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Med Clin (Barc). 2014;142(Supl 1):42-48
MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica
Alternativas al tratamiento diurético convencional en insuficiencia cardíaca José Luis Morales-Rulla,*, Joan Carles Trullàsb y Francesc Formigac a
Servicio de Medicina, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida, España Servicio de Medicina Interna, Hospital Sant Jaume de Olot, Olot, Girona, Universitat de Girona, Girona, España c Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España b
RESUMEN
Palabras clave: Insuficiencia cardíaca Diuréticos Furosemida Ultrafiltración Dopamina Hipertónico Tolvaptán
A pesar de que el tratamiento de la insuficiencia cardíaca agudizada se sustenta, fundamentalmente, en la administración de diuréticos de asa de forma intravenosa, la evidencia científica que apoya esta práctica todavía es escasa y hay cierta incertidumbre respecto a las dosis y posología óptimas. La existencia de un porcentaje considerable de pacientes con resistencia al tratamiento diurético y el desarrollo de insuficiencia renal asociada al uso de estos fármacos, con posibles implicaciones sobre la mortalidad a medio plazo, han promovido la búsqueda de alternativas más eficaces y seguras. Técnicas de depuración extracorpórea, como la ultrafiltración, han demostrado eficacia, aunque no una clara superioridad, cuestionada por los posibles efectos adversos asociados a la técnica. El uso de dopamina a dosis bajas no se ha demostrado superior al tratamiento diurético convencional transcurridas las primeras horas de tratamiento. Por otra parte, la combinación con furosemida y suero salino hipertónico podría constituir una alternativa válida para la congestión refractaria en pacientes con fracción de eyección deprimida y creatinina plasmática ≤ 2,5 mg/dl, aunque precisa de más estudios antes de su generalización. El uso de tolvaptán puede ser una alternativa eficaz a corto plazo; sin embargo, su coste puede limitar su utilización. Debe considerarse que todavía hay controversia acerca de si el tratamiento con diuréticos de asa se asocia a mayor mortalidad en todos los grupos de pacientes con insuficiencia cardíaca agudizada. Futuros ensayos clínicos deberán aclarar estas controversias. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Alternatives to conventional diuretic therapy in heart failure ABSTRACT
Keywords: Heart failure Diuretics Furosemide Ultrafiltration Dopamine Hypertonic Tolvaptan
Although treatment of acute heart failure is based primarily on the administration of intravenous loop diuretics, evidence supporting this practice is still scarce and there is uncertainty about the optimal dose. The existence of a considerable percentage of patients refractory to diuretic therapy and worsening of renal failure associated with the use of these drugs, with possible implications for medium-term mortality, have prompted the search for more effective and safer alternatives. Extracorporeal purification techniques, such as ultrafiltration, have demonstrated efficacy, although their superiority is unclear, due to the possible adverse effects associated with the procedure. The use of low-dose dopamine is not superior to conventional diuretic therapy after the first few hours of treatment. Moreover, combination with furosemide and hypertonic saline could be a valid alternative for patients with refractory congestion and depressed ejection fraction and serum creatinine ≤ 2.5 mg/dL, but further studies are needed before its widespread use. The use of tolvaptan may be an effective alternative in the short-term but its use may be limited by its price. There is still controversy about whether treatment with loop diuretics is associated with higher mortality in all groups of patients with HF exacerbations. These controversies should be clarified by future clinical trials. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico:
[email protected] (J.L. Morales-Rull). 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
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J.L. Morales-Rull et al / Med Clin (Barc). 2014;142(Supl 1):42-48
Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome complejo que, fundamentalmente, representa a una patología crónica, pero que puede presentarse de forma aguda como primera manifestación de la enfermedad, con una rápida progresión de los síntomas, o como el empeoramiento gradual de un proceso ya conocido y que culmina en lo que denominamos IC crónica agudizada. Los datos obtenidos de los registros de pacientes hospitalizados por IC nos indican que el 88% tiene historia de IC crónica siendo menos frecuente la presentación de novo. La presentación inicial en forma de shock cardiogénico es infrecuente1,2 y aproximadamente la mitad de los pacientes tiene una fracción de eyección (FEVI) preservada3,4. A pesar de los avances farmacológicos, la hospitalización por IC agudizada sigue siendo la causa más frecuente de ingreso en pacientes mayores de 65 años5. El tratamiento de la IC agudizada se sustenta, fundamentalmente, en la administración de diuréticos de forma intravenosa (i.v.); aunque prácticamente