Traitement actuel de l’amylose AL

Ne´phrologie & The´rapeutique 7 (2011) 467–473

Revue ge´ne´rale/Mise au point

Traitement actuel de l’amylose AL Current treatment of AL amyloidosis Estelle Desport a, Eric Moumas b, Julie Abraham c, Se´bastien Delbe`s a, Laurence Lacotte-Thierry d, Guy Touchard a, Jean-Paul Fermand e, Frank Bridoux a,*, Arnaud Jaccard c a

Service de ne´phrologie et transplantation re´nale, hoˆpital Jean-Bernard, CHU de Poitiers, 2, rue de la Mile´trie, 86021 Poitiers, France Service de ne´phrologie, CH de Niort, 79000 Niort, France c Service d’he´matologie clinique, CHU Dupuytren, 87042 Limoges, France d Service d’he´matologie, CHU de Poitiers, 86021 Poitiers, France e Service d’immunologie clinique, hoˆpital Saint-Louis, 75010 Paris, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 7 janvier 2011 Accepte´ le 9 fe´vrier 2011

L’amylose syste´mique AL est une complication rare des gammapathies monoclonales. L’atteinte re´nale, se manifestant habituellement par une prote´inurie abondante et un syndrome ne´phrotique, est fre´quente et souvent au premier plan. Le pronostic de l’amylose AL est sombre, avec une me´diane de survie de l’ordre d’un an sans traitement. La diffusion des atteintes d’organes et l’existence d’une cardiopathie hypertrophique sont les e´le´ments majeurs du pronostic. La prise en charge de l’amylose AL a conside´rablement progresse´ avec la mise au point de techniques sensibles pour le dosage des chaıˆnes le´ge`res libres se´riques et le de´veloppement de crite`res internationaux pour la de´finition des atteintes d’organes et de la re´ponse he´matologique. De re´centes avance´es the´rapeutiques ont permis de transformer le pronostic de la maladie. Le traitement de re´fe´rence actuel en premie`re intention repose sur l’association melphalan–dexame´thasone, dont l’efficacite´ est similaire au traitement intensif suivi d’autogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, avec une toxicite´ moindre. Le recours aux nouvelles mole´cules utilise´es dans le traitement du mye´lome multiple, dont le bortezomib et le lenalidomide, pourrait permettre d’accroıˆtre encore la survie des patients. ß 2011 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Amylose AL Chaıˆnes le´ge`res monoclonales Chimiothe´rapie

A B S T R A C T

Keywords: AL amyloidosis Monoclonal immunoglobulin light chains Chemotherapy

Systemic AL amyloidosis is a rare complication of monoclonal gammopathies. Renal manifestations are frequent, mostly characterized by heavy proteinuria, with nephrotic syndrome and renal failure in more than half of the patients at diagnosis. Without treatment, median survival does not exceed 12 months. Amyloid heart disease and diffusion of amyloid deposits are associated with reduced survival. Treatment of systemic AL amyloidosis has been profoundly modified with the introduction of international criteria for the definition of organ involvement and hematologic response, and with the use of sensitive tests for the measurement of serum-free light chain levels. Melphalan plus dexamethasone is now established as the gold standard for first line treatment of systemic AL, with similar efficacy and reduced treatmentrelated mortality compared to high-dose therapy. Modern chemotherapy regimens, based on the use of novel agents such as bortezomib and lenalidomide, might further improve patient survival. ß 2011 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Abre´viations

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Bridoux).

