Rev Clin Esp. 2009;209(3):118-130 ISSN: 0014-2565
Revista Clínica Española
Incluida en Medline/Index Medicus, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports y Embase/Excerpta Medica
Revista Clínica Española Volumen 209 Número 3 Marzo
2009
Publicación Oficial de la Sociedad Española de Medicina Interna E DI T O R I A L
M E DIC IN A E N IM ÁG E N E S
107 Benchmarking entre servicios de
141 Radiografía de tórax con patrón
Medicina Interna A. Zapatero Gaviria y R. Barba Martín
O R IG IN A L E S
110 Cáncer de pulmón: ¿cómo se presenta
en nuestra consulta? A. E. Jiménez Massa, M. Alonso Sardón y F. P. Gómez Gómez
118 Valoración del riesgo cardiovascular
alveolointersticial en paciente con diabetes mellitus tipo 1 y fiebre
144 Dolor en la cadera de etiología poco
común
146 Aortitis en paciente con fiebre de
origen desconocido 148 Mujer con hipotensión y fallo renal
agudo C A RTA S A L DIR E C T O R
en la fase longitudinal del estudio Mediterránea
150 Carcinoma suprarrenal. Presentación
V. F. Gil-Guillén, J. Merino-Sánchez, T. Sánchez-Ruiz, T. Amorós-Barber, J. Aznar-Vicente, J. Abellán-Alemán, J. L. Llisterri-Caro, D. Orozco-Beltrán, M. Pascual Pérez y E. Márquez Contreras
152 Determinación de mioglobina y
N O TA C L ÍNIC A
131 Neumonía eosinófila crónica
en la provincia de Soria (1995-2004). Revisión de la bibliografía A. Lahoz Tornos y J. L. Orcastegui Candial
de un caso y revisión de la literatura troponina T en suero para el diagnóstico precoz de infarto agudo de miocardio
153 Alopecia como reacción adversa de la
mesalazina
154 Prevalencia de la anemia en la
insuficiencia cardíaca: tocando de pies a tierra
155 Meningitis recurrente linfocitaria
benigna por virus herpes simplex tipo 2
C O M E N TA R IO C L ÍNIC O
136 Contribución del foramen oval
permeable a la etiopatogenia del síndrome de intestino irritable
www.elsevier.es/rce
J. A. Álvarez-Fernández, O. AlarcónFernández y R. Pérez-Quintero
www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Valoración del riesgo cardiovascular en la fase longitudinal del estudio Mediterránea V. F. Gil-Guilléna,*, J. Merino-Sánchezb, T. Sánchez-Ruizc, T. Amorós-Barberd, J. AznarVicentee†, J. Abellán-Alemánf, J. L. Llisterri-Caroc, D. Orozco-Beltráng, M. Pascual Pérezb y E. Márquez Contrerash a REDIAPP-CV. Unidad de Investigación. Docencia y Práctica Clínica departamento 18 CV. Universidad Miguel Hernández. Elche. Alicante. España b Universidad Miguel Hernández. Elche. Alicante. España c Centro de salud Joaquín Benlloch. Valencia. España d Centro de salud República Argentina. Valencia. España e Unidad de Investigación. Hospital Marina Alta. Denia. Alicante. España f Centro de salud San Andrés. Murcia. España g Sociedad Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria. REDIAPP-CV h Centro de salud La Orden. Huelva. España En representación del grupo de investigación del estudio Mediterránea
Aceptado para su publicación el 3 de octubre de 2008.
PALABRAS CLAVE Riesgo cardiovascular; Factores de riesgo; Estudio longitudinal
Resumen Introducción y objetivos. Es escasa la información de estudios cardiovasculares longitudinales. En hipertensos (HTA) y/o hipercolesterolémicos (HCL) españoles, con mal control inicial de la presión arterial (PA) y/o del colesterol total (CT) se cuantifica la tasa de incidencia (TI), la incidencia acumulada (IA), los riesgos relativos (RR), las curvas de supervivencia (CS), el cumplimiento terapéutico (CU) y se ajusta la escala de FraminghamAnderson (FA) a nuestro entorno. Pacientes y métodos. Se analizaron 6.893 HTA y/o HCL en prevención primaria que aportaron un promedio de 1,22 años de seguimiento. Participaron 480 médicos. Se calcularon: la TI, IA y los RR; el método de Kaplan-Meier para la CS; Haynes-Sackett adaptado para el CU; el ajuste de FA por la recta de los mínimos cuadrados, coeficiente de correlación de Pearson (r) e intraclase (cci). Resultados. La IA fue 1,59% (1,31-1,90); la TI de 1.321, 6 eventos cardiovasculares por 100.000 pacientes/año (1.026,6-1.598,8). Los RR significativos fueron: edad (p = 0,03), PA final (p = 0,02), antecedentes coronarios (p = 0,00), hipertrofia ventricular izquierda (HVI) (p = 0,00), microalbuminuria (p = 0,02), CT ≥ 250 mg/dl al inicio (p = 0,01), glucemia basal (Gb) ≥ 126 mg/dl al inicio (p = 0,00), creatinina ≥ 1,2 mg/dl al inicio (p = 0,00)
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: atenció
[email protected] (V. F. Gil-Guillén). 0014-2565/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
Valoración del riesgo cardiovascular en la fase longitudinal del estudio Mediterránea
119
y final (p =0,00), y no CU en HCL (p = 0,00). Las CS realizadas por antecedentes de HTA y/o HCL, existencia o no de Gb ≥ 126 mg/dl, existencia o no de lesión de órganos diana, y tener o no riesgo cardiovascular (RCV) alto con FA, fueron significativas (p < 0,05). El ajuste del FA para RCV global fue: (0,415 x Riesgo FA%) + 0,517%, obtuvo una r = 0,9962 (p = 0,00) y un cci = 0,9969 (p < 0,0001). Conclusiones. Se ajustó la ecuación FA en nuestros pacientes, con datos propios. Se cuantificaron los factores pronósticos y CS. Se cuantificó un beneficio entre CU y disminución de RCV en HCL. © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS: Cardiovascular risk; Risk factors; Regicor
Evaluation of cardiovascular risk in the longitudinal phase of the Mediterranean study Abstract Introduction and objectives. There is little information on cardiovascular longitudinal studies. In Spanish patients with hypertension (AHT)) and/or hypercholesterolemia (HC), with poor initial control of blood pressure (BP) and/or total cholesterol (TC), incidence rate (IR), cumulative incidence (CI), relative risks (RR), survival curves (SC), therapeutic compliance (TC) were quantified and the Framingham-Anderson scale (FAS) was adjusted to our patients. Patients and Methods. A total of 6,893 primary prevention patients with AHT and/or with HC were included in primary prevention, with an average of 1.22 years of follow-up. A total of 480 physicians participated. Incidence rate (IR), cumulative incidence (CIN), relative risks (RR), survival curves (SC) by Kaplan-Meier method, and therapeutic compliance (TCOM) by Haynes-Sackett self-reported questionnaire were calculated. The Framingham-Anderson scale (FAS) was validated with Pearson’s correlation coefficient (r) and intraclass correlation index (ICI). Results. CIN was 1.59% (1.31-1.90); the IR 1,321.6 cardiovascular events/ 100,000 patients/year (1,026.6-1,598.8). RRs with statistical significance were: age (p = 0.03). Blood pressure at the end of the study (p = 0.02), coronary background (p = 0.00), left ventricular hypertrophy (LVH) (p = 0.00), microalbuminuria (p = 0.02), CT ≥ 250 mg/dl (p = 0.01), fasting glycemia (Gb) ≥ 126 mg/dl (p = 0.00), creatinine ≥ 1.2 mg/dl at the beginning (p = 0.00) and at the end of the study (p = 0.00), and poor compliance in HC patients (p = 0.00). SC have statistical significance (p < 0.05) for AHT background, fasting glucose ≥ 126 mg/dl, target organ damage, and high cardiovascular risk with FAS scale. The adjusted FAS formula for global cardiovascular risk was (0.415 x FAS Risk%) + 0.517%, r = 0.9962 (p = 0.00) and ICI = 0.9969 (p < 0.0001). Conclusions. The equation for the FAS scale was adjusted for Spanish AHT/HC patients. Prognostic factors and SC were calculated. Benefit between TC and decrease of CVR in HC patients was quantified. © 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción Las enfermedades del sistema circulatorio constituyen la primera causa de muerte en España, con el 34% del total de las defunciones1. Cuando se comparan las tasas de mortalidad ajustadas por edad con las de otros países occidentales, se observa que, para el total de la enfermedad del sistema circulatorio y enfermedad isquémica del corazón, España tiene unas tasas más bajas y, por enfermedad cerebrovascular, ocupa una posición intermedia-baja2. El Programa de Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (PAPPS) de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria, desde el año 1996 hasta el 20053-5, recomendaba la estimación de riesgo mediante la ecuación Framing-