el 90% lo recibe, la evidencia científica que apoya esta práctica es escasa actualmente y todavía existe cierta incertidumbre respecto a qué dosis y forma de administración es la óptima, condicionando una gran variabilidad en los esquemas de tratamiento. Probablemente, este es uno de los motivos que explica por qué un 21% de los pacientes ingresados por IC agudizada es dado de alta sin haber conseguido una pérdida de peso significativa o incluso con mayor peso que al ingreso, según datos del registro ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry)6. Pero otra explicación puede ser la resistencia a diuréticos en este subgrupo de pacientes, definida como la persistencia del edema a pesar de un tratamiento diurético adecuado asociado a restricción del aporte hídrico y de sal. Esta definición es algo arbitraria si tenemos en cuenta que en los diferentes estudios que han abordado este tema las dosis de diurético de asa consideradas como adecuadas han sido muy variables. Por otro lado, al iniciar un tratamiento diurético se produce una pérdida inicial en el sodio corporal total y, posteriormente, se desarrolla un mecanismo de adaptación fisiológico que conduce hacia un nuevo estado estacionario que trata de igualar la entrada y la excreción de sodio. Este fenómeno denominado “de rebote o efecto posdiurético” es un mecanismo desarrollado para prevenir una excesiva pérdida de sal y fluidos. Es por ello que la resistencia a diuréticos en un paciente con edema se ha definido también como la situación clínica en la que el efecto posdiurético ocurre antes de alcanzar el objetivo terapéutico. Al no existir una definición uniforme y homogénea del concepto de resistencia a diuréticos es difícil poder establecer la prevalencia de este fenómeno en pacientes con IC. Hay una estrecha relación entre la IC resistente a diuréticos y el síndrome cardiorrenal (SCR) tipo 2, que se caracteriza por un deterioro progresivo de la función renal debido a alteraciones crónicas de la función cardíaca7. Se conoce que más de la mitad de los pacientes que presentan una agudización tienen insuficiencia renal moderada o severa6,8. La insuficiencia renal en este contexto condiciona un peor pronóstico incrementando tanto la mortalidad a corto y largo plazo como los reingresos hospitalarios. Actualmente se prefiere un concepto más operativo, como es el de empeoramiento de la función renal, definido como un incremento absoluto en los valores de creatinina ≥ 0,3 mg/día o un descenso relativo de ≥ 25% en el filtrado glomerular (FG) estimado durante la hospitalización. Esta circunstancia, que se encuentra presente en al menos un tercio de los pacientes hospitalizados por IC y que, además, puede producirse precozmente después del alta hospitalaria (lo que se ha denominado período de vulnerabilidad)8-11, también se asocia con un peor pronóstico en términos de mortalidad y reingresos12,13. Aunque, como se ha comentado con anterioridad, el tratamiento con diuréticos de asa sigue siendo la piedra angular para el tra-
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tamiento de la IC agudizada, todavía hay controversias en lo referente a su seguridad y su repercusión sobre el pronóstico a medio o largo plazo. Algunos datos obtenidos a partir de estudios observacionales o subestudios de ensayos clínicos indican que altas dosis de diuréticos de asa se asocian a una mayor mortalidad y deterioro de la función renal14-16. La mayor disponibilidad de sodio en el túbulo contorneado distal y túbulo colector a consecuencia de la acción de los diuréticos de asa, provoca una activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático en un intento de compensar las pérdidas de sodio. Como consecuencia se produce una importante vasoconstricción que resulta en la reducción del FG. Por otra parte, el descenso del FG implica la necesidad de aumentar las dosis de diuréticos de asa para conseguir la misma diuresis, dado que estos deben filtrarse en el glomérulo antes de llegar a su lugar de acción en el asa de Henle; esta circunstancia puede conducir a un círculo vicioso que provoque un deterioro cada vez mayor de la función renal y la ya mencionada resistencia a diuréticos. Se ha constatado que dosis mayores de diuréticos de asa no se asocian necesariamente con una mayor pérdida de peso durante la agudización de la IC16. Si realmente el exceso de mortalidad, en los pacientes con IC tratados con altas dosis de diuréticos, se debe a los efectos deletéreos del tratamiento o, por el contrario, el peor pronóstico se debe a que se trata de pacientes con enfermedad más avanzada y que, por este motivo, precisan un tratamiento diurético más agresivo, es una cuestión que todavía queda por resolver. Análisis recientes sugieren, a pesar de las limitaciones metodológicas, que tras parear adecuadamente todas las variables (como edad, grado de congestión, insuficiencia renal, etc.) que pueden condicionar el incremento de la dosis de diuréticos de asa y actuar como factores de confusión en lo referente al pronóstico, no existen diferencias en la mortalidad hospitalaria ni a los 30 días entre los pacientes que reciben dosis de furosemida > 1 mg/kg