AGCSH CL CTAD Dex Ig IRT

autogreffe de cellules souches pe´riphe´riques chaıˆnes le´ge`res cyclophosphamide, thalidomide et dexame´thasone dexame´thasone immunoglobuline insuffisance re´nale terminale

1769-7255/$ – see front matter ß 2011 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.nephro.2011.02.003

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M-Dex MP SAP VAD

melphalan–dexame´thasone melphalan-prednisone serum amyloid protein vincristine-adriamycine-dexame´thasone

2. Introduction Les amyloses sont des maladies lie´es au de´poˆt extracellulaire de fibrilles forme´es a` partir d’un pre´curseur prote´ique replie´ de fac¸on anormale. Plus d’une vingtaine de prote´ines diffe´rentes peuvent eˆtre a` l’origine de la formation de fibrilles amyloı¨des chez l’homme. Les pre´curseurs amyloı¨doge`nes s’assemblent en fibrilles ressemblant a` un caˆble d’acier, constitue´ de trois a` six filaments enroule´s les uns sur les autres. Ces fibrilles se de´posent dans l’espace extracellulaire de diffe´rents organes dont elles perturbent l’architecture et la fonction. Les principales formes d’amylose syste´mique sont repre´sente´es par l’amylose AA, compliquant les maladies inflammatoires chroniques avec e´le´vation du taux se´rique de la prote´ine SAA, l’amylose par de´poˆt de beˆta-2microglobuline chez les dialyse´s, l’amylose se´nile par de´poˆts de transthyre´tine normale chez les sujets tre`s aˆge´s, les amyloses he´re´ditaires par mutation ponctuelle de certaines prote´ines, et enfin l’amylose immunoglobulinique ou AL (improprement de´signe´e « primitive »), lie´e au de´poˆt d’une CL d’Ig monoclonale, le plus souvent lambda [1]. L’amylose AL syste´mique est une maladie grave, avec une survie me´diane d’environ un an sans traitement. Elle se caracte´rise par l’association a` une prolife´ration plasmocytaire monoclonale ge´ne´ralement de faible abondance, la plupart des patients pre´sentant au diagnostic une gammapathie monoclonale isole´e ou un mye´lome de faible masse tumorale, avec un pourcentage me´dian de plasmocytes me´dullaires proche de 7 %. La transformation de la maladie vers un mye´lome e´volutif de forte masse est exceptionnelle. Plus rarement, l’amylose AL complique une prolife´ration lympho-plasmocytaire, l’Ig monoclonale produite e´tant alors le plus souvent une IgM [2].

3. Diagnostic L’e´tape initiale du diagnostic d’amylose AL repose sur la mise en e´vidence de de´poˆts extracellulaires amorphes colore´s par le Rouge Congo avec dichroı¨sme et bire´fringence jaune-vert caracte´ristiques en lumie`re polarise´e. Les pre´le`vements biopsiques peuvent concerner un organe cliniquement atteint ou un tissu plus facilement accessible, tel que glandes salivaires accessoires ou graisse sous-cutane´e, ce qui limite le risque d’accident he´morragique. Cette premie`re e´tape doit obligatoirement eˆtre suivie d’explorations visant a` pre´ciser la nature des de´poˆts amyloı¨des, de fac¸on a` ne pas traiter une amylose non immunoglobulinique par chimiothe´rapie. En effet, la pre´sence d’une Ig monoclonale circulante ou urinaire ne suffit pas a` confirmer le diagnostic d’amylose AL, du fait de la fre´quence des gammapathies monoclonales de signification inde´termine´e chez les sujets de plus de 60 ans. La caracte´risation des de´poˆts repose essentiellement sur l’e´tude en immunofluorescence de fragments congele´s, a` l’aide d’anticorps anti-CL kappa et lambda, dont le rendement est supe´rieur a` celui de l’immuno-histochimie sur coupes incluses en paraffine. En cas de doute diagnostique, l’analyse histologique en microscopie ou immuno-microscopie e´lectronique (Fig. 1), les e´tudes ge´ne´tiques a` la recherche d’une mutation amyloı¨doge`ne, et la caracte´risation des prote´ines amyloı¨des de´pose´es par spectrome´trie de masse, doivent eˆtre mises en œuvre.

