Análisis comparativo de 3 regímenes de tratamiento en niños con linfoma de Burkitt

ORIGINALES

Análisis comparativo de 3 regímenes de tratamiento en niños con linfoma de Burkitt Rocío Cárdenas Cardós, Roberto Rivera Luna, Roxana Martínez Agreda, Carlos Calderón Elvir y Amparo Plata García Servicios de Oncología y Cirugía del Instituto Nacional de Pediatría S. S. México.

De enero de 1980 a junio de 1996 se trataron en nuestra institución un total de 86 pacientes con linfoma de Burkitt. El presente estudio es una revisión retrospectiva en el que se comparan las complicaciones y los resultados de sobrevida utilizando 3 esquemas de tratamiento distintos. Se trataron 46 pacientes en el régimen 1, 26 con el régimen 2, y 14 con el régimen 3. Se analizaron las siguientes variables: edad y sexo de la población, datos de laboratorio y rayos X (sangre, química, deshidrogenasa láctica, aspirado de médula ósea, citología de líquido cefalorraquídeo, estudios de imagenología del tumor primario), la estadificación de la enfermedad, el régimen terapéutico recibido, las complicaciones observadas, sobrevida, causas de muerte y factores pronósticos. La media de edad fue de 72 meses. Un total de 63 pacientes (73%) tuvieron enfermedad avanzada (III-IV) y el resto en etapas tempranas (I-II). La sobrevida global fue del 63,9% para todas las etapas y la sobrevida libre de enfermedad fue del 54,5%. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida cuando se compararon los diferentes regímenes de tratamiento 1 (51%) y 2 (72%) (p = 0,13). La única diferencia observada fue cuando se comparó el régimen 1 con el régimen 3 (86%) (p = 0,025). La comparación de los 3 esquemas de tratamiento tuvieron una p de 0,06. Todos los pacientes que han permanecido en remisión por más de 18 meses están vivos y sin evidencia de enfermedad independientemente de la etapa y el tratamiento. El régimen de quimioterapia corto e intenso parece ser superior cuando se compara con otros esquemas. El régimen 3 produce una morbilidad relativamente baja y la mayor posibilidad de sobrevida libre de enfermedad de los 3 regímenes estudiados. Palabras clave: linfoma de Burkitt, niños mexicanos, sobrevida. Rev Oncología 2001; 3: 40-45.

Correspondencia: Dra. R. Cárdenas C. Servicio de Oncología. Instituto Nacional de Pediatría, S. S. Insurgentes Sur 3700-C. México D.F. 04530. Recibido el 7-11-2000. Aceptado para su publicación el 28-12-2000.

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A comparative analysis of three different treatment regimens in children with Burkitt’s lymphoma Between January 1980 and June 1996, a total of 86 patients with Burkitt’s lymphoma were treated at our institution. The current study is a retrospective review of how these patients evolved comparing the complications, overall and disease-free survival rates using 3 different treatment regimens. Forty-six patients were treated with regimen 1, 26 with regimen 2 and 14 with regimen 3. The following variables were analyzed: age and sex of the population, laboratory and X-ray results (blood chemistry, lactic dehydrogenase, bone marrow aspirate, cerebral spinal fluid, cytology, imaging studies of the primary tumor), the stage of the disease, the chemotherapeutic regimen received, the complications experienced, overall and disease-free survival rates, causes of death and prognostic factors. The patients median age was of 72 months. A total of 63 patients (73%) had advanced stage (III-IV) and the remaining 23 early stages (I-II). There was and overall survival rate of 63.9% for all stages and a overall disease-free survival rate of 54.5%. No statistical difference when overall survival comparison was made between regimens 1 (51%) and 2 (72%) (p = 0.13). A difference was observed when regimen 1 was compared to regimen 3 (86%) (p = 0.025). The overall survival comparison among the three treatment regimens had a p value of 0.06. All of the patients that remained in full remission beyond 18 months are alive and without evidence of disease regardless of the stage and treatment regimen. Intensive, short chemotherapy regimen appears to be a superior regimen when compared to other regimens. Regimen 3 offers a relatively low morbidity and the highest disease free survival of the three regimens studied. Key words: Burkitt’s lymphoma, mexican children, survival.