en las primeras 24 h y los que reciben dosis más bajas17. Controversias aparte podemos afirmar que la resistencia a los diuréticos de asa y la preocupación por el empeoramiento de la función renal durante la agudización de la IC, asociada o no al tratamiento con diuréticos de asa, debido a la mortalidad que implica, ha llevado a los clínicos encargados del tratamiento de la IC a buscar alternativas al tratamiento con diuréticos de asa que confieran mayor seguridad y eficacia. Ultrafiltración A pesar de que la comunidad científica ya había mostrado interés por la hemofiltración como solución a la congestión en los pacientes con IC, no es hasta la última década cuando, gracias a la simplificación de los dispositivos, esta técnica irrumpe en el campo de la IC agudizada avalada por diferentes ensayos clínicos. La ultrafiltración (UF) es una técnica de depuración extracorpórea que permite la extracción de agua y solutos de bajo peso molecular (como electrólitos y urea) gracias a un gradiente de presión generado a través de una membrana semipermeable denominada ultrafiltro. Es preciso un buen acceso venoso periférico para la colocación de un catéter de longitud media o catéter central de implantación periférica en vena basílica. Mediante esta técnica, los solutos de bajo peso molecular son extraídos al mismo tiempo que el agua del plasma y con la misma concentración, de forma que no se producen cambios significativos en sus concentraciones plasmáticas (depleción isotónica). Debido al aumento de la presión oncótica secundario al incremento relativo de la concentración de proteínas en el compartimiento vascular, se produce el rellenado del espacio vascular gracias a la transferencia de líquido desde el intersticio. Se diferencia de la hemofiltración en que no precisa de reposición de electrólitos mediante solución específica, debido a que la difusión de solutos de bajo peso molecu-
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lar a través de la membrana es mucho más limitada. Su principal cometido es el alivio de la congestión pulmonar y sistémica de forma rápida, sin repercusión sobre la presión arterial (PA) ni empeoramiento de la función renal. La tolerancia a la UF no va a depender solamente de la técnica y del volumen ultrafiltrado (extraído del espacio vascular), sino también del estado hemodinámico del paciente y la respuesta cardiovascular a la pérdida de volumen. Es importante que haya un adecuado equilibrio entre el ritmo de ultrafiltrado y el ritmo al que se rellena el espacio vascular (tasa de rellenado vascular), que se estima entre 7 y 10 ml/kg/h18. Uno de los primeros estudios que demostró la utilidad de la UF en la IC agudizada fue el EUPHORIA (Early UF in Patients with Decompensated Heart Failure and Observed Resistance to Intervention with Diuretics Agents); la aplicación de UF a un pequeño grupo de pacientes con IC agudizada, FEVI deprimida y en tratamiento diurético previo, durante las primeras horas posteriores al ingreso hospitalario, consiguió una importante pérdida de volumen asociada a la resolución de los signos y síntomas de sobrecarga hídrica sin asociarse a hipotensión sintomática o empeoramiento de la función renal, lo que permitió el alta hospitalaria en un tiempo igual o inferior a 3 días19. Posteriormente, en el RAPID-CHF (The Relief for Acutely Fluid Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure Trial) se comparó la eficacia de la UF frente al tratamiento diurético convencional, y se observó una mayor depleción de volumen y una mayor pérdida de peso (objetivo primario) en el brazo de UF, aunque sin alcanzar la significación estadística20. Estos primeros resultados positivos dieron pie a la realización del ensayo clínico que posicionó a la UF dentro del esquema de tratamiento de la IC agudizada, el estudio UNLOAD (The UF versus IV Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure). El objetivo principal de este ensayo clínico aleatorizado, que incluyó a 200 pacientes con IC agudizada y FEVI deprimida, fue valorar si la UF era superior al tratamiento con diuréticos i.v. en conseguir pérdida de peso y alivio de la disnea a las 48 h del inicio del tratamiento. Aunque la pérdida de peso fuese mayor en el grupo sometido a UF, el ensayo fracasó en demostrar la superioridad de la UF en el alivio de la disnea. No obstante, al analizar los objetivos secundarios, el tratamiento con UF se asociaba a menos reingresos o visitas no programadas a los 90 días del alta respecto a los tratados con diuréticos i.v. En lo que respecta a los efectos secundarios, los episodios de hipotensión fueron similares en los 2 grupos y la hipopotasemia fue más frecuente en el grupo tratado con diuréticos de asa exclusivamente (el 1% en el grupo de UF frente al 22% en el grupo de diuréticos de asa), la incidencia de deterioro de la función renal fue similar en los 2 grupos de tratamiento. Un análisis posterior del UNLOAD puso de manifiesto que la UF no conseguía una reducción de peso y volumen superior a la objetivada con perfusión continua de diuréticos de asa, aunque mantenía su superioridad en la reducción de reingresos por IC21. Los autores postulan que la menor