4. Principales manifestations cliniques de l’amylose AL syste´mique A` l’exception du cerveau, tous les organes peuvent eˆtre atteints au cours de l’amylose AL syste´mique. La distribution des de´poˆts variant beaucoup d’un patient a` un autre, la pre´sentation clinique de la maladie est prote´iforme, les atteintes re´nale et cardiaque e´tant ge´ne´ralement au premier plan. Les pre´sentations les plus typiques, telles que macroglossie, he´matome pe´ri-orbitaire et pseudo-hypertrophie musculaire, sont relativement rares. Une atteinte des nerfs pe´riphe´riques ou du syste`me nerveux autonome

Fig. 1. Amylose AL lambda. Biopsie re´nale. Immuno-microscopie e´lectronique ( 30 000). Anticorps monoclonal anti-chaıˆne le´ge`re lambda (A) et anti-chaıˆne le´ge`re kappa (B), couple´s a` l’or colloı¨dal. Les de´poˆts amyloı¨des sont marque´s par l’anticorps anti-lambda (billes noires) (A), mais pas par l’anticorps anti-kappa (B).

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est pre´sente chez environ 20 % des patients. Les localisations sple´niques et he´patiques sont fre´quentes, mais rarement symptomatiques. Les de´poˆts pulmonaires sont souvent associe´s a` une gammapathie monoclonale d’isotype IgM [2]. Si les signes cliniques a` la pre´sentation sont souvent nombreux, le diagnostic est parfois difficile du fait de plaintes peu spe´cifiques telles que malaise, fatigue et perte de poids.

Survie cumulée 1

Stade 3, n = 29

,4

La cardiopathie amyloı¨de repre´sente la cause la plus fre´quente de de´ce`s au cours de l’amylose AL, soit en raison de la progression de l’insuffisance cardiaque, soit par mort subite lie´e a` des troubles du rythme ou de la conduction. Sans traitement efficace, la survie me´diane d’un patient avec une atteinte cardiaque symptomatique est de cinq mois. L’e´chocardiographie avec mesure Doppler de la fonction diastolique est essentielle dans l’e´valuation de la cardiopathie amyloı¨de. La mesure de la taille du septum interventriculaire en diastole et de la fraction d’e´jection est e´galement importante. L’association des anomalies e´chocardiographiques a` des modifications e´lectrocardiographiques caracte´ristiques (microvoltage, aspect de pseudo-infarctus) permet le diagnostic. L’enregistrement Holter ECG sur 24 heures est capital, car il permet de de´tecter des arythmies potentiellement graves. Plusieurs e´tudes ont re´cemment de´montre´ l’inte´reˆt de la mesure des marqueurs biologiques d’atteinte cardiaque dans l’amylose AL. L’augmentation du taux se´rique de la troponine T, marqueur sensible de souffrance myocardique, et du NT-proBNP, reflet de la dysfonction diastolique, impacte la survie des patients. La combinaison des deux mesures permet le calcul d’un nouveau score de´fini par l’absence d’e´le´vation des deux marqueurs, l’e´le´vation de l’un d’entre eux en fonction (troponine T supe´rieur de 0,035 mg/L, NT-proBNP supe´rieur de 332 ng/L), ou des deux, avec des diffe´rences significatives entre les trois groupes en termes de survie (Fig. 2) [3]. Ces deux marqueurs doivent donc eˆtre mesure´s au diagnostic, puis de fac¸on re´gulie`re tout au long du suivi chez tous les patients avec une amylose AL syste´mique. La baisse rapide du taux de NT-proBNP apre`s l’obtention de la re´ponse he´matologique est un facteur de pronostic favorable. Le groupe de Merlini a ainsi montre´ que les patients avec une re´ponse partielle he´matologique et une baisse d’au moins 30 % du taux se´rique du NT-proBNP ont une survie e´quivalente a` celle des re´pondeurs complets. En pre´sence d’une atteinte cardiaque, le taux se´rique de NT-proBNP peut donc eˆtre utilise´ comme un te´moin pre´coce de l’obtention d’une re´ponse clinique, permettant d’e´valuer chez des re´pondeurs partiels la ne´cessite´ de renforcer ou non le traitement pour obtenir une re´ponse he´matologique plus comple`te. Le BNP est e´galement un facteur de mauvais pronostic ; son dosage doit eˆtre pre´fe´re´ au NT-proBNP chez les patients avec un DFG infe´rieur a` 15 mL/min/1,73m2 en raison d’une clairance moins de´pendante de la filtration glome´rulaire [4].