ham-Anderson (FA)6, siguiendo los documentos europeos7,8. El problema es que, en países mediterráneos, existe una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (RCV) que en la población americana y del norte de Europa, por lo que habría que validar o adaptar la función Framingham6 a las características locales de los países que la emplean9-10. En nuestro país, se ha calibrado la función Framingham-Wilson en la población de Gerona11. En el Estudio DORICA, se ha adaptado una tabla de riesgo a la población española12. El Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular13,14 en función del documento europeo15, ha recomendado la ecuación de Score de bajo riesgo16 debido a que, en su estudio, participó población española. El
120 PAPPS, en el año 20055, aceptó la recomendación de la tabla de Score16, asumiendo que, solamente, predice mortalidad cardiovascular y no morbilidad. Lo ideal sería realizar un estudio de cohortes con un tiempo de seguimiento adecuado para obtener una ecuación con datos propios. Son muy pocos los estudios cardiovasculares que se han realizado con proyección longitudinal y factorial. En la actualidad, está en marcha un proyecto que tiene como objetivo obtener una ecuación de riesgo cardiovascular española17. El estudio Mediterránea, en su fase longitudinal, tenía como objetivo el ajuste de la ecuación de Framingham6 a hipertensos y/o hipercolesterolémicos españoles que estaban inicialmente mal controlados en su abordaje unifactorial, de la presión arterial (PA) y/o del colesterol total (CT), situación más frecuente tanto en las consultas de Atención Primaria como en Especializada18-23 y, por esto, a juicio de sus médicos, recibían una modificación terapéutica para conseguir el control adecuado. Con ello, se valora si las cifras iniciales y finales en el abordaje unifactorial influyen en el evento cardiovascular. También se cuantifican las incidencias de eventos cardiovasculares, los riesgos relativos —incluyendo el incumplimiento terapéutico del antihipertensivo y de la estatina— y las curvas de supervivencia (CS).
Pacientes y métodos El estudio Mediterránea es un estudio epidemiológico de diseño observacional, longitudinal, prospectivo y multicéntrico, realizado en los centros de salud de dieciséis comunidades autónomas españolas. Fue diseñado por un comité científico perteneciente al Departamento de Medicina Clínica de la Universidad Miguel Hernández de Elche (Alicante), y el seguimiento duró hasta el año 2002. De un número de 751 investigadores que participaron en la fase transversal del estudio, aceptaron realizar el seguimiento 480, que reclutaron, por muestreo consecutivo en consultas de sus centros de salud, a 6.893 pacientes. Cada médico seleccionó entre 14 y 15 pacientes, el 66,7% como hipertensos y el 33,3% como hipercolesterolémicos. Los criterios de selección de los pacientes fueron: 1) De inclusión: hipertensos y/o hipercolesterolémicos adultos, de ambos sexos, diagnosticados según criterios de consenso vigentes cuando se inició el estudio3,24-27, que no se habían controlado, a juicio de su médico de cabecera, con medidas higiénico-dietéticas y/o farmacológicas en el control de la PA y/o CT, por lo que debían realizar modificación terapéutica. 2) De exclusión: no dar el consentimiento el paciente tras la información verbal, haber padecido una complicación cardiovascular al inicio del estudio según el antiguo estadio III de la OMS24 y presentar alguna complicación o hipersensibilidad conocida a los fármacos. En el seguimiento fueron respetados los eventos cardiovasculares que no estaban contemplados en el consenso de la Organización Mundial de la Salud (OMS)24, pero los clínicos también indicaron que eran complicaciones nuevas de origen cardiovascular en sus pacientes: las emergencias hi-
V.F. Gil-Guillén et al pertensivas ingresadas en el hospital no diagnosticadas de encefalopatía hipertensiva, arritmias nuevas aparecidas en el seguimiento y otras alteraciones electrocardiográficas silentes como signos de isquemia, necrosis, etc. Se diseñó un cuaderno de recogida de datos en el que se cumplimentaban los criterios de selección, los ítems para valorar la escala de Framingham6, las lesiones de órganos diana (hipertrofia ventricular izquierda [HVI], microalbuminuria y creatinina ≥ 1,2 mg/dl), los antecedentes personales de diabetes mellitus (DM), HTA y HCL, los antecedentes familiares de eventos coronarios y cerebrovasculares precoces según el documento conjunto español25 de las Sociedades de Ateroesclerosis, Medicina Interna e Hipertensión Arterial, el sexo, la edad ( ≥ 45 años y < 45 en varones, ≥ 55 y < 55 en mujeres), el índice de masa corporal (considerándose obesidad a partir de 30 kg/m2) el tabaco, caminar regularmente según las recomendaciones del PAPPS3, realizar otro ejercicio físico distinto a andar, el índice aterogénico —se consideró alterado a partir de 5—, las determinaciones analíticas (colesterol total [CT], c-HDL, c-LDL, triglicéridos [TG], GB, ácido úrico y creatinina) y las cifras de PA. En las visitas de seguimiento, se recogían las variables principales que fue la aparición o no de eventos cardiovasculares según estadio III de las OMS24 complementado por el juicio de los clínicos. La PA se midió siguiendo recomendaciones del consenso24,25: con el paciente sentado y tras cinco minutos de reposo, se le practicaban dos mediciones separadas 2-3 minutos y se calculaba su promedio. Si la diferencia entre estas dos medidas era ≥ 5 mmHg, se realizaba una tercera medición. Se recomendó usar esfigmomanómetro de mercurio o aneroides debidamente calibrados. La tabla de riesgo que se calculó fue la de FA de 19916, con las variables: edad, sexo, c-HDL, CT, presión arterial sistólica (PAS), tabaco, antecedentes de DM y existencia o no de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Cuando no se conocía la existencia de HVI o de c-HDL, el cálculo se realizaba de acuerdo con las recomendaciones del PAPPS del año 19963. Estos criterios han sido aceptados hasta la aparición de las tablas de Score16. Se evaluó el riesgo coronario total alto-muy alto con FA6 a partir del valor del 20%3-6. Los 6.893 pacientes han aportado un promedio de 1,22 años (444,86 ± 149,9 días y oscila entre 0,82 y 3,4 años) desde la visita basal. Mediante esta muestra se ha obtenido un total de 8.019 pacientes/año de seguimiento. Tamaño representativo con un 99% de seguridad, aceptando la variabilidad más desfavorable y con una precisión menor del 2%. Fue cumplimentada una hoja de salida con la información del último contacto (fecha y eventos cardiovasculares), en todos los pacientes. Con el seguimiento se han perdido prematuramente, por no cumplimentar al menos un año, 489 pacientes (7,1%). Estas pérdidas debidas a que no realizan la visita al año, no afectan al análisis de incidencia pues aportan un tiempo libre de enfermedad cardiovascular, pero sí al análisis comparativo de los principales parámetros de la analítica y exploración física, ya que cada año había una visita en la que se tomaba la PA, se solicitaba determinación analítica y se realizaba una exploración física. Las causas por las que se retiraron los pacientes antes de un año fueron: muerte o evento cardiovascular, 0,42%; traslado de domicilio, 1,54%; no acudir a