activación de los mecánicos neurohormonales que intentan compensar la depleción de sodio asociada al tratamiento diurético puede ser la responsable de los beneficios observados a los 90 días22,23. A partir de esta evidencia, las principales guías de práctica clínica24,25 incluyen la UF en sus recomendaciones para el tratamiento de la congestión persistente que no responde a tratamiento diurético en pacientes con IC agudizada, resaltando, no obstante, los riesgos potenciales como las complicaciones asociadas al catéter o el sangrado relativo a la anticoagulación que se precisa durante la UF, y la necesidad de cierto grado de experiencia con la técnica. Recientemente, el estudio CARRESS (Effectiveness of Ultrafiltration in Treating People With Acute Descompensated Heart Failure and Cardiorenal Syndrome) ha puesto en entredicho la utilidad de la UF en los pacientes con IC descompensada y SCR26. A
diferencia de los estudios anteriores, en este ensayo se incluyó solo a los pacientes con IC y congestión persistente que desarrollaban empeoramiento de la función renal con tratamiento diurético convencional. Dicho de otro modo, se estaban seleccionando pacientes con resistencia al tratamiento diurético y disfunción renal asociada, precisamente el espectro clínico en el que las guías de práctica clínica recomiendan el uso de UF como alternativa. En esta ocasión, el brazo de tratamiento médico no recibía tratamiento diurético a criterio del clínico encargado del tratamiento, sino que el tratamiento se estructuraba de forma cuidadosa dentro de un protocolo predefinido que, además de diuréticos de asa, incluyó diuréticos tiacídicos, tratamiento con inotropos y nitratos, y que tenía en cuenta la respuesta clínica observada en los pacientes. El objetivo primario consideró de forma simultánea el cambio en las concentraciones plasmáticas de creatinina y el cambio en el peso durante las primeras 96 h respecto a las cifras registradas al ingreso. El tratamiento médico estructurado demostró una reducción de peso similar a la conseguida con la UF; sin embargo se asoció a una mejoría de las cifras de creatinina a las 96 h, mientras que en el grupo sometido a UF se observó un empeoramiento. El reclutamiento terminó de forma prematura debido a un exceso de episodios adversos graves relacionados con la técnica, además de la insuficiencia renal. De todos modos, la diferencia en las concentraciones de creatinina había desaparecido al séptimo día, siendo similar en los 2 grupos de tratamiento a los 30 días, aunque ligeramente superior a los 60 días en el grupo de UF (que es cuando finalizó el seguimiento). Tampoco se detectaron diferencias en la mortalidad o reingresos, de forma global o por IC, entre los 2 grupos de tratamiento a los 60 días. Uno de los puntos débiles que se le atribuyen a este ensayo es la poca flexibilidad de la estrategia de UF frente a un tratamiento farmacológico estructurado modificable en función de la respuesta clínica del paciente. Mientras el tratamiento farmacológico se mantuvo durante 96 h, adaptándose a la monitorización de parámetros como el volumen de orina diario y las cifras de PA, se utilizó una tasa de ultrafiltrado (TUF) de 200 ml/h fija para todos los pacientes. Esto difiere de la experiencia previa del UNLOAD, donde el ritmo de la UF se determinaba y modificaba a criterio del clínico responsable del tratamiento fijando una TUF máxima de 500 ml/h22. Destaca que en el UNLOAD, con una duración media de 12,3 ± 12 h y un ritmo medio de 241 ml/h, se consiguió una pérdida de peso de 5,0 ± 3,1 kg mientras que en el CARRESS, con una duración media de 40 h (rango intercuartil, 28 a 67), se consiguió una pérdida de peso de 5,5 ± 5,1 kg26. La mayor pérdida de peso en menor tiempo cuando comparamos el UNLOAD con el CARRESS parece indicar que el protocolo de UF fue subóptimo en el segundo estudio; de hecho, un 30% de los pacientes a los que se les realizó UF en el CARRESS necesitaron tratamiento diurético i.v. con posterioridad. Otro punto a considerar es que, aunque todos los pacientes incluidos presentaban deterioro de la función renal, este se producía entre 12 semanas antes y 10 días después del ingreso por IC; esto condiciona una probable heterogeneidad dentro del propio SCR. Parece que una de las enseñanzas que podemos extraer de estos estudios es la necesidad de personalizar el tratamiento independientemente de la opción elegida, además de recordarnos la complejidad de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el SCR. Aunque los resultados del CARRESS no desaconsejan por completo el uso de la UF en la IC agudizada, sí sugieren restringir su uso a casos muy bien seleccionados en manos de equipos expertos. El estudio AVOID-HF (Study of Heart Failure Hospitalizations After Aquapheresis Therapy Compared to Intravenous Diuretic Treatment), todavía en fase de reclutamiento y que incluye pacientes con IC agudizada, en tratamiento diurético previo y con creatinina < 3 mg/dl, intentará definir si la UF iniciada en las primeras 24 h de hospitalización es capaz de prevenir futuros episodios de hospitalización por IC respecto al tratamiento con diuréticos de asa (NCT01474200).