0

Il existe un e´quilibre constant entre la formation et l’e´limination des de´poˆts amyloı¨des. Quand la maladie s’installe, l’e´quilibre est en faveur de l’augmentation des de´poˆts et le but du traitement est de de´placer cet e´quilibre, soit en acce´le´rant le catabolisme tissulaire des de´poˆts, soit en diminuant le taux se´rique du pre´curseur prote´ique. Il n’y a actuellement pas de traitement permettant d’acce´le´rer l’e´limination des de´poˆts, mais les travaux du groupe de Mark Pepys

Stade 2, n = 13

,6

,2

6.1. Principes du traitement

Stade 1 , n=25

,8

5. Impact de l’atteinte cardiaque sur le pronostic

6. Traitement

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Mois 0

10

20

30

40

50

60

Fig. 2. La survie au cours de l’amylose AL est corre´le´e au score de la Mayo Clinic. Ce score est e´tabli d’apre`s les concentrations se´riques de NT-proBNP (valeur normale infe´rieur a` 332 pg/mL) et de troponine T (valeur normale infe´rieur a` 0,035 ng/mL), de la fac¸on suivante : stade 1 = deux valeurs normales ; stade 2 = un des deux valeurs anormales ; stade 3 = deux valeurs anormales. Donne´es e´tablies a` partir de 67 patients du centre national de re´fe´rence de l’amylose AL.

permettent d’espe´rer de nouveaux de´veloppements dans cette approche. Cette e´quipe a en effet e´labore´ un che´lateur du composant amyloı¨de P ou SAP, nomme´ CPHPC [5]. La SAP est une prote´ine constamment associe´e aux de´poˆts amyloı¨des, qu’elle stabilise et rend re´sistants a` la prote´olyse tissulaire. La diminution rapide de la SAP se´rique apre`s injection de CPHPC entraıˆne une de´ple´tion partielle des de´poˆts en SAP. Dans un mode`le expe´rimental d’amylose chez la souris, l’association de ce che´lateur a` l’injection d’anticorps anti-SAP venant se fixer sur les de´poˆts et recruter les cellules phagocytaires, entraıˆne une disparition rapide des de´poˆts sans inflammation notable [6]. Les premiers essais cliniques utilisant cette combinaison chez l’homme pourraient de´buter en 2011. L’objectif du traitement de l’amylose AL se limite actuellement a` obtenir la re´duction rapide de la production des CL amyloı¨doge`nes en supprimant la prolife´ration monoclonale sous-jacente. Les protocoles the´rapeutiques sont donc proches de ceux utilise´s dans le mye´lome multiple. A` la fin des anne´es 1990, deux essais prospectifs randomise´s ont de´montre´ pour la premie`re fois qu’une chimiothe´rapie pouvait prolonger la survie des patients atteints d’amylose AL. Dans ces e´tudes, l’association MP permettait d’augmenter la survie de seulement six mois, avec une re´ponse he´matologique observe´e chez moins de 30 % de patients [7,8]. 6.2. Suivi du traitement Un consensus a e´te´ de´fini au Congre`s de l’International Society of Amyloidosis a` Tours en 2004 [9]. Il a permis d’e´tablir des crite`res pre´cis de´finissant les principales atteintes d’organe, les re´ponses cliniques et he´matologiques et la progression de la maladie. Le pronostic de l’amylose AL de´pend e´troitement de l’obtention de la re´ponse he´matologique et notamment de la re´duction de la concentration des CL libres se´riques. La mise en e´vidence de la corre´lation entre la survie et la re´ponse he´matologique, publie´e initialement en 2004 [10] et largement confirme´e par plusieurs grandes e´tudes ulte´rieures [3,11], a constitue´ une avance´e majeure dans la prise en charge de la maladie. Il est important de souligner que l’efficacite´ du traitement ne peut pas eˆtre e´value´e sur les re´ponses cliniques, celles-ci e´tant souvent longues a` apparaıˆtre apre`s l’obtention de la re´ponse he´matologique. L’introduction re´cente du dosage des CL libres se´riques (Freelite1, Binding Site), qui permet une mesure directe et fiable de la prote´ine responsable de la formation des fibrilles a comple`tement modifie´ l’e´valuation de la re´ponse au traitement. Son inte´gration en pratique clinique permet de mesurer l’efficacite´

