ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;133(4):156–158
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Cartas al Editor
Alucinaciones visuales complejas inducidas por voriconazol Complex visual hallucinations induced by voriconazole Sr. Editor: El voriconazol es un derivado triazo´lico fluorado de amplio espectro, clasificado entre los azoles de segunda generacio´n y disponible en formulacio´n oral y parenteral, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de diversas infecciones fu´ngicas invasoras, incluidas las producidas por Aspergillus spp. y por otros hongos filamentosos emergentes (Fusarium y Scedosporium)1. En te´rminos generales es un fa´rmaco bien tolerado. Entre sus efectos adversos ma´s frecuentes destacan las alteraciones visuales transitorias (aproximadamente en el 30% de los casos) y las elevaciones moderadas de las concentraciones de transaminasas (12–20%), eventos que en raras ocasiones motivan su retirada2,3. La descripcio´n de alucinaciones visuales complejas asociadas al voriconazol es infrecuente en la bibliografı´a me´dica4–8. Presentamos un episodio de alucinaciones visuales con su administracio´n, que consistio´ en ima´genes de figuras humanas, realistas y de cara´cter no amenazador, con crı´tica posterior por parte de la paciente. ˜ os, con historia previa de hipertensio´n e Una Mujer de 79 an hipercolesterolemia de diagno´stico reciente, que ingreso´ por un cuadro de deterioro subagudo de la funcio´n renal y microhematuria. No presentaba antecedentes familiares relevantes ni historia psiquia´trica previa, y negaba el consumo de alcohol u otras drogas de abuso. La biopsia renal percuta´nea revelo´ una histologı´a indicativa de glomerulonefritis de ra´pida progresio´n, por lo que se inicio´ tratamiento inmunodepresor con dosis elevadas de prednisona y pulsos intermitentes de ciclofosfamida por vı´a parenteral. Al cabo de varios dı´as la paciente desarrollo´ un cuadro clı´nico consistente en disnea y tos, insuficiencia respiratoria aguda e infiltrados intersticiales bilaterales en la radiografı´a de to´rax. A pesar del inicio de antibioterapia empı´rica de amplio espectro, su evolucio´n clı´nica desfavorable motivo´ la realizacio´n de fibrobroncoscopia con lavado bronquioalveolar, cuyo cultivo resulto´ positivo para Aspergillus terreus. A las 48 h de la introduccio´n del tratamiento parenteral con voriconazol (dosis inicial de 6 mg/kg cada 12 h, seguida de 4 mg/kg cada 12 h), la paciente comenzo´ de forma esponta´nea a referir alucinaciones visuales. Describı´a ima´genes de figuras humanas, repetitivas, elaboradas y sumamente realistas, en las que reconocı´a a familiares y conocidos a los que podı´a identificar por su nombre propio, que )caminaban* por la habitacio´n y se sentaban a su lado. Estos sı´ntomas se presentaban habitualmente durante la noche y desaparecı´an de forma esponta´nea al cabo de un perı´odo variable de tiempo. No se ˜ aban de otros componentes alucinatorios de cara´cter acompan auditivo. En el interrogatorio dirigido, la paciente manifesto´ con certeza la naturaleza irreal de dichas ima´genes y nego´ tener sı´ntomas indicativos de manı´a u otros trastornos afectivos. En la exploracio´n neuropsiquia´trica se encontraba alerta y orientada, con discreta elevacio´n del tono de ansiedad basal. Cognitivamente,
la atencio´n, la memoria tanto inmediata como remota y el lenguaje estaban preservados, sin alteraciones en las funciones ejecutivas ni otros trastornos de la percepcio´n. Los para´metros analı´ticos —hemograma, ionograma y pruebas de funcio´n hepatocelular— se encontraban dentro del intervalo de la normalidad, con excepcio´n de la cifra de creatinina se´rica, que era de 2,37 mg/dl (normal: 0,7–1,2 mg/dl), similar a las previas. Se realizaron una tomografı´a computarizada cerebral y un registro electroencefalogra´fico, que no mostraron hallazgos de intere´s. Con excepcio´n del voriconazol, no se habı´a introducido ningu´n fa´rmaco nuevo en los dı´as anteriores. La medicacio´n concomitante en ese momento incluı´a prednisona (35 mg al dı´a en pauta descendente), atorvastatina (40 mg), omeprazol (20 mg) y trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg 3 veces a la semana); adema´s recibı´a antibioterapia de amplio espectro con meropenem (1.000 mg al dı´a) y levofloxacino (500 mg al dı´a), que se habı´an iniciado 8 y 9 dı´as antes del desarrollo de los sı´ntomas visuales, respectivamente. Tras establecer el diagno´stico de sospecha de alucinaciones visuales de origen farmacolo´gico, se retiro´ el voriconazol, que se reemplazo´ por caspofungina. El cuadro de alucinaciones desparecio´ en las 24 h siguientes a este cambio terape´utico, y no hubo evidencia de nuevos episodios similares al cabo de 5 meses de seguimiento. Procedimos a la notificacio´n de ˜ ol de Faresta sospecha de reaccio´n adversa al Sistema Espan macovigilancia. El desarrollo de