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Dopamina Aunque con frecuencia se han utilizado las dosis bajas de dopamina (dosis dopaminérgicas o “diuréticas”) en combinación con diuréticos, en un esfuerzo por mejorar la diuresis y la natriuresis, la evidencia que apoya esta práctica es todavía escasa. Incluso en algunas situaciones clínicas, como en el manejo de pacientes críticos en las unidades de cuidados intensivos, el uso de dosis bajas de dopamina se ha asociado a peores resultados por producir efectos negativos sobre la oxigenación esplácnica, la función intestinal, el sistema endocrino o el inmunológico, sin asociar una clara nefroprotección27. La dopamina es un agonista adrenérgico cuyo efecto farmacológico depende de la dosis utilizada. A dosis bajas (0,5-2,5 g/kg/min) produce vasodilatación mediada por la estimulación de los receptores D1-dopaminérgicos que conduce a una reducción de las resistencias periféricas de la circulación renal con incremento del flujo sanguíneo renal y, en consecuencia, del filtrado glomerular. A dosis medias (5-10 g/kg/min) se asocia con un efecto cronotrópico e inotrópico positivo gracias a la estimulación producida sobre los receptores beta 1-adrenergicos. Dosis altas (> 10 g/kg/ min) producen vasoconstricción sistémica por estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos28. Hasta el momento, solo un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, el DAD-HF (Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure Trial), había evaluado el papel de la combinación de dopamina a dosis bajas combinada con diuréticos de asa en la IC agudizada. En este estudio se comparó el efecto de la combinación de 5 μg/kg/min de dopamina asociada a dosis bajas de furosemida (5 mg/h) frente a dosis altas de furosemida (20 mg/h) sobre la función renal. Se definió empeoramiento de la función renal como un incremento en las concentraciones plasmáticas de creatinina > 0,3 mg/dl. Los pacientes con FG < 30 ml/min/1,73 m2 y creatinina > 2,5 mg/dl fueron excluidos del estudio. Tanto la furosemida como la combinación de esta con dopamina a dosis bajas se administraron durante 8 h consecutivas; una vez transcurrido este tiempo, el tratamiento quedó a discreción del clínico responsable del paciente. Durante estas 8 h no estaba permitido iniciar nuevos tratamientos, aunque sí mantener los que el paciente estaba recibiendo previo al ingreso. Los pacientes que recibieron la combinación presentaron con menos frecuencia empeoramiento de la función renal y del FG que los que recibieron furosemida a dosis altas, consiguiendo un volumen de orina y un efecto sobre la disnea percibida similares. La frecuencia de hipopotasemia fue inferior con la combinación. Tampoco hubo diferencias entre los 2 grupos de tratamiento en la estancia media ni en la mortalidad o reingresos a los 60 días. Si bien se trata de un estudio con un tamaño muestral limitado y con un período de administración corto (8 h), resalta la eficacia de la combinación de furosemida y dopamina a dosis bajas que muestra, además, un probable efecto nefroprotector29. Posteriormente a la publicación del ensayo DAD-HF, otro estudio, en este caso retrospectivo, ha explorado la eficacia y seguridad de las dosis bajas de dopamina combinada con perfusión continua de furosemida obteniendo resultados positivos, concretamente menor deterioro de la función renal y menor tasa de reingresos a los 30 días de haber recibido el tratamiento, además de conseguir reducir la estancia media de los pacientes hospitalizados por IC30. El muy recientemente publicado ROSE-HF (Renal Optimization Strategies Evaluation in Heart Failure) aporta datos contradictorios a los estudios anteriormente comentados. En este ensayo, realizado en pacientes con IC agudizada y disfunción renal (FG estimado entre 15 y 60 ml/min), se comparan 2 estrategias terapéuticas frente a placebo en pacientes que reciben diuréticos de asa: dopamina a dosis bajas y neseritide (péptido natriurético tipo B [BNP] recombinante humano al que se le ha atribuido cierto efecto nefroprotector). Se concluye que a las 72 h, el volumen urinario conseguido con dopamina a dosis bajas o neseritide no es superior al conseguido con
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diuréticos de asa. Tampoco hay diferencias en el deterioro de la función renal para ninguno de los grupos31. Algunas diferencias respecto al DAD-HF podrían explicar la discrepancia de resultados entre ambos estudios. Por una parte, en el ROSE-HF la valoración de los objetivos se realiza a las 72 h mientras que en el DAD-HF se realiza a las 24 h, es posible que el efecto observado atribuible a la dopamina se atenúe pasadas las primeras 24 h; por otra parte, las dosis medias de furosemida empleadas en el ROSE-HF son el doble que las empleadas en el DAD-HF y durante un período mayor. Llama la atención la baja incidencia de hipotensión y el mayor número de arritmias en el grupo de dopamina del ROSE-HF, por lo que se podría postular que el efecto de la dopamina no se ha producido exclusivamente sobre los receptores dopaminérgicos31. El estudio DAD-HF II (Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure II), en fase de reclutamiento, diseñado para dilucidar si hay diferencias entre diferentes dosis de furosemida (altas y bajas dosis) y la combinación de furosemida con dopamina a dosis bajas en lo que se refiere a reducción de mortalidad o reingresos y el desarrollo de empeoramiento