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Tableau 1 Crite`res actuels de re´ponse he´matologique dans l’amylose AL. Re´ponse he´matologique

Crite`res

Re´ponse comple`te (CR) Tre`s bonne re´ponse partielle (VGPR) Re´ponse partielle (PR) Absence de re´ponse

Absence de composant monoclonal se´rique et urinaire par immunofixation avec rapport kappa/lambda normal Diffe´rence de concentration des chaıˆnes le´ge`res libres (dFLC) < 40 mg/L Diminution de la dFLC  50 % Toute autre situation

D’apre`s Gertz MA et Merlini G. Definition of organ involvement and response to treatment in AL amyloidosis : an updated consensus opinion. XII International Symposium on Amyloidosis, Rome, April 18–21, 2010. Amyloid 2010 ;17(supplement 1) :48.

d’un traitement longtemps avant que l’ame´lioration clinique ne survienne, et de le modifier rapidement en cas d’e´chec ou de re´ponse he´matologique insuffisante. La re´ponse he´matologique est de´sormais de´finie par la re´duction de la diffe´rence entre la concentration se´rique initiale de la CL libre amyloı¨doge`ne et celle de l’autre isotype d’au moins 50 % (Tableau 1). La conduite du traitement e´tant e´value´e en fonction de la concentration initiale des CL libres, connaıˆtre de fac¸on pre´cise cette concentration initiale est donc un e´le´ment capital. 6.3. Modalite´s du traitement 6.3.1. Traitement intensif Les travaux pre´curseurs de Comenzo et al. et du groupe de Boston ont de´montre´ la faisabilite´ et surtout l’efficacite´ des traitements intensifs avec AGCSH chez les patients atteints d’amylose AL syste´mique [12,13]. Avec le traitement intensif, une re´ponse he´matologique est obtenue chez environ 65 % des patients et la survie des patients re´pondeurs est excellente. Cependant, il est rapidement apparu que la toxicite´ de ce type de traitement est e´leve´e en cas d’atteinte de plus de deux organes, et notamment lorsqu’il existe une cardiopathie amyloı¨de. Cette toxicite´ est responsable d’une mortalite´ lie´e a` la proce´dure importante, de´passant 10 % dans la majorite´ des e´tudes. De plus, la survie accrue des patients obtenue avec le traitement intensif pourrait eˆtre en partie due a` la se´lection des patients avant traitement, seuls ceux sans facteurs de gravite´, en particulier cardiaque, e´tant e´ligibles pour un traitement intensif [14]. 6.3.2. Essai randomise´, traitement intensif versus melphalan– dexame´thasone La seconde fac¸on d’ame´liorer le taux de re´ponse et la survie des patients a e´te´ d’utiliser des protocoles de chimiothe´rapie comportant de fortes doses de dexamethasone, tels que l’association VAD, puis M-Dex. En 2000, une e´tude randomise´e franc¸aise a e´te´ de´bute´e pour statuer sur la place du traitement intensif. Vingt-neuf centres, appartenant aux deux groupes franc¸ais implique´s dans la recherche clinique sur le mye´lome multiple (groupe Mye´lome AutoGreffe et Intergroupe Francophone du Mye´lome) ont participe´ a` cette e´tude qui, entre janvier 2000 et janvier 2005, a inclus 100 patients avec une amylose AL syste´mique, peu ou pas traite´s auparavant. Les patients, aˆge´s de 18 a` 70 ans, devaient avoir un e´tat ge´ne´ral correct (appre´cie´ selon le performans status) pour eˆtre inclus, les facteurs de mauvais pronostic lie´s a` la maladie n’e´tant pas conside´re´s comme des crite`res d’exclusion. Les patients ont e´te´ randomise´s pour recevoir en premie`re ligne, soit un traitement intensif avec 200 mg/m2 de melphalan (140 mg/m2 chez les sujets de plus de 65 ans ou avec une atteinte cardiaque, re´nale ou he´patique se´ve`re) suivi de la re´-injection des cellules souches pre´leve´es sous facteur de croissance seul, soit un traitement conventionnel. Pour ame´liorer le taux de re´ponse et donc la survie, l’association melphalan et dexame´thasone (protocole M-Dex) a e´te´ utilise´e dans le bras conventionnel.