INTRODUCCIÓN Los linfomas no Hodgkin (LNH) son la cuarta causa de cáncer de nuestra institución1. En nuestra experiencia 1 de cada 5 niños con LNH tiene linfoma de

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Burkitt (LB). El LB es una neoplasia maligna de células B, caracterizada por marcadores de superficie como las inmunoglobulinas2. La alta tasa de crecimiento celular de este tipo de linfoma y de pérdida celular espontánea es tan acelerada que provoca anormalidades bioquímicas, incluyendo hiperuricemia, hiperfosfatemia e hiperkalemia; a este complejo metabólico se le conoce como síndrome de lisis tumoral (SLT)3-5. El factor pronóstico más relevante es la etapa clínica1-6. Actualmente la sobrevida libre de enfermedad es del 90% en pacientes con estadios tempranos y del 71% en etapas avanzadas, y del 10%-40% en aquellos pacientes que tienen afectada la médula ósea y/o enfermedad en el sistema nervioso central7-8. Otros factores pronósticos son la edad, deshidrogenasa láctica al diagnóstico (DHL), concentraciones de ácido láctico y ácido úrico9. El objetivo de este trabajo es analizar la presentación clínica, alteraciones de laboratorio, etapa clínica, la sobrevida global y libre de enfermedad en niños con LB tratados con 3 esquemas terapéuticos diferentes. MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyeron en el presente estudio todos los pacientes menores de 18 años de edad con el diagnóstico de LB tratados en el Departamento de Oncología del Instituto Nacional de Pediatría S. S., México, en el período de enero de 1980 a junio de 1996. El diagnóstico histopatológico se estableció en el Departamento de Patología de nuestra institución. Los pacientes que abandonaron el tratamiento de quimioterapia antes de 6 meses de terapia se excluyeron del análisis, así como aquellos pacientes que no contaban con la información clínica y/o patológica. Todos los expedientes clínicos incluyeron historia clínica y examen clínico completos, biometría hemática, pruebas de funcionamiento hepático, DHL, pruebas renales, estudio de médula ósea por aspiración, estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) para citología por citocentrífuga (cytospin). Todos los pacientes tuvieron estudios de imagen del tumor primario por ultrasonido y tomografía axial computarizada (TAC). Los pacientes se estadificaron de acuerdo a la clasificación de Murphy10.

TABLA 1. Tres diferentes regímenes de tratamiento en linfoma de Burkitt Fármaco-ruta Régimen 1. Inducción Ciclofosfamida i.v. Prednisona v.o. Vincristina i.v. Methotrexate i.v. Methotrexate i.t. Mantenimiento Ciclofosfamida i.v. Adiamicina i.v. Vincristina i.v. Prednisona v.o. Blecomicina i.v. Régimen 2. Inducción Mantenimiento Ciclo A: VM26 i.v. Ciclo B Régimen 3. Inducción Ciclofosfamida i.v.

2

Dosis (mg/m )

Horario-día

1.200 60 1,5 75 15 600 45 2 120 4

0 0-21 0, 7, 14, 21 2, 3 0, 3 Cada 21 días 1 1 1 1-5 5

50

Alternado cada 21 días 1-5

300

Adriamicina i.v. 50 Vincristina i.v. 1,5 Mtx. Ara-C, HCT i.t. 12, 30, 60 Mantenimiento: Mtx i.v. 2.000 Ara C i.v. 300 Mtx. Ara C. HCT i.t.