Valoración del riesgo cardiovascular en la fase longitudinal del estudio Mediterránea las visitas, 0,62%; otros motivos conocidos, 0,17%; y desconocidos, 4,34%. Los cuadernos fueron grabados en una base de datos, utilizando herramientas que garantizan la calidad: formación del personal para la cumplimentación de datos, filtros blandos y duros, cuadros combinados y uso de diccionarios médicos. Hubo un control de calidad exhaustivo de los eventos cardiovasculares por parte de la agencia estadística a lo largo del seguimiento. Cuando el clínico indicaba un evento cardiovascular, ese paciente salía del estudio, ya que se consideraba prevención secundaria y no primaria, por tener ya una enfermedad cardiovascular. El programa que se utilizó para el análisis estadístico fue el sistema SAS. Se hizo un análisis descriptivo de los datos según el tipo de variable y el análisis epidemiológico fue: la incidencia acumulada (IA), densidad de incidencia anual (TI), el riesgo relativo (RR) o cociente entre TI y las CS mediante Kaplan-Meier. Para valorar el cumplimiento terapéutico farmacológico, a partir de la primera visita de seguimiento, se valoró el cumplimiento autocomunicado del fármaco según la metodología de Haynes-Sackett y se complementó con la estimación por parte del paciente del número de comprimidos a la semana que se le suele olvidar28. Se clasificó como buen cumplidor si el paciente indicaba que no interrumpe el tratamiento y no olvida ningún comprimido a la semana28. Se calcularon la TI y el RR, junto con los límites de confianza al 95% entre cumplidores y no cumplidores. También se valoró las medias en cada grupo de la PA en los hipertensos y colesterol total en los hipercolesterolémicos, tanto en la visita inicial como en la final, junto con las reducciones obtenidas. El RR se ajustó por edad, sexo y cifras basales. Para
121
homogeneizar el análisis farmacológico únicamente se valoró el cumplimiento con los fármacos más utilizados que fueron la pravastatina en la HCL y como antihipertensivo un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) solo o combinado a dosis fijas con un diurético, ya que el cumplimiento puede ser diferente según el fármaco y su complejidad terapéutica28. Por ello se analizó el cumplimiento del mismo principio activo y en dosis de un comprimido al día. Para ajustar la escala de Framingham a nuestro entorno asistencial en hipertensos y/o hipercolesterolémicos tratados farmacológicamente, se realizaron los siguientes pasos: 1) Se clasificaron a los pacientes en cinco grupos (bajo, leve, moderado, alto y muy alto), de acuerdo a la escala de Framingham6 y sus límites de riesgo. 2) Se calcularon el riesgo medio predicho de Framingham en diez años para cada grupo y el riesgo medio equivalente predicho por Framingham a un año. A estos datos se los considera el valor teórico. 3) Se cuantificó el riesgo anual real (incidencias acumuladas) obtenido en el estudio para cada grupo, junto con sus límites de confianza al 95% del riesgo cardiovascular total (eventos totales cardiovasculares). 4) Se valoró la relación entre el riesgo teórico de Framingham y el riesgo real obtenido en el estudio, a través de la recta ideal de concordancia (coeficiente de correlación intraclase de riesgo real = riesgo Framingham). 5) Se ajusta por la recta de mínimos cuadrados, calculando tanto la asociación lineal como la concordancia del
Tabla 1 Comparación basal de pacientes perdidos y no perdidos Características Media (desviación estándar) o frecuencia (%) Sexo Hombres Mujeres Edad en años Diagnosticada HTA Diagnosticada hipercolesterolemia Índice de masa corporal (IMC) Presión arterial sistólica (mmHg) Presión arterial diastólica (mmHg) ≥ 140/90 ≥ 135/85 Colesterol total (md/dl) Colesterol HDL (md/dl) Triglicéridos (mg/dl) Glucemia (mg/dl) Tabaco Diabetes tipo 1 tipo 2 Cintura/cadera
Realizan visita de seguimiento (n = 6.404)
Pérdidas en el seguimiento (n = 489)
p-valor
42,74% 57,26% 60,33 (9,06%) 76,87% 52,44% 28,75 (4,72) 149,75 (18,04) 88,30 (10,29) 75,33% 84,07% 243,65 (47,58) 53,64 (13,80) 146,87 (83,18) 104,43 (29,06) 989/6.281 (15,75%)
45,25% 54,75% 59,18 (9,21) 79,14% 54,81% 28,64 (5,07) 150,40 (18,41) 88,59 (10,36) 86,63% 78,19% 244,36 (15,37) 54,84 (15,37) 142,50 (68,14) 102,87 (29,76) 89/475 (18,74%)
0,282 0,008 0,251 0,312 0,636 0,445 0,552 0,158 0,251 0,754 0,098 0,271 0,267 0,229
1,67% 10,42% 0,915 (0,106)
1,64% 8,79% 0,920 (0,092)
0,954 0,255 0,516
122
V.F. Gil-Guillén et al
ajuste, por el coeficiente de correlación lineal de Pearson y el coeficiente de correlación intraclase, respectivamente. En todos los coeficientes se calcula el p-valor estadístico. Los valores que fueron considerados para el análisis cualitativo unifactorial fueron: PA ≥ 140/90 mmHg, CT ≥ 250 mg/dl, Gb ≥ 126 mg/dl, c-HDL < 35 mg/dl, HVI si constaba el diagnóstico o la existencia en el electrocardiograma (ECG) de criterios de voltaje de Sokolow y/o Cornell y creatinina ≥ 1,2 mg/dl. Se
consideró lesión de órgano diana (LOD) si había HVI y/o afectación renal con creatinina ≥ 1,2 mg/dl y/o microalbuminuria. Se considera que se obtiene significación estadística si p tiene un valor de ≤ 0,05; cuando la p es mayor de 0,05 y menor de 0,1, se indica que existe una tendencia no significativa. Las pruebas estadísticas que se utilizan son la Chi-cuadrado, para comparaciones con variables cualitativas, y la t de Student y ANOVA, para comparaciones entre variables cualitativas y cuantitativas. De todas las
Tabla 2 Incidencia de eventos cardiovasculares y exitus Frecuencia
Incidencia acumulada (%) e IC (95%)a
Tasa de incidencia anual e IC (95%) (eventos/100.000 pacientes/año)
Total de pacientes con evento y/o muerte
121
Total de pacientes con evento cardiovascular (con o sin muerte por el evento) Infarto agudo de miocardio o angina inestable
106 22
Angina de esfuerzo
9
Accidente cerebrovascular
12
Insuficiencia cardíaca
7
Accidente isquémico transitorio
10
Encefalopatía hipertensiva
2
Hemorragia exudado
3
Creatinina ≥ 2 mg/dl
3
Insuficiencia renal
1
Aneurisma desecante Enfermedad vascular oclusiva sistemática Otros (fibrilación auricularb, cardiopatía isquémicac, crisis hipertensivad, alteraciones del electrocardiograma sugestiva de evento cardiovascular silentee) Total de pacientes fallecidos
0 0 37
1,82% (1,51%-2,17%) 1,59% (1,31%-1,90%) 0,33% (0,21%-0,50%) 0,14% (0,06%-0,26%) 0,18% (0,09%-0,32%) 0,11% (0,04%-0,22%) 0,15% (0,07%-0,28%) 0,03% (0,00%-0,11%) 0,05% (0,01%-0,13%) 0,05% (0,01%-0,13%) 0,02% (0,00%-0,08%) 0,56%
1.508,70 (1.262,5–1.647,8) 1.321,60 (1.026,6–1.598,8) 274,3 (180,6–416,6) 112,2 (58,4–215,7) 149,6 (85,0–263,49) 87,3 (41,6–183,1) 124,7 (67,1-231,8) 24,9 (6,2-99,7) 37,4 (12,1–116,0) 37,4 (12,1–116,0) 12,5 (1,8-88,5) 461,4
Por evento cardiovascular
16
Por otros motivosf
15
(0,39%-0,77%) 0,47% (0,32%-0,66%) 0,24% (0,14%-0,39%) 0,23% (0,13%-0,37%)
(334,3-636,8) 386,6 (271,9-549,7) 199,5 (122,2–325,7) 187 (112,8–310,3)
31
La incidencia acumulada es la proporción de pacientes que en los 1,22 años del estudio sufren un evento. Las proporciones se calculan sobre un denominador, a mitad de seguimiento, de 6.648 pacientes. bFibrilación auricular que apareció en el seguimiento del paciente y que el clínico asoció a evento cardiovascular. cCardiopatía isquémica diagnosticada por signos electrocardiográficos. d Urgencias hipertensivas que fueron remitidas al hospital, no diagnosticadas de encefalopatía hipertensiva, pero sí de emergencia hipertensiva, que fueron diagnosticadas como evento cardiovascular. eAlteraciones electrocardiográficas sugestivas de eventos cardiovasculares silentes en las que existían alteraciones inespecíficas de la repolarización, alteraciones del ritmo o signos de necrosis cardíaca. fEn otros motivos se incluyen fallecimientos por cáncer (8), autolisis (1), muerte súbita (2), trauma craneal (1), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (1), neumonía más parada respiratoria (1) y causa desconocida (1). a
Valoración del riesgo cardiovascular en la fase longitudinal del estudio Mediterránea variables relevantes del estudio (IA, TI, RR) se calculan los límites de confianza al 95%. Se consideró una asociación significativa si el IC 95% del RR no incluyó el valor neutro o 1.