Les re´ponses he´matologiques et cliniques ont e´te´ e´value´es en suivant les recommandations du consensus de Tours [9], chez les patients qui ont rec¸u au moins trois cycles de M-Dex ou qui ont surve´cu au moins trois mois apre`s le traitement intensif. Aucune diffe´rence significative n’a e´te´ mise en e´vidence entre les deux groupes en termes de re´ponse he´matologique ou clinique [11]. Les taux de re´ponse globale dans le groupe traitement intensif e´taient proches de 70 %, similaires a` ceux publie´s par les e´quipes les plus expe´rimente´es. En outre, le taux de rechutes e´tait faible (six patients dans chaque bras) avec un recul de trois ans [11]. L’efficacite´ similaire du M-Dex, avec une toxicite´ moindre compare´e au traitement intensif, s’est traduite par une diffe´rence de survie statistiquement significative (p = 0,04) en faveur du bras M-Dex. En intention de traiter, la me´diane de survie e´tait de 56 mois dans le bras M-Dex et de 22 mois dans le bras traitement intensif. Parmi le sous-groupe de 69 patients avec une atteinte re´nale, la survie estime´e a` trois ans e´tait de 70 % dans le bras M-Dex contre 37 % dans le bras intensif (p < 0,05). L’analyse d’une sous-population de l’e´tude, comportant 59 patients a` faible risque, i.e candidats a` un traitement intensif d’apre`s les crite`res de la Mayo Clinic [14], montre que les re´sultats du bras M-Dex ne sont pas infe´rieurs a` ceux du bras intensif. Le pronostic de ces patients se´lectionne´s est excellent dans le bras MDex, avec une survie de 80 % a` trois ans. Enfin pour essayer de re´duire l’influence des de´ce`s toxiques pre´coces dans la comparaison des deux strate´gies, nous avons re´alise´ une analyse de type land-mark ne conside´rant que les patients ayant rec¸u leur traitement et ayant surve´cu au moins six mois apre`s l’inclusion. Cette e´valuation, faite dans un groupe avec une mortalite´ lie´e au traitement nulle, et 100 % de faisabilite´, n’a montre´ aucun avantage du traitement intensif. Les re´sultats du protocole franc¸ais ont e´te´ re´-analyse´s avec une me´diane de suivi de 81 mois, et ne montrent pas de diffe´rence significative en termes de survie entre les deux groupes (Fig. 3) [11].

Fig. 3. Re´sultats de l’essai randomise´ franc¸ais apre`s un suivi me´dian de 81 mois post-inclusion. La survie des patients n’est pas significativement diffe´rente entre les groupes ayant rec¸u M-Dex ou traitement intensif suivi d’autogreffe.