12, 30, 60

Cada 12 horas/ 6 dosis 4 y 11 4 y 11 1y4 1 Cada 12/4 do, días 2-3 1

i.v.: intravenosa; v.o.: oral; i.t.: intratecal; Mtx: methotrexate; Ara C: citarabina; HDC: hidrocortisona; C: cada; hrs: horas.

mente durante las primeras 72 horas después de iniciado el tratamiento. La diálisis peritoneal se reservó para los casos en que el síndrome de lisis tumoral no se controló médicamente. CRITERIOS DE RESPUESTA Para el propósito de este estudio todos los pacientes fueron considerados evaluables cuando tenían por lo menos 4 semanas de sobrevida a partir del diagnóstico y con un curso de quimioterapia por lo menos.

TRATAMIENTO El régimen 1 se utilizó de 1980 a 1989, de enero de 1989 a junio de 1993 el régimen 2, y desde junio de 1993 a la fecha el régimen 3 (tabla 1). La duración del tratamiento para los regímenes 1 y 2 fue de 12 meses y para el régimen 3 de 6 meses. Todos los pacientes de los 3 regímenes recibieron previo al inicio de quimioterapia tratamiento con hiperhidratación 3.000-5.000 ml/m2/día con solución glucosada 5% y un medio de solución salina normal y bicarbonato de sodio 40 mEq por litro/24 horas. En todos los casos también se utilizó alopurinol 300 mg/m2/24 horas por vía oral, además del soporte hematológico. Los parámetros de lisis tumoral se monitorizaron al diagnóstico y por lo menos diaria-

Respuesta completa Se define como la desaparición de cualquier evidencia de enfermedad clínica, por estudios de imagen, aspirado de médula ósea y citología de LCR por lo menos después de un curso de quimioterapia. Respuesta parcial Se considera después de un curso de quimioterapia la evidencia de por lo menos un 50% de reducción del tumor corroborado clínicamente, por imagen, aspirado de médula ósea entre 5.a, 25% de células tumorales y LCR con citología con menos de 5 células tipo Burkitt.

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Sin respuesta (falla en la remisión) Se define como enfermedad persistente por lo menos después de un ciclo de quimioterapia corroborado clínicamente por estudios de imagen, aspirado de médula ósea y citología de LCR. Recaída Se define como cualquier evidencia de la enfermedad después de haber logrado una respuesta completa. MÉTODO ESTADÍSTICO Se realizó un análisis estadístico descriptivo en las variables de edad, sexo, sitio del tumor primario y etapa. Tablas de contingencia y Chi cuadrado para correlacionar estas variables consideradas como factores de riesgo, incluyendo el resultado final de los pacientes. La sobrevida global y libre de enfermedad se analizaron utilizando el método de Kaplan-Meier11 para el total de la población y para cada régimen de tratamiento. RESULTADOS De enero de 1980 a junio de 1996 se admitieron un total de 86 pacientes con LB en nuestra institución. En 83 casos el diagnóstico se estableció por biopsia del tumor primario y en los otros 3 casos fue a través de aspirados de médula ósea con tinción de Wright y la presencia de masa abdominal. Cuarenta y seis pacientes se trataron con el régimen 1, 26 con con el régimen 2 y 14 con el régimen 3. Las características de la población se describen en la tabla 2. El rango de edad de los pacientes fue de 29 a 204 meses, con una media de 72 meses y una desviación estándar (DE) de 37,4 meses. La relación masculino:femenino fue de 3,1:1. El abdomen fue el sitio de presentación más frecuente (n = 53). Diecinueve niños tuvieron una presentación en cabeza y cuello y uno en los siguientes sitios: mediastino,

TABLA 2. Características generales demográficas en 86 pacientes con linfoma de Burkitt Características Masculino Femenino Presentación abdominal Presentación cabeza y cuello Otros sitios Etapa I Etapa II Etapa III Etapa IV N: número.