de la función renal (ClinicalTrials.gov, NCT01060293), podría contribuir a despejar estas dudas. Solución salina hipertónica con furosemida En la última década, un grupo italiano ha desarrollado diversos ensayos con la asociación de salino hipertónico y dosis altas de furosemida en pacientes con IC avanzada, FEVI deprimida y creatinina ≤ 2,5 mg/dl, y ha demostrado que la asociación consigue mayor respuesta clínica (reducción de disnea y signos congestivos) y un volumen de diuresis superior que con la administración de altas dosis de furosemida32-34. Los pacientes que recibieron la combinación de la solución salina hipertónica (SSH) con furosemida permanecieron menos tiempo hospitalizados y reingresaron con menos frecuencia en los siguientes 12 meses32. El razonamiento fisiopatológico que sustenta la aplicación de dicho tratamiento es muy interesante, puesto que parece contrarrestar algunos de los mecanismos implicados en la resistencia a diuréticos. La eficacia del tratamiento viene determinada por la acción osmótica de la SSH, que facilita la movilización del líquido extravascular hacia el espacio intravascular favoreciendo la expansión del volumen plasmático; consecuentemente mejora el flujo renal (lo que permite optimizar la concentración de furosemida en el asa de Henle) y disminuye el efecto posdiurético o la reabsorción de sodio en la nefrona y, de esta forma, se potencia la acción del diurético de asa. Es importante destacar que dicho tratamiento se aplicó a pacientes con refractariedad a diuréticos de asa, entendida como la falta de respuesta a dosis de entre 250 y 500 mg/ día o asociados a otros diuréticos, como diuréticos tiacídicos o espironolactona. La mejoría clínica observada con la combinación de SSH con furosemida se asoció a una reducción de peso y de valores plasmáticos de BNP34. Recientemente, este grupo de investigadores ha confirmado sus resultados en el estudio SMAC-HF (Short-Term Effects of Hypertonic Saline Solution in Acute Heart Failure and LongTerm Effects of a Moderate Sodium Restriction in Patients With Compensated Heart Failure With New York Heart Association Class III). Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, con un tamaño muestral muy superior a los estudios piloto anteriores (1.927 pacientes) y con una estrategia de simple ciego, que compara la SSH combinada con 250 mg de furosemida i.v. cada 12 h frente a las mismas dosis y posología de furosemida sin SHH. Adicionalmente, a los pacientes que recibieron el tratamiento combinado se les realizó una restricción de sodio menos estricta (2.760 mg/día) respecto a los que recibieron furosemida sola (restricción de 1.849 mg/día), recomendación que se mantuvo al alta hospitalaria. A ambos grupos se les restringió la ingesta de líquidos a 1.000 ml/día. Una vez más, la estancia media fue menor en el grupo de SSH y la diuresis fue mayor, al igual que la mejoría, en la clase funcional. El aclaramiento de creatinina fue mayor en el grupo de SSH al alta y no se registró mayor número de efectos secunda-
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rios respecto al grupo de furosemida sola. En cuanto al seguimiento a largo plazo (media de seguimiento de 57 meses), los pacientes que habían recibido SSH y continuado con restricción moderada de sodio al alta, experimentaron una mortalidad menor que el grupo que había recibido furosemida sola y continuado con restricción estricta de sodio al alta. Los parámetros de función renal fueron similares en ambos grupos durante el seguimiento. Este efecto sobre la mortalidad a largo plazo es improbable que se deba al tratamiento con SSH recibido durante la hospitalización y debe atribuirse a la dieta “permisiva” con el sodio al alta. Al igual que ocurre con la administración de SSH durante la hospitalización, la ingesta de mayor cantidad de sal a largo plazo parece contrarrestar la activación del SRAA propia de la IC y agravada por el tratamiento diurético35. Tanto este como estudios más recientes ponen en entredicho la utilidad de la restricción de sal en la dieta en pacientes que están recibiendo tratamiento con diuréticos de asa36. Aunque para incorporar esta terapia a la práctica clínica habitual de forma generalizada (ahora que ya está comprobada su seguridad y tolerabilidad) serían necesarios nuevos estudios aleatorizados con estrategia de doble ciego, puede ser una alternativa terapéutica en casos seleccionados de IC refractaria al tratamiento con diuréticos de asa. Antagonistas de los receptores de vasopresina Aunque los esfuerzos terapéuticos en IC se han centrado en el bloqueo del SRAA y en el bloqueo del sistema nervioso simpático, se ha demostrado que la actividad de la vasopresina (hormona antidiurética) juega un papel fundamental en la fisiopatología de la IC. La función principal de la vasopresina, sintetizada en el hipotálamo, es controlar la excreción de agua por el riñón y el tono vascular a través de sus receptores específicos V2 y V1a, respectivamente. Una vez liberada a la circulación, la vasopresina se une a sus receptores V2 ubicados en el túbulo colector y estimula la síntesis de acuaporina-2, un canal de agua que aumenta la permeabilidad de dicho túbulo, produciéndose reabsorción de agua de forma pasiva gracias a la existencia de un gradiente osmótico. Aunque uno de los mecanismos que favorecen la liberación de vasopresina es el incremento de la osmolaridad plasmática, en el caso de la IC el estímulo principal es el