de los 5 pacientes recibieron tratamiento con glucocorticoides intravenoso a dosis de 2 mg/kg/día, alcanzando cifras de hemoglobina y hematócrito cerca de la normalidad a los 30 días postratamiento. Cuatro de ellos fueron transfundidos sin complicaciones con unidades de concentrados de hematíes compatibles. La estancia hospitalaria postrasplante osciló entre 23 y 31 días. Actualmente todos los pacientes viven aunque el paciente número 3 fue retrasplantado por cirrosis biliar secundaria a estenosis biliar a los 17 meses del primer trasplante con un órgano Rh positivo. En el momento previo al segundo trasplante presentaba un EAI negativo con una PAD positiva (+2) poliespecífica e IgG (+2), en el eluido se identificó un anti-D. El EAI con diferentes técnicas fue negativo. A los 6 meses postrasplante el EAI y la PAD fueron negativos en los 4 enfermos restantes.
Resultados De los 22 pacientes sometidos a trasplante hepático ABO no idénticos, dos (9%) sufrieron anemia hemolítica grave por anti-A, mientras que dos pacientes sometidos a trasplante hepático y uno a trasplante renal, Rh no idénticos, desarrollaron hemólisis graves por anticuerpos contra el sistema Rh (dos anti-D y un anti-E). De los 5 pacientes tres eran varones y dos mujeres, con edades ente 37 y 64 años. La relación del grupo sanguíneo entre el donante y receptor (D/R) se recoge en la tabla 1. El EAI de los receptores, realizado con paneles comerciales mediante la técnica de gel (Ortho y Liss-Coombs) fue negativo en todos los casos. Dos de los tres donantes Rh no idénticos presentaron un anti-D y en el tercer caso el EAI fue negativo. Este donante fue transfundido 72 h antes de extracción de su órgano con sangre cCDEe, cDE (tabla 1). En los dos pacientes que desarrollaron hemólisis por anti-A la inmunodepresión de inducción que se empleó fue tacrolimus (0,15 mg/kg/día) y en los tres casos con hemólisis por el sistema Rh se utilizó ciclosporina (6 mg/kg/día), seguido de una pauta con dosis descendente de glucocorticoides. Los hallazgos de laboratorio pusieron de manifiesto signos de hemólisis grave entre los días 8 y 10 postrasplante en los pacientes con incompatibili-
Discusión La anemia hemolítica secundaria a la aparición de anticuerpos contra el sistema ABO o Rh es una complicación importante pero infrecuente en los receptores de TOS. El
TABLA 1 Estudio inmunohematológico Hemólisis
Anticuerpos
Grupo ABO/Rh
Receptor EAI
Trasplante
Grupo ABO/Rh
EAI
Día
Suero/eluido
AB+ A+ A+ A+ A/CcDEe
Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo
Hepático Hepático Hepático Hepático Renal
0+ 0+ 0– A– A/CcDee
Negativo Negativo Anti-D Anti-D Negativo
8 10 20 19 40
Anti-A/anti-A Anti-A/anti-A Anti-D/anti-D Anti-D/anti-D Anti-E/anti-E
Caso
1 2 3 4 5
Donante
EAI: escrutinio de anticuerpos irregulares.
desarrollo de hemólisis se cifra en torno al 9 y el 29% en los trasplantes renal y hepático, respectivamente1. Entre los mecanismos responsables de la aparición de hemólisis se encuentra la producción de anticuerpos por el paso de linfocitos del donante al receptor2, los producidos por el sistema linfoide del receptor a pesar de la inmunosupresión y por la propia inmunosupresión utilizada para evitar el rechazo del órgano trasplantado que actuaría como coadyuvante en la producción de anticuerpos5-7. En nuestro centro el porcentaje de pacientes que ha desarrollado hemólisis grave en los receptores de TOS ABO no idéntico ha sido del 9%. Este porcentaje es menor que el descrito por otros autores, probablemente debido a que la búsqueda de anticuerpos y hemólisis no se ha realizado de forma sistemática. La aparición de la hemólisis se produjo en torno al día 10 postrasplante, momento de aparición que coincide con el descrito por otros autores8,9. El desarrollo de anemia hemolítica en pacientes sometidos a TOS por anticuerpos contra el sistema Rh es sumamente infrecuente10, y es raro tener tres casos en una misma institución. Ramsey et al10 sólo habían descrito, desde 1986 hasta 1991, 9 casos, 5 por anti-D, tres por antiC y 1 por anti-E. Posteriormente han sido escasos los casos comunicados de anticuerpos frente a antígenos del sistema Rh o JKa11-14. En los dos casos de anemia hemolítica por anti-D de nuestra casuística, el donante presentaba un anti-D antes del trasplante por transfusiones previas. La hemólisis grave se produjo a los 20 días tras el trasplante. Este cuadro, a diferencia del ABO, puede ocurrir con un margen más amplio y en los pocos casos descritos se desarrolló entre los 4 y 179 días. El paciente número 3 fue retrasplantado con un órgano A Rh positivo a los 17 meses. La PAD previa al segundo trasplante fue positiva y en el eluido se identificó un anti-D. Fue trasfundido con concentrado de hematíes Rh negativos y en el postrasplante no presentó hemólisis. En este caso es difícil saber si el anti-D fue por un autoanticuerpo o por la presencia de linfocitos del primer donante. Aun así consideramos que se trata de
TABLA 2 Parámetros de hemólisis Pretrasplante
Hemólisis
Hb (g/dl)
Hto (%)
BI (mg/dl)
(días)
13,7 9,2 11,2 10 10,5
40 28,5 31 29 30
1,7 1,2 2,1 1,9 2,6
8 10 20 14 40
Caso
1 2 3 4 5
Postrasplante Hb (g/dl) Hto (%)
5,2 4,3 5 8,2 2,6
13,2 12,9 15 23,5 7
30 días postrasplante
BI (ng/dl)
PAD
Reticulocitos (%)
Haptoglobina (g/l)
LDH (U/l)
Anticuerpos
Hb (g/dl)
Hcto (%)
8 6,3 5,8 3,6 2,2
++ ++ ++ ++ ++
13,9 22,8 18 19 25
< 10 < 10 10 < 10 < 10
1.030 1.120 1.090 950 1.039
Anti-A Anti-A Anti-D Anti-D Anti-E
9,8 12,8 11,1 10,1 10,7
30,5 38,3 33,8 30,2 32,2
Hb: hemoglobina; Hto: hematócrito; BT: bilirrubina total; PAD: prueba de antiglobulina directa; LDH: lactatodeshidrogenasa.