Resultados La comparación basal entre pacientes perdidos y no perdidos se presenta en la tabla 1. La única significación se obtuvo en las cifras medias de edad (p = 0,008). Las IA y TI se observan en la tabla 2. Los factores de riesgo y LOD con sus RR que obtienen significación estadística, junto con sus límites de confianza al 95%, se ven en la figura 1. Las variables que quedaron cerca de la significación estadística fueron: caminar regularmente, RR = 0,68 (0,46-1,02) (p = 0,0653), realizar otro ejercicio físico distinto al andar RR =
123
0,23 (0,03-1,69) (p = 0,0615), CT ≥ 250 mg/dl en la visita final, RR = 1,64 (0,95-2,83) (p = 0,0914), índice aterogénico ≥ 5 en la visita final, RR = 1,71 (0,95-3,08) (p = 0,0843), y glucemia basal ≥ 126 mg/dl en la visita final, RR = 1,85 (0,97-3,52) (p = 0,0825). Aumentando el tamaño muestral y/o el período de seguimiento, podrían haber obtenido significación estadística. El 56,2% de los pacientes estaba tratado farmacológicamente con antihipertensivos. En estos pacientes, en función de la existencia o no de LOD, las TI fueron: 1.085,6 (775,71.591,3) eventos por 100.000 pacientes/año, en los que no tenían, frente a 3.212,9 (1936,9-5.329,6) eventos por 100.000 pacientes/año que sí tenían, por lo que el RR fue de 2,96 (1,61-5,43) (p = 0,0005). El 27,3% de los pacientes estaba tratado farmacológicamente con estatinas; la TI en los que no tenían LOD fue 627,6 (337,7-1.166,5), y 1.269,9 (317,65.077,8) en los que sí, con un RR igual a 2,02 (0,44-9,23) (p
PA final RR = 1,74 (p = 0,02) Edad RR = 2,2 (p = 0,03)
1,06-2,86 1,02-4,79
Antecedentes coronarios RR = 2,34 (p = 0,00)
1,44-3,81 2,73-10,8 1,28-6,26 0,33-0,88
Hipertrof. ventric. izquierda RR = 5,43 (p = 0,00) Microalbuminuria RR = 2,82 (p = 0,02) Colesterol total-AI RR = 0,54 (p = 0,01) Creatinina-AI RR = 2,8 (p = 0,00) Creatinina-AF RR = 3,56 (p = 0,00) Glucemia basal-AI RR = 2,48 (p = 0,00) Frammingham-AI RR = 2,3 (p = 0,00) Frammingham-AF RR = 2,06 (p = 0,01)
1,64-4,79 2,06-6,14 1,47-4,20 1,42-3,71 1,18-3,6
Figura 1 Factores de riesgo y sus riesgos relativos sobre morbimortalidad cardiovascular. Estudio Mediterránea. AI: alterado inicial; AF: alterado final; PA: presión arterial; RR: riesgo relativo.
1
Tabla 3 Comparativa entre riesgo teórico y riesgo real, según la escala de Framinghan Grupos de riesgo de Framingham
Límites del riesgo Riesgo medio predicho Framingham en 10 años Framingham en 10 años
Riesgo medio equivalente a predicho de Framinghan a 1 año Valor teórico
Incidencia anual real en el estudio cardiovascular global Valor real
Riesgo bajo
0% a 5%
3,63%
0,14%
Riesgo leve
6% a 10%
7,93%
0,41%
Riesgo moderado
11% a 19%
14,99%
1,09%
Riesgo alto
20% a 40%
27,97%
3,03%
Riesgo muy alto
41% a 66%
47,24%
8,10%
0,55% (0,18%, 1,69%) 0,73% (0,44%, 1,20%) 1,09% (0,73, 1,62%) 1,58% (1,14%, 2,21%) 3,93% (2,04%, 7,55%)
Ajuste en riesgo cardiovascular global Concordancia de Framingham: Riesgo real = Riesgo Framinghan; coeficiente de correlación intraclase = 0,6956; p =0,0582. Recta de mínimos cuadrados (r): Riesgo real = 0,415 x Riesgo Framinghan (%) + 0,517%; Coeficiente de correlación de Pearson = 0,9962; p = 0,0003; Concordancia de Framinghan ajustado: Riesgo real = Riesgo Framinghan ajustado por la ecuación lineal; coeficiente de correlación intraclase=0,9969; p < 0,0001.
124
V.F. Gil-Guillén et al
1,0
Hipercolesterolémico Hipertensos Ambos (p= 0,0219)
0,9
Supervivencia acumulada (%)
0,8 1,0
Gluce < 126 mg/dl Gluce ≥ 126 mg/dl (p= 0,0000)
0,9 0,8 1,0
Bajo/leve/moderado Alto/muy alto (p= 0,0005)
0,9 0,8 1,0 0,9
Sin lesión
0,8
Con lesión (p-valor= 0,000)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Tiempo hasta el evento cardiovascular (años)
Figura 2
Curvas de supervivencia.