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Régimen 1n

Régimen 2n

Régimen Total 3n N

34 13

19 6

12 2

65 21

31

21

11

63

15 1 6 7 24 10

3 1 1 7 14 3

1 2 1 1 8 4

19 4 8 15 46 17

área inguinal, sistema nervioso central y un paciente con un tumor primario en abdomen pero con un segundo tumor en la mandíbula de aparición simultánea. Estadificación Sesenta y tres pacientes (73%) se encontraban en etapas III y IV al diagnóstico, mientras que los 23 restantes (27%) en etapas I o II. Las características de los pacientes en etapa IV se detallan en la tabla 3. Cinco pacientes tuvieron LCR positivo a células tumorales, 9 tuvieron aspirados de médula ósea positivos con más del 5% de blastos y 3 con infiltración a ambos sitios. El rango de sobrevida global para este grupo fue desde 0,1 a 114 meses, con una media de 27,8. DE 34,7 y 95% con un intervalo de confianza de 9,9 a 45,6. Un paciente tuvo enfermedad parenquimatosa en el sistema nervioso central (SNC) a nivel del lóbulo frontal sin tener células en el LCR o enfermedad extrameníngea. En este paciente los estudios citogenéticos e inmunohistoquímica mostraron que se trataba de un linfoma primario B del SNC sin la coexistencia de un síndrome de inmunodeficiencia. Todos los pacientes que sobrevivieron más de 18 meses en remisión completa están vivos y sin evidencia de enfermedad, independientemente de la etapa y del régimen de tratamiento. Complicaciones Las complicaciones que se observaron en nuestros pacientes se presentaron casi exclusivamente durante la fase de inducción causando muerte temprana. Las complicaciones infecciosas fueron las más frecuentes (n = 26; 55%), seguido de alteraciones metabólicas

TABLA 3. Características generales de pacientes en etapa IV N

Sitio del tumor

Régimen

LCR

Médula ósea

Sobrevida (meses)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

A A A CyC CyC CyC A CyC CyC CyC CyC A A A SNC A A

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3

– – – – + + – + + – + – + – + + –

+ + + + + – + + – + – + – + – + +

114 1 0,1 84 1 36 9 0,7 5 11 5 79 55 8 12 22 30

N: número; A: abdomen; CyC: cabeza y cuello; SNC: siste-

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Falla terapéutica Un total de 18 recaídas se presentaron entre nuestros pacientes; el sitio más común de recaída fue el SNC (n = 7) y al sitio primario (n = 7). Las recaídas se presentaron entre los 2 a 18 meses después de haber logrado respuesta completa (media de 7,1 meses). Dieciséis de estos pacientes murieron con actividad tumoral y los otros 2 lograron segunda remisión prolongada. En relación a la etapa de los pacientes que recayeron, 5 pacientes estaban en etapa II, 9 en etapa III y 4 en etapa IV. Once pacientes se trataron con el régimen 1, 6 con el 2 y 1 con el 3. Hubo un paciente en el régimen 2 que no logró respuesta completa y murió de actividad tumoral 2 meses después del diagnóstico. El paciente del régimen 3 que recayó había abandonado el tratamiento después de 3 ciclos de quimioterapia, presentando recurrencia de la enfermedad al octavo mes.

1

Proporción

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0

5

10

15

20

25

30

Meses Fig. 1. Tasas de sobrevida.

nes debidas a compresión por el tumor en 13 y combinaciones de las causa ya mencionadas en los 8 restantes. Veintidós pacientes fallecieron durante el período de tratamiento en el régimen 1, 6 pacientes en el régimen 2 y 1 caso en el régimen 3. En 17 casos los pacientes fallecieron durante la fase de inducción o inmediatamente a este período. Respuesta terapéutica La tasa de sobrevida en esta serie fue del 63,9% a 3 años, con una sobrevida libre de enfermedad del 54,5% (fig. 1). Las curvas de sobrevida se estimaron por régimen de tratamiento, la sobrevida libre de enfermedad a 3 años para el régimen 1 fue del 51% (23/46 pacientes), 72% para el régimen 2 (19/26 pacientes) y 86% (12/14 pacientes) para el régimen 3 (fig. 2). Cuando se analizaron comparativamente las curvas de sobrevida no encontramos diferencia significativa entre los regí-