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la persistencia de anticuerpos por el SLP, ya que varios autores comunican casos similares con persistencia del anticuerpo hasta un año tras el trasplante14,15. En el paciente número 5, en que el donante fue transfundido 72 h pretrasplante con concentrado de hematíes que presentaban el antígeno E, el EAI fue negativo debido posiblemente al poco tiempo para desarrollar anticuerpos. La hemólisis postrasplante fue tardía (40 días) debido al poco tiempo postransfusional para desarrollar el anti-E y la poca cantidad de linfocitos trasplantados y sensibilizados que comporta el trasplante renal considerando la aparición del anti-E como una respuesta anamnéstica. Este caso fue el primero descrito producido por un anticuerpo contra el antígeno E del sistema Rh13. La aparición de anticuerpos es directamente proporcional a la cantidad de tejido linfoide trasplantado, siendo baja en los trasplantes renales, intermedia en los hepáticos y alta en los cardíacos y pulmonares1. Estos linfocitos son capaces de producir una respuesta inmunitaria contra los antígenos del receptor, habiéndose demostrado por diferentes estudios de alotipos IgG16 y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del sistema HLA de clases I y II17 que el origen de estos anticuerpos radica en los linfocitos del donante. Como mecanismo coadyuvante en la aparición de hemólisis postrasplante se encuentra el tipo de inmunodepresión administrada, pues se sabe que la ciclosporina y el tacrolimus bloquean la proliferación de linfocitos T en respuesta a antígenos o mitógenos18, retrasando la inducción de tolerancia frente a antígenos extraños19, y son más eficaces en la prevención de la respuesta inmunológica primaria que en la secundaria20. También se ha descrito que la ausencia de agentes citotóxicos para los linfocitos B, como la azatioprina o el metrotexato, podría acentuar el desequilibrio entre la actividad de los linfocitos T y B, lo que facilitaría la producción de anticuerpos20,21. Se han propuesto varias medidas para prevenir la hemólisis inducida por anticuerpos o sus complicaciones, como evi-
tar en la medida de lo posible el trasplante de linfocitos mediante una técnica quirúrgica cuidadosa, irradiar los órganos22 o modificar el tratamiento inmunodepresor. Sin embargo, el valor de estas medidas profilácticas no ha sido probado y su aplicación sistemática no está indicada, pues en la mayoría de los casos la hemólisis es ligera y se resuelve espontáneamente al cabo de pocas semanas. Entre las posibilidades terapéuticas disponibles se encuentra la reducción de la inmunodepresión en los pacientes tratados con ciclosporina o tacrolimus, o incluso el cambio a micofenolato23 y la administración de glucocorticoides. En casos graves puede ser necesaria la eliminación del anticuerpo por plasmaféresis o exanguinotransfusión. Es fundamental tener un alto índice de sospecha y, en caso de necesidad, debe transfundirse sangre del grupo sanguíneo del donante para evitar más hemólisis. La aparición de un cuadro anémico en el contexto de un trasplante de órgano sólido debe hacer pensar en la posibilidad del desarrollo de un síndrome de hemólisis por linfocito B pasajero en pacientes del grupo A, B o AB que han recibido un órgano del grupo 0, o en trasplantados con diferencias del sistema Rh, con escrutinio positivo o sin él. La reducción de la inmunodepresión, el uso de glucocorticoides y la transfusión con concentrados de hematíes del donante, si fuese necesario, son las posibilidades terapéuticas disponibles. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ramsey G. Red cell antibodies arising from solid organ transplants. Transfusion 1991;31:76-86. 2. Setltsam A, Hell A, Heymann G, Salama A. Donor-derived alloantibodies and passenger lymphocytes symdrome in two of four patients who recived differenr organs from the same donor. Trasnfusión 2001;41:365-70. 3. Ramsey G, Cornell FW, Hahn LF, Larson P, Issitt LB, Starzl TE. Red cell antibody problems in 1000 liver transplant. Transfusion 1989;29:396400. 4. Walker RH, editor. Technical manual. 10th ed. Arlington: American Association of Blood Banks, 1990. 5. Shevach EM. The effects of cyclosporine A on the immune system. Annu Rev Immunol 1985; 3:397-423.
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