descenso de la volemia efectiva secundario a la disminución del gasto cardíaco. Este aumento en la absorción de agua en el túbulo colector es uno de los mecanismos que en última instancia contribuyen a la hiponatremia dilucional. Adicionalmente, su acción sobre los receptores V1a localizados en el músculo liso vascular produce una potente vasoconstricción arteriolar y contribuye a la hipertrofia miocárdica37. Los antagonistas de los receptores de vasopresina, también denominados vaptanes, son un nuevo grupo de fármacos capaces de conseguir un incremento en la excreción de agua libre sin repercusión sobre los electrólitos, proceso que se denomina acuaresis. De la familia de los vaptanes, tolvaptán es el más estudiado en la IC; se trata de un antagonista selectivo de los receptores V2 (se estima que es 29 veces más selectivo para los receptores V2 que para los V1a). Tras demostrar su eficacia en la corrección de la hiponatremia, tanto en estados de euvolemia como de hipervolemia, se investigó su posible utilidad en la IC agudizada38. En el ensayo EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) se objetivó que tolvaptán conseguía una reducción de peso significativamente superior a placebo cuando se añadía al tratamiento diurético convencional durante los primeros días (≤ 7 días) de hospitalización por IC agudizada39. Sin embargo, aunque se apreció una mejoría significativa en la disnea durante las primeras 24 h, esta diferencia no mantuvo la significación en la totalidad de los pacientes durante el tiempo de hospitalización40. Cabe destacar que en el subgrupo de pacientes con hiponatremia, definida como sodio (Na+) < 135 mEq/l, se consiguió mayor reducción de peso y alivio de la disnea respecto a placebo, además de normalización de la natremia. Incluso en aquellos con hiponatremia grave (Na+ < 130 mEq/l) hubo
reducción de la morbimortalidad cardiovascular41. Tolvaptán muestra un buen perfil de seguridad, con menor frecuencia de hiponatremia o hipopotasemia, y siendo sus principales efectos secundarios la poliuria, la sed y la sequedad oral. Sin embargo, no se ha conseguido una reducción de la mortalidad o los reingresos por IC a los 60 días de su administración durante el episodio de descompensación. Incluso parece que en este aspecto sus resultados son inferiores a la combinación de diuréticos de asa con antialdosterónicos42. Este fracaso en la reducción de la morbimortalidad se ha atribuido al mecanismo de acción de tolvaptán. Dado que el bloqueo se produce de forma selectiva sobre los receptores V2, los receptores V1a quedan expuestos a la acción de la vasopresina e inducen vasoconstricción, hipertrofia miocárdica y secreción de aldosterona. Otra posible explicación sería considerar excesiva una dosis de tolvaptán de 30 mg/día en una población de pacientes en la que solo el 8% presentaba hiponatremia{Formatting Citation}. Recientemente, también se ha demostrado la eficacia y seguridad de dosis menores de tolvaptán (15 mg/día) en pacientes con IC agudizada, aunque no se han valorado sus efectos sobre la morbimortalidad43,44. Aunque en una muestra de tamaño limitado y en pacientes con IC no descompensada, en la que se pudo realizar un período de “lavado” de medicación, tolvaptán en monoterapia ha demostrado una pérdida de peso similar a la alcanzada con diuréticos de asa. La combinación de ambos no demostró superioridad en la pérdida de peso, aunque se asoció a mayor diuresis45. Estos datos refuerzan la idea de que tolvaptán puede ser una buena alternativa a los diuréticos de asa, sin asociarse a un incremento de morbimortalidad (aunque tampoco a un descenso de esta). Otra molécula interesante es conivaptán, un antagonista no selectivo capaz de bloquear ambos receptores y, por lo tanto, sin asociar los efectos negativos de la estimulación de V1a. Aunque hay pocos estudios en el ámbito de la IC, en ellos se demuestra un efecto diurético similar al de tolvaptán, pero no se ha evaluado su repercusión sobre la mortalidad. El hecho de que solo exista presentación parenteral y sus numerosas interacciones con el citocromo P450 pueden limitar su uso en tratamientos prolongados46. Aunque en Estados Unidos las indicaciones de los vaptanes son más amplias e incluyen su empleo en IC, en Europa tolvaptán solo cuenta con la aprobación para su uso en la hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de vasopresina. Su perfil sería adecuado para los pacientes con IC agudizada e hiponatremia, donde el uso de diuréticos de asa puede contribuir a agravarla47. Sin duda, su coste está limitando la utilización de estos fármacos que, aunque cuentan con un buen perfil de seguridad y una eficacia similar a los diuréticos de asa, no han demostrado beneficios añadidos en términos de morbimortalidad. Conclusiones El desarrollo de resistencia a diuréticos de asa y de empeoramiento de la función renal durante el tratamiento de la IC agudizada ha promovido la búsqueda de alternativas eficaces y seguras al tratamiento diurético convencional (tablas 1 y 2). Sin embargo, ninguna de ellas satisface plenamente los objetivos de seguridad y eficacia a un coste razonable. Debe considerarse que todavía existe controversia acerca de si el tratamiento con diuréticos de asa se asocia a mayor mortalidad en todos los grupos de pacientes con IC agudizada y que sería muy valioso, para evitar conclusiones sesgadas, que en futuros estudios se tuviera en consideración no solo la medicación administrada durante la hospitalización, sino también la utilizada desde el alta hospitalaria hasta que se produce el episodio crítico de mortalidad o reingreso. Futuros ensayos clínicos deberán aclarar estas controversias. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Tabla 1 Alternativas al tratamiento diurético en insuficiencia cardíaca aguda (ICA). Principales estudios Ensayo