1 0,8 Proporción

(n = 20; 42,5%) y secundariamente sangrado debido a plaquetopenia en 9 niños (19%). Además encontramos obstrucción intestinal (n = 5), obstrucción de la vía aérea (n = 4) e hipertensión intracraneal (n = 2). De los pacientes que tuvieron obstrucción de la vía aérea, en 2 casos se debió a las grandes masas que tenían en el cuello que provocaba obstrucción de la vía aérea superior, otro tuvo tumor intratorácico y el cuarto paciente presentaba un tumor abdominal tan voluminoso que ocasionaba restricción torácica, así como derrame pleural. Veinte de nuestros pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda (IRA) ocasionada por el SLT o bien por obstrucción del tumor en el tracto genitourinario. La IRA se diagnosticó durante la fase de inducción a la remisión en 18 casos y al tiempo de la recaída en 2 niños. Ocho de estos pacientes lograron remisión prolongada y 12 pacientes (14%) con IRA necesitaron de diálisis peritoneal. La frecuencia de las complicaciones analizadas se realizaron con la prueba de Bartlett, que no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con los 3 regímenes de tratamiento (p = 0,45). Esta misma prueba se utilizó para comparar la frecuencia de complicaciones entre los pacientes con las diferentes etapas, la cual demostró ser estadísticamente significativa (p = 0,0001). Únicamente el 23% de los pacientes con etapa I y II tuvieron complicaciones, comparada con el 60% de las etapas III y el 83% para las etapas III y IV.

0,6 0,4 0,2

Mortalidad Un total de 30 pacientes fallecieron, 29 de ellos con actividad tumoral. El paciente restante murió de bronconeumonía sin evidencia de enfermedad linfomatosa después de 1 año de haber terminado la quimioterapia. La principal causa de muerte fue infecciosa en 7 casos, sangrado en 2, metabólico en 1, complicacio-

0 0

5

10

15

20

25

30

Meses Régimen 1

Régimen 2

Régimen 3

Fig. 2. Curvas de sobrevida por régimen de tratamiento.

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menes 1 y 2 (p = 0,13), tampoco se documentó diferencia entre los regímenes 2 y 3 (p = 0,04); sin embargo, cuando se comparó el régimen 1 con el régimen 3 hubo una diferencia estadística significativa (p = 0,025). Las diferencias entre las curvas de sobrevida de los 3 regímenes de tratamiento fueron marginalmente significativas con una p = 0,06 (2 colas) con un Chi cuadrado de 5.416. Se analizaron características clínicas y de laboratorio con el propósito de establecer su valor pronóstico. Ni el sitio del tumor primario ni la etapa de la enfermedad tuvieron valor pronóstico en nuestra serie (p = 0,34 y 0,175, respectivamente). Basado en el análisis de varianza de Kruskall-Wallis de una cola, el régimen terapéutico establecido reveló un valor pronóstico significativo (p = 0,0088). En relación al nivel sérico de DHL y ácido úrico, los resultados mostraron que no existe una correlación entre la evolución de los pacientes y el valor de estos estudios al diagnóstico (p = 0,604 y 0,1106, respectivamente). DISCUSIÓN El LB es una neoplasia que ha sido ampliamente estudiada3,12. Estudios previos7,13-16 describen que el promedio de edad es de 11 años para el tipo esporádico, mientras que en nuestra serie el rango de edad fue de 29 a 204 meses, con una media de 72 meses. Desafortunadamente la serología para virus de Epstein-Barr (VEB) no se realizó en forma rutinaria a nuestros pacientes, lo que podría explicar la prevalencia en niños pequeños de esos pacientes al diagnóstico17,18. Nosotros describimos en nuestra serie un alto porcentaje (73%) de etapas avanzadas III y IV comparada con 55% en otras series13-15. Un hallazgo interesante de los 17 pacientes con etapa IV es que 7 de ellos tuvieron infiltración inicial al SNC, lo cual rara vez se presenta al diagnóstico en otros estudios8,19. Cinco de estos pacientes tuvieron un tumor primario en la cabeza y cuello, en contraste con sólo 2 de 63 pacientes con tumor primario abdominal. Aunque el número de casos es limitado, parece existir un incremento en la presencia de infiltración al SNC en pacientes con tumores de cabeza y cuello. Los pacientes que tenían una edad inferior a los 13 años tuvieron una mejor sobrevida que los de mayor edad, con una sobrevida del 64% y 33%, respectivamente7,20; este mismo hallazgo se observó en nuestra serie. Hay que reconocer que las concentraciones séricas de ácido úrico, DHL y ácido láctico tienen una relación directa con la carga tumoral y proporcionalmente inversa a la sobrevida9,21. Del total de pacientes que sobrevivieron más de 3 años constituyeron el 55% de la serie. No se documentó diferencia estadísticamente significativa entre los 3 diferentes regímenes de tratamiento. Esto puede atribuirse a la alta tasa de mortalidad temprana (20%).