=0,4009). El 16,5% estaba tratado con antihipertensivos y estatinas y, en ellos, la TI de los que no tenían LOD fue de 1.003,8 (522,3-1.929,1) y4.430,8 (2.305,4-8.515,3) en los que sí, con un RR igual a 4,41 (1,75-11,12) (p = 0,0025). Los resultados del ajuste de la ecuación de Framingham, se describen en la tabla 3. Este ajuste tiene una predicción exacta con una asociación lineal y concordancia casi perfecta para la predicción de un evento cardiovascular global
en la población del estudio (r = 0,9962; p = 0,0003; cci = 0,9969; p < 0,0001). Las CS se describen en la figura 2. Nos indican que los pacientes que tienen ambos factores de riesgo (coexisten HTA y HCL) sobreviven menos al evento cardiovascular que los hipertensos, y éstos menos que los hipercolesterolémicos (p = 0,0219). También la supervivencia es menor en los que tienen una glucemia basal ≥ 126 mg/dl (p = 0,0000), un riesgo cardiovascular con la escala de Framingham alto/ muy alto (p = 0,0005) y los que tienen lesión de órganos diana (p = 0,0000). En los hipertensos tratados con fármacos, el buen cumplimiento del IECA sin o con diuréticos en asociación a dosis fijas, fue del 79,21% (77,66-80,7%) y, en los hipercolesterolémicos, el cumplimiento de la estatina fue del 67,8% (65,24-70,29%). En la tabla 4 se analiza el incumplimiento como factor pronóstico, con las TI para cumplidores e incumplidores, el RR no ajustado, y el ajustado, por sexo, edad y valor de la PA en los hipertensos y del CT en los hipercolesterolémicos, junto con las diferencias de la PA y CT entre las visitas inicial y final. El RR ajustado fue significativo en los hipercolesterolémicos (p = 0,0092), pero no en los hipertensos (p = 0,9031).
Discusión Tener los valores de CT iniciales alterados constituye un factor protector porque estos pacientes se van a beneficiar del tratamiento con estatinas y con ellas se consiguen reducciones importantes con el seguimiento del estudio. Al
Tabla 4 Análisis del cumplimiento farmacológico como factor pronóstico en hipertensos e hipercolesterolémicos Variables
HTA cumplidores
Tasa anuala (LC 95%)
1.163,3 (813,7-1.645,2)
RR (LC 95%, p valor) RR ajustadob (LC 95%, p valor) Basal (mmHg, mg/dl x– ± DE) Final (mmHg, mg/dl x– ± DE)
Reducciones PAS/PAD (diferencias mmHg) CT (diferencias mg/dl) (LC 95%, p valor)
HTA no cumplidores
1.146,9 (573,6-2.293,5) 1,01 (0,46-2,19; p = 0,9824) 0,95 (0,44-2,08; p = 0,9031) Abordaje unifactorial PAS/PAD en HTA
HCL cumplidores
HCL no cumplidores
270,9 (87,4-839,9)
1.170,5 (525,9-2.605,4) 0,23 (0,06-0,93; p = 0,0314) 0,14 (0,03-0,72; p = 0,0092) Abordaje unifactorial CT en HCL
157,1 ± 16 92,3 ± 8,9
155,9 ± 15,2 92,1 ± 9,3
286,98 ± 36,9
288,98 ± 35,3
141,4 ± 12,7 83,1 ± 7,6 15,7 (14,99-16,31 (p < 0,001) 9,24 (8,82-9,66) (p < 0,0001)
144,9 ± 12,5 85,4 ± 8,0 11,0 9,69-12,3 (p < 0,001) 6,66 5,85-9,35 (p < 0,0001)
229,03 ± 32,8
240,49 ± 35,7
57,95 (55,11-60,78) p < 0,001)
48,49 (44,49-52,5) p < 0,001)
Eventos cardiovasculares por 100.000 pacientes/año. bAjustado por modelo de regresión de Poisson por sexo, edad y valor basal de PA en HTA y de colesterol total en la HCL. CT: colesterol total; DE: desviación estándar; HCL: hipercolesterolemia; HTA: hipertensión arterial; LC: límite de confianza; PAD: PA diastólica; PAS: presión arterial sistólica; RR: riesgo relativo; – x: media.
a
Valoración del riesgo cardiovascular en la fase longitudinal del estudio Mediterránea finalizar el estudio, los hipercolesterolémicos que tienen un CT alterado están muy cerca de la significación para ser un factor de riesgo de evento cardiovascular. Las cifras alteradas de la PA al inicio del estudio no influyen en el evento cardiovascular pero, al final del seguimiento, sí constituyen un factor de riesgo. Es decir, los valores que más influyen en el evento cardiovascular no son los iniciales sino los que se consiguen en el seguimiento, de ahí la importancia de un tratamiento adecuado para conseguir un control óptimo de la PA y del CT. En nuestro estudio, el cumplimiento terapéutico es un factor protector en el tratamiento de las hipercolesterolemias, pero no en la HTA cuando los RR se ajustan por sexo, edad y valores basales. El análisis de las cifras finales nos indica que, tanto en cumplidores como en incumplidores, existen reducciones significativas entre las visitas basales y finales pero, aunque en los buenos cumplidores las cifras finales de CT y PA son más bajas, en ninguno de los grupos se consiguen valores medios óptimos. El análisis conjunto de las reducciones obtenidas en las cifras y las medias de los valores finales, nos indica un cumplimiento parcial de la medicación en los incumplidores (pues reducen cifras). La estatina utilizada podría tener un efecto protector cardiovascular per se29-32 con cifras medias límites del CT, que no tienen el antihipertensivo con cifras límite de PA, por lo que, si el paciente es un buen cumplidor, hay que luchar contra el fenómeno de inercia médica terapéutica, en el que los médicos, aun sabiendo que no consiguen el control óptimo, no modifican el tratamiento, sobre todo en los hipertensos, al aceptar como buenas cifras de PAS entre 140 y 150 mmHg33,34. El buen cumplimiento obtenido en el estudio en los dos colectivos fue superior al que se consigue en trabajos transversales, en donde se acepta que, alrededor de un 50%28, son buenos cumplidores del tratamiento farmacológico. Posiblemente, el porcentaje mayor obtenido en el estudio se deba a a) un efecto Hawthorne al sentirse los pacientes más observados en el seguimiento, b) a la actuación de los clínicos al ser una recomendación del estudio la mejora del cumplimiento en sus pacientes y c) a problemas de validez de los métodos indirectos utilizados para medir el cumplimiento, ya que éstos sobreestiman el buen cumplimiento28. No existe un método ideal para medir el cumplimiento, los que más se recomiendan se basan en el recuento de comprimidos por monitores electrónicos y no están exentos de problemas de validez porque el paciente puede abrir el envase, sacar la medicación y no tomarla. El utilizado en el estudio está validado en nuestro medio asistencial, cuyo uso se recomienda en condiciones reales de práctica clínica28. La existencia de LOD presenta los RR más altos para tener un evento cardiovascular, resultado conocido en pacientes hipertensos35-37. En nuestro trabajo, cuando se comparan los RR de la LOD en pacientes con HTA, HCL o con ambas, no se obtiene significación estadística en los hipercolesterolémicos y el mayor RR se obtiene cuando coexisten la HTA y la HCL. No obstante, el estudio Mediterránea no termina de aclarar si el RR en la HCL es relevante o no, ya que la falta de la significación se podría justificar por el bajo número de eventos en estos pacientes y el corto período de seguimiento del estudio, pues el RR obtenido es ≥ 2 (posiblemente, con un mayor número de pacientes y mayor período de seguimiento, el RR habría sido significativo).