Brazos de estudio
Población
Objetivo primario
Resultados
CARRES-HF26 (n = 118)
UF frente a tratamiento diurético estructurado
Pacientes hospitalizados por ICA y que han desarrollado SCR (definido por incremento en creatinina ≥ 0,3 mg/dl )
Cambio combinado en creatinina y peso corporal a las 96 h de la aleatorización
Cambio en creatinina: –0,04 ± 0,53 mg/dl en grupo de tratamiento farmacológico frente a +0,23 ± 0,70 mg/dl en grupo de UF; p = 0,003 Pérdida de peso: 5,5 ± 5,1 kg en grupo de tratamiento farmacológico frente a 5,7 ± 3,9 kg en grupo de UF; p = 0,58 Efectos adversos: el 72% en grupo UF frente al 57% en grupo de tratamiento farmacológico; p = 0,03
DAD-HF29 (n = 60)
Furosemida a dosis altas (20 mg/h en perfusión continua en 8 h) + dopamina a dosis bajas (5 μg/kg/min en perfusión continua en 8 h) frente a furosemida a dosis bajas (5 mg/h perfusión continua en 8 h) + dopamina a dosis bajas (5 μg/ kg/min en perfusión continua en 8 h)
Pacientes hospitalizados por ICA
Incidencia de empeoramiento de la función renal (definido por incremento en creatinina ≥ 0,3 mg/dl) a las 24 h de la aleatorización
Empeoramiento de la función renal: el 30% en grupo furosemida a dosis alta + dopamina a dosis bajas frente al 6,7% en grupo de furosemida a dosis bajas + dopamina a dosis bajas; p = 0,042
ROSE-HF31 (n = 360)
Placebo frente a adición de dopamina a dosis bajas (2 μg/kg/min) al tratamiento convencional frente a adición de neseritide a dosis bajas (0,005 μg/kg/min sin bolo) al tratamiento convencional
Pacientes hospitalizados por ICA con FG < 60 ml/min
Descongestión: Diuresis en las primeras 72 h Empeoramiento de la función renal: valores de cistatina C a las 72 h de la aleatorización
Diuresis en 72 h: 8.296 ml en grupo placebo frente a 8.524 ml en grupo dopamina; p = 0,59 8.296 ml en grupo placebo frente a 8.574 ml en grupo neseritide; p = 0,49 Cambio en valores de cistatina C: 0,11 m/dl en grupo placebo frente a 0,12 mg/dl en grupo dopamina; p = 0,72 0,11 mg/dl en grupo placebo frente a 0,07 mg/dl en grupo neseritide; p = 0,36
SMAC-HF35 (n = 1.927)
Furosemida i.v. 250 mg + 150 ml de SSH 2 veces al día + restricción moderada de sal (120 mmol/día) frente a furosemida i.v. 250 mg sin SSH + restricción mayor de sal (80 mmol/día)
Pacientes hospitalizados por ICA con FEVI < 40%, creatinina < 2,5 mg/dl, BUN < 60 mg/dl, volumen urinario < 800 ml/día y refractarios a dosis de 250 mg de furosemida al día
Muerte u hospitalización por IC
Mortalidad: el 12,9% en grupo furosemida + SSH frente al 23,8% en grupo furosemida sola; p = 0,0001 Reingreso: el 18,5% en grupo furosemida + SSH frente al 34,2% en grupo furosemida sola; p = 0,0001
EVEREST39 (n = 4.133
Tolvaptán 30 mg/24 h añadido al tratamiento convencional frente a placebo. Consta de 2 ensayos: A (n = 2.048) y B (n = 2.085)
Pacientes hospitalizados por ICA
Cambio en mejoría clínica global (puntos en EVA) y cambio en peso corporal total a los 7 días de la aleatorización (o al alta si esta sucede primero)
Mejoría clínica global: Ensayo A: 18,25 puntos en grupo tolvaptán frente a 17,73 puntos en grupo placebo; p = 0,51 Ensayo B: 18,72 puntos en grupo tolvaptán frente a 18,28 en grupo placebo; p = 0,52 Cambio en peso corporal: Ensayo A: 3,27 kg en grupo tolvaptán frente a 3,34 kg en grupo placebo; p < 0,001 Ensayo B: 3,59 kg en grupo tolvaptán frente a 3,46 kg en grupo placebo; p < 0,001
BUN: nitrógeno ureico en sangre; EVA: escala visual analógica; FG: filtrado glomerular; i.v.: intravenosa; IC: insuficiencia cardíaca; SSH: solución salina hipertónica; UF: ultrafiltración.
Tabla 2 Resumen de las recomendaciones en las alternativas al tratamiento diurético en insuficiencia cardíaca aguda (ICA) Fármaco/terapia
ESC 2012
AHA 2013
Recomendaciones
UF
–
IIb-C
Puede ser utilizada para la eliminación de líquidos en algunos pacientes con ICA que no responden o son resistentes a diuréticos Se trata de una terapia invasiva no exenta de complicaciones graves, por lo que su indicación debe ser siempre individualizada y realizada por personal con experiencia en la técnica
Dopamina
IIb-Ca
IIb-Cb
El uso de vasopresores, como dopamina, se puede considerar en pacientes con hipotensión o shock, con el objetivo de incrementar la PA y la perfusión a órganos vitales El uso de dopamina a dosis bajas puede considerarse en combinación con diuréticos para mejorar la diuresis y preservar la función renal Los resultados con el uso de dopamina a dosis bajas son poco concluyentes para recomendarla con esta finalidad en ICA
Tolvaptán
–
IIb-B
Puede ser recomendable en pacientes con ICA y sobrecarga de volumen e hiponatremia persistentes
SSH
No hay recomendaciones
No hay recomendaciones
Puede ser una opción de tratamiento en pacientes con ICA severa en CF IV y resistente al tratamiento diurético
CF IV: clase funcional IV; PA: presión arterial; SSH: solución salina hipotónica; UF: ultrafiltración. Solo se recomienda como inotropo, no se hace referencia a las dosis bajas. Cuando se redactó el documento todavía no se había publicado el ensayo ROSE-HF.
a
b
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