alteraciones visuales en el curso del tratamiento con voriconazol se ha documentado tanto en estudios de farmacocine´tica como en ensayos clı´nicos1–3. En el estudio inicial de Herbrecht et al2, con el objetivo de establecer la eficacia y seguridad del voriconazol respecto a la anfotericina B en el tratamiento de la aspergilosis invasora, los autores comunicaron una mayor frecuencia de alucinaciones visuales pobremente elaboradas y de episodios de confusio´n en el grupo de voriconazol. En general, las anomalı´as de la visio´n asociadas a este fa´rmaco son de naturaleza sencilla (fotopsias, alteraciones en la discriminacio´n de los colores, visio´n borrosa o fotofobia) y transitoria, aparecen al cabo de 15–30 min de su administracio´n y suelen resolverse sin necesidad de retirarlo en menos de 30 min1,3. En su patogenia se ha invocado un efecto to´xico directo del voriconazol en la retina8. No obstante, la bibliografı´a me´dica relativa al desarrollo de feno´menos alucinatorios de contenido ma´s elaborado, como en el caso presentado, es escasa4–6. La mayor parte de los casos descritos corresponde a pacientes con enfermedad crı´tica, con alguna enfermedad oncohematolo´gica de base y sin historia psiquia´trica previa; los sı´ntomas suelen aparecer durante las primeras 24–48 h tras la administracio´n de la dosis inicial4,6–8. Agrawal y Sherman7 comunicaron un caso de elaboradas alucinaciones musicales en un paciente con leucemia mieloide aguda que recibı´a profilaxis antifu´ngica con voriconazol. Imhof et al6, que revisaron de forma retrospectiva 26 casos de pacientes tratados con voriconazol en los que se registraron los valores terape´uticos, describen 2 casos de alucinaciones visuales y concluyen que la aparicio´n de efectos adversos de cara´cter neurolo´gico (que incluyeron adema´s confusio´n, irritabilidad e
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insomnio) se asocia de forma significativa a concentraciones plasma´ticas de voriconazol ma´s elevadas. Diversos estudios, tanto in vitro como clı´nicos, demuestran que la metabolizacio´n del voriconazol tiene lugar a trave´s de la vı´a del citocromo P450 (CYP450); ma´s concretamente, mediante las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C191,3. El fa´rmaco parece mostrar una farmacocine´tica no lineal, que puede dar lugar a una considerable variacio´n intra e interindividual en sus valores terape´uticos6. Esta variabilidad se justifica parcialmente por las diferencias en la dosis y vı´a de administracio´n, la presencia de medicacio´n concomitante y el impacto de los diversos polimorfismos gene´ticos en la actividad de la enzima CYP2C193,5,6. Estudios recientes plantean que la aparicio´n de alteraciones visuales asociadas al voriconazol podrı´a ser dependiente de la dosis, y proponen la utilidad del registro de sus concentraciones plasma´ticas a la hora de prevenir esta complicacio´n4,6. En el caso presentado no identificamos ninguna interaccio´n farmacolo´gica de relevancia clı´nica y las pruebas de funcio´n hepatocelular se mantuvieron dentro de la normalidad en todo momento; por desgracia, no fue posible realizar la determinacio´n de los valores terape´uticos. Presenta la particularidad de que nuestra paciente no asociaba ningu´n proceso oncohematolo´gico, a diferencia de la mayor parte de los casos publicados hasta ahora4,7,8. Convenimos con Zonios et al4 en la necesidad de identificar adecuadamente este inso´lito y sorprendente feno´meno, incluso en pacientes cuya situacio´n clı´nica de base no revista criterios de gravedad. Los pacientes que vayan a iniciar tratamiento con voriconazol deberı´an ser previamente informados de la posibilidad de desarrollar alucinaciones visuales o auditivas, a fin de reconocer su aparicio´n, e insistir en su cara´cter reversible tras la retirada del fa´rmaco.
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Bibliografı´a 1. Jeu L, Piacenti FJ, Lyakhovetskiy AG, Fung HB. Voriconazole. Clin Ther. 2003;25:1321–81. 2. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennet JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347:408–15. 3. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2002;34:563–71. 4. Zonios DI, Gea-Banacloche J, Childs R, Bennett JE. Hallucinations during voriconazole therapy. Clin Infect Dis. 2008;47:e7–e10. 5. Boyd AE, Modi S, Howard SJ, Moore CB, Keevil BG, Denning DW. Adverse reactions to voriconazole. Clin Infect Dis. 2004;39:1241–4. 6. Imhof A, Schaer DJ, Schwarz U, Schanz U. Neurological adverse events to voriconazole: evidence for therapeutic drug monitoring. Swiss Med Wkly. 2006;136: 739–42. 7. Agrawal AK, Sherman LK. Voriconazole-induced musical hallucinations. Infection. 2004;32:293–5. 8. Imataki O, Ohnishi H, Kitanaka A, Kubota Y, Ishida T, Tanaka T. Visual disturbance comorbid with hallucination caused by voriconazole in the Japanese population. Int J Hematol. 2008;88:3–6.