125
Posiblemente, el RR de la LOD habría sido mucho mayor si se hubiera medido la insuficiencia renal oculta por cálculos estimados de tasa de filtrado glomerular38 y la HVI por ecocardiografía. También, si se hubiera realizado un ecodoppler para valorar la existencia o no de arteriopatía periférica, o una ecografía para valorar la estenosis carotídea, la relevancia de la LOD habría sido mayor35-37. La escala de FA6 es un excelente indicador pronóstico de evento cardiovascular (figura 1). Así, tanto en la visita inicial como en la final, los pacientes que tuvieron un riesgo cardiovascular alto/muy alto presentaron más del doble de eventos cardiovasculares. En hipertensos españoles en los que se compararon las tablas Frammingham y Score se concluyó que Frammingham detectaba mejor las diferencias en el riesgo cardiovascular39. El ajuste realizado tuvo una asociación lineal y una concordancia excelentes con el riesgo real obtenido en el estudio para la predicción de riesgo cardiovascular global. Se puede concluir que el riesgo real es algo menos de la mitad del riesgo obtenido por FA6 en hipertensos y/o hipercolesterolémicos tratados farmacológicamente, por lo que, por razones obvias, el efecto beneficioso del tratamiento le hace tener un menor riesgo cardiovascular. Otro factor que puede justificar el menor riesgo obtenido son las correcciones realizadas en la escala, por las recomendaciones del PAPPS3, cuando no se conocía el c-HDL y la HVI. Cuando se comparan los límites de confianza al 95% en cada categoría de riesgo entre el riesgo anual teórico predicho por Framingham y el obtenido en el estudio, las categorías alto/muy alto indicadas por Framingham lo sobreestiman, en bajo/leve lo subestiman, y no hay diferencias en el moderado. No obstante, en estas comparaciones entre grupos de riesgo realizadas para ajustar la ecuación de FA al riesgo real obtenido, a través de un estudio de concordancia, hay que tener en cuenta que FA estima el riesgo coronario total y en el Estudio Mediterránea se valoró el riesgo cardiovascular global en HTA/HCL. El estudio Framingham6 fue un estudio de cohortes que siguió a la población y no a un grupo específico de hipertensos y/o hipercolesterolémicos. De ahí que se tengan que asumir problemas de validez, a pesar de su uso frecuente en clínica, para tomar decisiones pronósticas y terapéuticas en los colectivos incluidos en el estudio Mediterránea. Es interesante haber encontrado un RR significativo en los antecedentes familiares precoces de eventos coronarios, que no se obtuvo en los cerebrovasculares. La explicación más plausible podría ser la mayor herencia de los eventos coronarios y de las hiperlipemias familiares. La principal limitación de la medición de los antecedentes familiares en nuestro estudio fue que se valoraron, a juicio del médico, como antecedentes familiares precoces de primer grado, tal como recomendaba el documento conjunto español que estaba vigente al inicio de nuestro trabajo25. Habría sido más conveniente valorar los antecedentes familiares precoces tal y como se indica en los consensos más recientes5,35-37,40. Cinco factores de riesgo aceptados5,35-37,40 como son el sexo, el índice de masa corporal, el índice aterogénico, el tabaco y los antecedentes de DM no dieron significativo en el estudio Mediterránea. El diseño utilizado, los criterios de selección y, sobre todo, la forma de medición de las variables, posiblemente lo justifiquen. Así, los antecedentes de DM, valorados de forma cualitativa en nuestro estudio, no
126 indican asociación con eventos pero sí cuando se valoran las cifras entre mayor o igual de 126 y menor de 126 mg/dl en el seguimiento, por lo que lo importante, en la valoración del riesgo en el seguimiento de estos pacientes, no es la existencia o no de DM, sino las cifras que se obtienen con el tratamiento. Por la misma razón, si se hubiera valorado, dentro del tabaquismo, las diferencias obtenidas en el seguimiento con el número de cigarrillos/día, evaluando el tiempo que lleva el paciente fumando y, en los ex fumadores, cuándo dejaron de fumar (en nuestro estudio, sobre todo en hombres, el porcentaje de ex fumadores fue relevante, 24,6% frente al 1,9% de mujeres), posiblemente el factor tabaco habría resultado muy significativo. En el sexo, posiblemente el sesgo de la población demandante que acude a los centros de salud (son más mujeres y de mayor edad), influya en esta falta de relación significativa que siempre es mayor en los varones. En el índice de masa corporal, la existencia de un sobrepeso muy importante en la mayoría de los pacientes del estudio posiblemente diluya la posible asociación. La existencia de un c-HDL alto en la muestra puede justificar la falta de asociación del IA aterogénico, ya que es muy poca la población que presenta valores inferiores a 35 mg/dl. Es posible que, si el período de seguimiento hubiera sido mayor y hubiera habido mayor población que realizara ejercicio y otros distintos de caminar, se habría obtenido un factor protector cardiovascular muy significativo. Las curvas de supervivencia corroboran que los pacientes con glucemia basal mayor o igual a 126 mg/dl, los que están diagnosticados de HTA y HCL, los que tienen un riesgo cardiovascular alto/muy alto con la escala de FA6 y, sobre todo, los que tienen LOD, valorados por HVI con ECG, y creatinina sérica tienen muchos más eventos cardiovasculares y, por lo tanto, menor supervivencia. Se aportan datos relevantes, pero en la interpretación hay que ser prudentes por las limitaciones y dificultades de un estudio de estas características que se realiza sobre consulta médica, en donde se asume su problemática, sobre todo, en la medición de variables, y por tratarse de un período de seguimiento corto. En él, se respeta el juicio de los clínicos, tanto en la selección de pacientes como en los eventos indicados y, posiblemente, los que no se categorizan en el estadio III de la OMS24, tendrían que ser valorados en los próximos consensos. También se asume sesgo de selección por las pérdidas, valorado por los pacientes que no completaron un año de seguimiento (no llegaron al 8%). Las mayores pérdidas se obtuvieron en población más joven, lo que se justifica porque son los que más abandonan el seguimiento en los centros de salud y los que más cambian de domicilio por cuestiones laborales. No podemos comparar las tasas obtenidas al no encontrar trabajos parecidos y la comparación con las estadísticas nacionales no se realiza por ser poblaciones diferentes1,41,42. En la actualidad, se está realizando el estudio Escarval en la comunidad valenciana, por la reciente implantación del sistema Abucasis II o historia clínica única informatizada, que minimizará el sesgo en la medición de las variables, sobre todo las de eventos cardiovasculares, por su integración con el registro del Sistema de Información Población (SIP), morbilidad hospitalaria y mortalidad. Con ello, se quieren validar y corroborar los datos obtenidos en el estudio Mediterránea.
V.F. Gil-Guillén et al Asumiendo las limitaciones y sesgos del diseño, nuestro estudio concluye: a) la importancia del control de la PA, CT y Gb en el seguimiento para reducir eventos cardiovasculares; b) el buen cumplimiento del tratamiento de la estatina con cifras límite de CT reduce los eventos cardiovasculares en los hipercolesterolémicos pero en los hipertensos el aceptable cumplimiento de los antihipertensivos no los reduce, debido, posiblemente, a un problema de inercia médica terapéutica en el control óptimo de la PAS; c) la gran trascendencia de la LOD en la supervivencia de estos pacientes por lo que los tratamientos deben ir dirigidos a la protección y regresión de este daño; d) el peor pronóstico que tiene la escala de FA cuando identifica riesgo cardiovascular alto/muy alto en este tipo de pacientes, y, sobre todo, e) cuando se realiza el ajuste de esta ecuación con los datos propios, la excelente concordancia que se obtiene.
Agradecimientos A todos los médicos participantes que hicieron posible la realización de este estudio. Al grupo Bristol-Myers-Squibb, por su gran ayuda y por su confianza. A Rafa Mille, por su inagotable paciencia a la hora de pasar y repasar el manuscrito.