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La duración óptima del tiempo de tratamiento ha sido causa de controversia y modificaciones tanto en nuestra experiencia como en la literatura1,3,7,14,15,22-24. Inicialmente parecía necesario prolongar el tiempo de quimioterapia por 1 año o más para obtener remisiones prolongadas10,16; actualmente 6 meses de tratamiento han demostrado ser suficiente cuando se utiliza quimioterapia intensa ajustada a la cinética celular23,25. La sobrevida libre de enfermedad se ha incrementado del 20% en los estudios iniciales hasta el 48% en 19773 y 55% en 19807 hasta los protocolos actuales del 81%-83% para todos los estadios14-16. La recaída representa un grave signo, con una baja posibilidad de remisión prolongada. En nuestra experiencia, de todos los pacientes que recayeron solamente 2 lograron una segunda remisión prolongada, uno de ellos con secuelas neurológicas importantes, mientras que el resto murieron con actividad tumoral. Algunos6 han mostrado el valor pronóstico de la carga tumoral. En nuestra experiencia la DHL y los niveles de ácido úrico no correlacionaron con la carga tumoral y el pronóstico como esperábamos, así como el sitio del tumor primario y la edad del paciente6,14. En nuestro estudio ni la localización del tumor primario ni la etapa tuvieron valor pronóstico independientemente. Algo que llamó nuestra atención es que ninguno de los pacientes mayores de 12 años lograron remisiones completas continuas. Obviamente tuvimos muy pocos casos mayores de esta edad para poder darle un valor pronóstico significativo. No pudimos encontrar factores pronósticos independientes de valor, probablemente debido a las limitaciones que implica un estudio retrospectivo. Sólo fue posible demostrar que la probabilidad de complicaciones estaba en relación directa con la etapa de la enfermedad. A pesar de las limitaciones estadísticas que condiciona las diferencias en el número de la muestra de los 3 grupos de pacientes, los resultados preliminares sugieren que el régimen 3 ofrece el mejor efecto terapéutico, con una alta tasa de sobrevida libre de enfermedad. Bibliografía 1. Rivera-Luna R, Martínez-Guerra G, Borrego-Román R, Rivera-Márquez H. Burkitt’s lymphoma. Experience at the Instituto Nacional de Pediatría. Mexico City. Am J Ped Hem/Oncol 1986; 8: 183-190. 2. Ganick DJ, Finlay JI. Acute lymphoblastic leukemia with Burkitt cell morphology and cytoplasmic immunoglobulin. Blood 1980; 56: 311-314. 3. Magrath IT. Non-Hodgkin’s lymphomas: epidemiology and treatment. Ann NY Acad Sci 1997; 824: 91-106. 4. Ziegler JL. Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 1981; 305: 734-745. 5. Magrath IT, Bathia K. Pathogenesis of small non cleaved cell lymphomas (Burkitt’s lymphoma). En: Magrath IT, ed. The Non-Hodgkin’ lymphomas (2nd ed). New York: Oxford University Press, 1997; 385-409. 6. Magrath IT, Lee YJ, Anderson T, et al. Prognostic factors

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