Mario Ferna´ndez-Ruiz a,, Francisco Lo´pez-Medrano b, Eduardo Gutie´rrez c y Jose´ Marı´a Aguado b a Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario 12 de Octubre, ˜a Universidad Complutense, Madrid, Espan b Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario 12 de ˜a Octubre, Universidad Complutense, Madrid, Espan c Servicio de Nefrologı´a, Hospital Universitario 12 de Octubre, ˜a Universidad Complutense, Madrid, Espan
Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (M. Ferna´ndez-Ruiz) Correo electro doi:10.1016/j.medcli.2008.09.022
Meningoencefalitis por Crytococcus neoformans en mujer tratada con rituximab Cryptococcus neoformans meningoencephalitis in a patient treated with rituximab Sr. Editor: Los tratamientos biolo´gicos, y entre e´stos los anticuerpos monoclonales (AcMo), han demostrado tener una alta efectividad en el tratamiento de enfermedades graves del sistema inmune. Sin embargo, la consecuencia de su aplicacio´n ha sido el aumento de la tasa de infecciones granulomatosas oportunistas de diagno´stico y tratamiento difı´ciles (especialmente micobacteriosis y enfermedades fu´ngicas invasivas) en unos casos debido a la inhibicio´n de la proliferacio´n de linfocitos B y T, y en otros casos debido al efecto anti-TNF (tumor necrosis factor antibodies ‘anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral’). Se asistio´ al primer caso de meningoencefalitis criptoco´cica recurrente en una mujer con linfoma no hodgkiniano folicular tratada u´nicamente con rituximab, un AcMo que se emplea en el tratamiento de sı´ndromes linfoproliferativos con expresio´n del antı´geno de membrana CD20. ˜ os (a la que 3 an ˜ os antes se le diagnostico´ Una mujer de 51 an linfoma folicular estadio IV) consulto´ por presentar cefalea hemicraneal derecha con na´useas, vo´mitos, fotofonofobia y astenia durante el u´ltimo mes. Dieciocho y 5 meses antes habı´a recibido sendas tandas de 4 dosis de rituximab. Un dı´a antes del ingreso presento´ un episodio de desorientacio´n temporoespacial e incontinencia de esfı´nteres. En el examen fı´sico estaba afebril y
normotensa, sin focalidades neurolo´gicas. El ana´lisis de sangre mostro´ hemoglobina de 121 g/l y leucocitos de 11,67 109/l con fo´rmula normal. La velocidad de sedimentacio´n globular fue de 28 mm/h; el sodio fue de 129 mmol/l, y el potasio fue de 3,1 mmol/ l. El resto fue normal. La resonancia magne´tica (RM) craneal mostro´ una lesio´n focal subcortical frontal izquierda y 2 lesiones en el co´rtex frontal derecho compatibles con lesiones isque´micas agudas. La angiografı´a de los troncos supraao´rticos e intracraneal mostro´ retenciones segmentarias de contraste en el territorio carotı´deo, compatible con vasculitis cerebral. Las serologı´as que se realizaron para detectar lu´es, virus de la inmunodeficiencia humana, Brucella y Borrelia resultaron negativas, ası´ como las determinaciones de la enzima conversiva de la angiotensina, homocisteı´na, anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra el a´cido desoxirribonucleico y anticuerpos anticardiolipina. La puncio´n lumbar (PL) mostro´ lı´quido cefalorraquı´deo (LCR) claro con 150 leucocitos/mm3 (78% ce´lulas mononucleadas); glucosa de 34 mg/dl, y proteı´nas de 88 mg/dl. La tincio´n con tinta china y el cultivo de LCR mostraron estructuras levaduriformes compatibles con Crytococcus neoformans. Los hemocultivos fueron negativos. No se determino´ el antı´geno criptoco´cico en el LCR. Se inicio´ tratamiento con anfotericina B y dexametasona durante 2 semanas, y se continuo´ con fluconazol 4 semanas ma´s. Tras una mejorı´a clı´nica inicial y la desaparicio´n de la pleocitosis en el LCR, con proteı´nas y glucosa normales ası´ como colonias escasas de Crytococcus, 10 dı´as despue´s, la mujer desarrollo´ hipertensio´n endocraneal. Una PL mostro´ LCR con pleocitosis monocitaria e hiperproteinorraquia, presio´n de 26 cmH20 y colonias abundantes de Crytococcus. La angiografı´a por RM revelo´ infarto agudo en la