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128 Anexo 1
V.F. Gil-Guillén et al Miembros del grupo de investigación del estudio Mediterránea
Abad Vivas-Pérez, Juan José Abdullah El Rubaidi, Ahmad A. Abengozar Muela, Ricardo Acosta Méndez, Juan Manuel Aguirrezabala Jaca, José Ramón Alburquerque Sacristán, Clodoaldo Alda de la Fuente, Victoria Alemany Alfonso, Víctor Alfonso Cano, M.ª Carmen Almela Díez, Vicente Alonso Álvarez, Pilar Alonso Díaz-Marta, Manuel Alonso Fresneda, Antonia Alonso Hita, Antonio Alonso Martín, Rafael Alonso Val, Ángel José Alsaka Alsaka, Abdul Kader Álvarez Álvarez, José Ramón Álvarez Chaos, Manuel Álvarez de La Ballina Pérez, Eugenia Álvarez Jiménez, Juan Álvarez Ochoa, Arantxa Álvarez Prado, Aurelio Álvarez Valero, Jesús Amat Sotos, Tertuliano Amorós Barber, Teresa Amorós Bueno, Tomás Andreu Hernández, Rafael Angora Mazuecos, Francisco Aranguren Castro, Jon Aranzana Martínez, Antonio Aranzana Martínez, Rosa María Arquero Pérez, Mateo Arranz Nieto, Rosario Arribas Aguirregaviria, Javier Arroyo Mateo, Javier Artigao Ródenas, Luis Miguel Asensio García, Fernando Asso Medialdea, Koldo Astigarraga Lizundia, José Ignacio Aznar Aragonés, Luis Azorín Puche, José Antoni Azpiazu Rodríguez, Juan Carlos Baca Farfán, Víctor Barajas Gutiérrez, Miguel Ángel Barba Queiruga, Antonio Barcheizm, Nawras Barges Pujivla, Juan Barón Carrillo, Juan Basterra Molina, Francisco Javier Belarte París, Isabel Beltrán Cánovas, Ana Benítez Ragel, Luis Berenguer Blay, José Luis Bermejo García, Begoña Bernat Condomina, Gabriel Besada Gesto, Ricardo
Betes Ruiz, Miguel Ángel Blanco Lejra, José Ángel Blanco Rodríguez, Rubén Bonet Pla, Álvaro Borobio Florian, Alfonso Borreguero Guerra, Victoriano Botella Soria, Andrés Bravo Malo, Amparo Bravo Navarro, Manuel Bravo Vicente, Fuensanta Braza Ramos, J. Miguel Buenestado Gañán, Faustina Bueno Hidalgo, Víctor Caamaño Barca, Manuel Caballero Laínez, Carmen Cabrejas Sánchez, Alfredo Cabrera Biosques, Julián Cabrera Cruz, Pedro Cabrera Iboleon, Justo Calero Moreno, Francisco Calvo García, Esperanza Camacho González, Jaime Campo de Juan, Miguel Campo Pérez, José I. Cano Montoro, José Gabriel Cantero Llorca, Juana Carreño Rete, José Miguel Carrillo Carreño, Jerónimo Carrión Valero, Lucinio Casado Moragón, Concepción Casado Pérez, Paloma Casal Osorio, Antonio Castellano Cortinas, Félix Castellano Martínez, Javier Castello Esteve, Luis Castillo Martínez, Ana Rosa Castillo Ortiz, Isabel Catalá Lafarga, Justo Cebreiro Navalón, Antonio Cerdeira Gregorio, Mercedes Cerres Pérez, Miguel Clar Guevara, Francesc Claveria Roteta, Lidia Codesido Blanco, Teresa Colomar Martínez, José Luis Contreras Jurado, Juan Contreras Torres, Juan A. Corredor Rius, Fernando Cortés Genesta, Jaime Creixell Sánchez, Jaume Crespo Gargallo, Antonio Creus Bosch, Ramón Cubaro Fabregat, Juan Dauder Xifré, Xavier De Abajo Olea, Serafín De Antonio G.ª, M.ª Puerto De Castro Simón, Javier
De la Torre Martínez, Francisco Del Amo Carmona, Francisco José Del Castillo Pinela, Fco. Javier Del Hoyo Lozano, Carmelo Del Moral Hernández, Félix Díaz Ostos, Reyes Domenech Clar, Juan Domínguez de la Torre, Ramón Domínguez Pérez, Juan Ángel Domínguez Romero, Fátima Duque Valencia, Aurelio Durán Yagüe, Marisa Echegoyen de Nicolás, Rosario Elorz Alamberri, Luis María Elvira Pérez, Eladio Eskisabel Urrestarazu, Marian Estellés Dasí, Concepción Estévez Barrondo, José Antonio Falantes Herdugo, M. Dolores Farge Gómez, Alcides Farid Shani, Haizam Fenoy Rodríguez, Pedro Fernández Girón, Mercedes Fernández Menéndez, Maximina Fernández Molle, Enrique Fernández Montero, Raimundo Fernández Silva, M.ª Jesús Ferre Larrosa, Felipe Ferreres Bautista, Carlos Ferris Edo, Jorge Fonseca del Pozo, F. Javier Fuentes Fernández, Fernando Fuentes Pujol, Mercedes Galán Velasco, José Antonio Galdamez Núñez, Ana M.ª Galego Riadigos, Isabel Ganzarain Gorosabel, Román García Aguilar, Juan Jesús García Aguilera, Alejandro García Bajo, Carmen García Calleja, Ricardo García Campillo, Joan Manuel García Cors, Monserrat García Culebras, Carlos García de la Corte, Francisco José García del Río, José A. García Díaz, Carlos García Fernández, María Teresa García García, Eva García Hidalgo, José García López, Carmen García Martín, Javier García Nadal, Ignacio García Ortiz, José Pablo García Pedreño, Pedro García Peñafiel, Rafael García Rivas, Domingo (Continúa)
Valoración del riesgo cardiovascular en la fase longitudinal del estudio Mediterránea García Santos, Tomás García Vergara, Milagros García Villanustre, Ángel García-Galbis Marín, José Antonio García-Giralda Ruiz, Luis García-Royo Muñoz, Jaime Gardoqui Elorriaga, José Antonio Garrido Marcos, Cecilio Garrido Redondo, Nicolás Gas Pérez, Encarnación Gasalla Rodríguez, Concepción Gil Campoy, Juan Antonio Gilberte, Marian Gomariz García, Juan José Gómez Aguinaga, Juan Manuel Gómez Castaño, José Basilio Gómez Gras, Antonio Gómez Jara, Purificación Gómez Martínez, M.ª Dolores Gómez Pérez, Raquel González Acuña, Eduardo González Comeche, Javier González Delgado, Federico González López, Juan José González Viejo, Natividad Gonzalo Palomar, Carmen Gotor Montoro, Salvador Gozalo Ruiz, Félix Grandes Moreno, M.ª José Gregori Pellicer, Joan Grimalt Nadal, M.ª Rosa Gutiérrez Fernández, Antonio Helguera Rebolledo, Francisco Heras Hernández, Victoria Hermoso Rodríguez, Enrique Hernández Rodríguez, Antonio Hernández Sánchez, Amparo Herranz López, Montserrat Herreros Calleja, Antonio Hidalgo Calleja, Yolanda Hurtado de Saracho, Arantza Iañez Galán, Juan Miguel Ibarra Corbillón, Ángel Ibars Solana, Juan Iglesias Dorado, Pedro Pablo Iglesias Rozas, Juan Carlos Irizar Aranburu, Isabel Izuel Gracia, Ángel Jiménez Alfonso, Lorenzo Jiménez Pérez, Jaime Jiménez Sanz, Jesús R. Jiménez Vadillo, Dalmacio Jimeno Sanz, Isabel Joglar Tamargo, Alfonso Jovell Gabarró, Carlos Juez Juez, Andrés Laboa Calafell, Iñaki Laguna Sorina, Isabel Lapido Velasco, Manuel
Laporta Crespo, Félix Larizgoitia Lekue, Jon Lopera, M.ª Isabel López Abril, Juan López Álvarez, José Luis López Ballesteros, Luis López Crespo, Jorge López de Coca Fernández Valencia, Enrique López Fuertes, Manuel López Gil, Juan Ignacio López Hernández, M.ª Mar López López, Manuel López López, Marcial López Martínez, Dolores López Mesa, Manuel López Rodríguez, Juan López Sarry García, Iván López Torres, José Agustín López-Cepero Guerra, Eduardo Loscertales Palomar, Paloma Loscos Sole, Juan F. Lozano Eire, M.ª Jesús Lucena Jiménez, Ángela Luengo González, Soledad Luke Giménez, Mikel Luque Santiago, Asunción Luquín Martínez, Rafael Llados Valcory, Albert Llargués Ballús, Magdalena Maestre Amat, Luis Magdalena Belio, Félix Mangado Ezquerro, Fernando Mansilla García, Diego Marco Segarra, Emilio Marcos Fernández, Manuel Marcos Martín, Adelaida Marín Calvo, Belén Marín Paez, Rodolfo Marrodan Hernández, Juan José Martín Cano, Rosalía Martín García, Isidoro Martín Granados, Luis Miguel Martín Lascuevas, Pilar Martín López, Eloy Martín Martín, Samuel Martín Sáez, M.ª Teresa Martínez Abad, Mercedes Martínez Escudero, M.ª Vega Martínez Fuertes, Lorenzo Martínez Hermosilla, Alicia Martínez Iñiguez, José Luis Martínez López, Juan José Martínez Llamas, Antonio Martínez Mazo, M.ª Dolores Martínez Olivares, Isidoro José Martínez Palacios, Javier Martínez Pastor, Antonio Martínez Vidal, Ángel
Martorell Sanguesa, M.ª José Mas Morales, Antonio Mateo Limiñanz, José Manuel Mayordomo Jover, Pilar Medina Ferrer, Elisa Mendía Cristóbal, Juan Luis Mendoza Padrón, Carmen Merino Gómez, Laura Merino Villanueva, M.ª Eloísa Mezquita Bernard, Luis Mingorance de la Torre, Andrés Mira Castejón, Luis Alfredo Miramón García, Ángeles Miranda Méndez, Francisco Moisés Dosal, M.ª José Molina Blanco, Angélica Molina Rex, Alfredo Montero Cantero, Antonio Montes Carvajal, Guillermo Montes Cobo, Cristóbal Montiu Pemán, José Moraga Jiménez, Francisco Morales Ortega, Joaquín Morales Payan, Juan Armando Morales Rueda, Amelia Morelló Balget, Tomás Moreno Rodríguez, Manuel Mosquera Barros, Jesús Mosquera Martínez, Juan Motos Díaz, Patrocinio José Mulet Pascual, José M.ª Muñoz Gil, Lourdes Muñoz Peláez, Carmen Muñoz Romero, Trinidad Muriel Blanco, Antonio Navarro Maicas, Leoncio Navarro Pérez, Jorge Nebreda Mayoral, M.ª Consuelo Nevado Loro, Armando Nieto Diez, Ángeles Nistal Martín de Serranos, Luis Núñez García, Diego Olazabal Ulacia, Juan Carlos Olivares Escribano, Quintín Oreja Arrayago, Coro Ortega de Santos, Olga Ortin Arraniz, José Manuel Ortiz García, Rafael Ortiz Sáez de Santamaría, M.ª José Pacheco Sarabia, Ramón Padrón Pérez, Marcos Padrós Masclans, Josefa Palacios del Cerro, Antonio Palacios García, Consuelo Palacios Martorell, Casiano Palma Enríquez, Aurelio Palomino García, Antonio Palou Torrento, Josep Pando Díaz, M.ª Teresa (Continúa)
129
130 Paniagua González, Juan A. Pardo Franco, José Luis Parga García, Vicente Pascual Segovia, Juan Carlos Pastor Barbera, Artemio Paulano Valle, Carmen Paz Rodríguez, Fabiola Pedro Chulvi, Pompilio Pérez Lax, Jesús Pérez Pérez, Mario Pérez Sánchez, Ángel Pérez Vidal, Juan Pérez-Moneo García, José Luis Pericas García, Bartolomé Pineda García, Antonio Pino Férnandez, Miguel Pino Salas, Henry Pintado Sandoval, Héctor Piñeiro Chouza, Francisco Piqueras Cabanillas, Augusto Pitarch García, Javier Prieto Santos, José Puchades Gilet, Ángeles Puche Manaut, Antoni Puig Forcada, Joaquín Quiles Catalá, Amparo Rábano Barrio, Santiago Raga Asins, Martín Rama Ferro, Jesús Ramón Bauza, José Alfonso Ramos i Calvó, Anna Ramos Rodríguez, M.ª Consuelo Ramos Rodríguez, Manuel Raya López, Pilar Rebordosa Serras, José Redaño Xipell, Enrique Reoyo Jiménez, Agustín Revuelta Alonso, Antonio Ripoll Muñoz, Pilar Rivas Vélez, Juan Robres Oliete, Mariano Roca Burillo, Carlos Roca Verdú, Antonio Ángel Rodrigo Morant, Aurelio
V.F. Gil-Guillén et al Rodríguez Bacardit, Neus Rodríguez Cortés, Carlos Rodríguez Fernández, José Rodríguez Gallego, Concha Rodríguez Poncelas, Antonio Rodríguez Rodríguez, Ana Olga Rodríguez Rodríguez, Miguel Ángel Rodríguez Valdés, Fernando Roig Grau, Isabel Roncero Romero, Romualdo Rosado Rios, Carlos Rotllan Verdaguer, Arwand Rubio Gutiérrez, Ana Ruiz Quintero, Manuel Sáez Berlana, Azucena Salas Herrera, Fernando Salcedo Arruti, Vidal Salcedo González, Francisco Salleras Marco, Narcís San Vicente Blanco, Ricardo Sánchez Amigo, Juan José Sánchez Arenas, Eduardo Sánchez Carreras, Jorge Sánchez Cougil, M.ª Jesús Sánchez de Enciso, Miguel Sánchez Miralles, Manuel Sánchez Miró, Miguel Sánchez Ruiz, Tomás (2 carpetas) Sánchez Sánchez, Froilán Sancho Moroder, Salvador Sancho Soriano, Natividad Sanfeliu Escuer, José M. Santamaría García, José Luis Santos jiménez, Tomasa Sapiña Ortola, Fernando Segovia de Pablos, José Luis Serra Comas, Julián Sierra Arance, Beatriz Simón Pérez, Roberto Sipán Sarrión, Yolanda Soler Navarro, Manuel Jesús Soria Bonilla, Alberto Soriano Carrascosa, Leticia Sos Tena, Pilar
Soto Delgado, Juan Souza Fernández, Joan Suárez Sánchez, José Manuel Tagle González, Mercedes Talavera Sánchez, Mercedes Teixidor Joher, Ángel Tirado Moliner, José M.ª Toldos Villegas, Gregorio Tolón Torres, Andrés Toribio Dapena, Rafael Torreira Mouro, Santiago Torres Nieto, Antonio Torres Rodríguez, M.ª Teresa Tourné García, Carlos Tovar Rojas, Leonardo Trapote Marcos, Miguel Ángel Ungo Delganso, Dolores Urdelai Pérez, Estrella Urkidi Pérez, José Antonio Urrutia Faura, José María Valerga Jiménez, Concepción Valverde Leis, Jesús Valls Martínez, Ana Valls Pitarch, Enrique Vaquer Pérez, José Vicente Vara González, Luis Alberto Vázquez Hierro, Manuel Vázquez Seijas, Enrique Veiga Vázquez, Ana Verdial Varela, José A. Vergara Martín, Jesús Vicente Prado, Manuel Vicioso Ranz, Pedro A. Vidal Piqueras, Juan José Vilatimó Pujal, Ramón Villanueva Cristóbal, Miguel A. Vitores Montoya, Luis Yañez Fernández, Ovidio Zapata Hernández, Julia Zapatero Mazas, José Manuel Zarco Rodríguez, Julio Zubiría Sopena, Carlos Zubizarreta Alberdi, Eduardo Zurbano Ortiz, Leopoldo