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La conclusion de cette e´tude multicentrique est qu’il n’y a aucune supe´riorite´ du traitement intensif par rapport au protocole M-Dex. L’efficacite´ et la bonne tole´rance de l’association M-Dex ont e´te´ e´galement montre´es par le groupe italien de Merlini, en utilisant un protocole M-Dex quasi identique dans une e´tude de phase II, avec d’excellents re´sultats (67 % de re´ponse he´matologique, excellente survie) [15]. Ces re´sultats incitent a` proposer un traitement par M-Dex en premie`re ligne, quels que soient les facteurs de risque. L’association M-Dex constitue actuellement le traitement de re´fe´rence en premie`re ligne dans l’amylose AL en France. Sur 110 patients traite´s en premie`re ligne en 2008 au sein des centres de re´fe´rence/compe´tences, le M-Dex a e´te´ prescrit dans 66 cas, et seulement sept patients ont rec¸u un traitement intensif. Depuis 2009, aucun traitement intensif n’a e´te´ prescrit en premie`re ligne. 6.3.3. Nouvelles mole´cules Pour les patients a` haut risque ou non re´pondeurs au M-Dex, dont le pronostic est de´favorable, il est indispensable d’avoir recours a` d’autres the´rapeutiques. Une voie prometteuse est d’utiliser les nouvelles mole´cules disponibles pour le traitement du mye´lome. Ces drogues, souvent associe´es a` la Dex, ont e´te´ e´value´es dans quelques e´tudes de phase I-II dans l’amylose AL syste´mique, avec d’excellents taux de re´ponses, y compris chez des patients re´fractaires ou en rechute. Leur combinaison avec les agents alkylants semble tre`s inte´ressante. Ainsi, l’association CTAD apparaıˆt tre`s efficace, avec un taux de re´ponse he´matologique de 74 %, et une survie me´diane de 41 mois [16]. Deux e´tudes re´centes ont fait e´tat de re´sultats encourageants quant a` l’utilisation du lenalidomide dans le traitement de l’amylose AL, mais avec une tole´rance me´diocre [17,18]. Une e´tude prospective franc¸aise de phase I-II, e´valuant l’association de cette mole´cule au M-Dex a permis de de´finir la meilleure dose de lenalidomide dans ce sche´ma. La dose de 15 mg/j apparaıˆt optimale en termes d’efficacite´ et de tole´rance, avec un taux de re´ponse he´matologique comple`te de 42 % et une survie globale a` deux ans de 80,8 % [19]. Plusieurs e´tudes ont re´cemment montre´ l’efficacite´ remarquable du bortezomib, associe´ ou non a` la Dex [20–24]. Les re´sultats pre´liminaires d’un protocole de phase II associant melphalan, dexame´thasone et bortezomib sont impressionnants avec un taux de re´ponse he´matologique globale de 94 %, dont 61 % de re´ponses comple`tes [25]. Nous avons re´alise´ une e´tude re´trospective ayant inclus 30 patients provenant de 11 centres franc¸ais, re´fractaires ou en rechute apre`s un traitement par MDex, dont 26 ont rec¸u du bortezomib et dix du lenalidomide (six patients ayant rec¸u les deux mole´cules). Cette e´tude confirme l’efficacite´ de ces deux agents, avec un taux de re´ponse he´matologique globale (re´duction de la concentration des CL libres se´riques supe´rieure a` 50 %) de 87 %. La survie des patients re´fractaires dans cette e´tude est bien meilleure que dans la population e´quivalente re´fractaire au M-Dex dans l’e´tude multicentrique avant 2005 et l’introduction de ces nouvelles drogues (donne´es non publie´es). La prescription du bortezomib doit cependant eˆtre prudente chez les patients avec une cardiopathie amyloı¨de AL, chez lesquels elle peut entraıˆner une diminution importante de la fraction d’e´jection du ventricule gauche, parfois fatale. Un protocole international associant l’Europe et les E´tats-Unis devrait de´buter prochainement. Il comparera le M-Dex a` une association M-Dex plus bortezomib qui pourrait constituer a` l’avenir le traitement de premie`re ligne de re´fe´rence dans l’amylose AL.

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7. Traitement de l’insuffisance re´nale terminale dans l’amylose AL La progression de la ne´phropathie amyloı¨de AL vers l’IRT est fre´quente, survenant chez 33 a` 40 % des patients [26,27] Dans des se´ries anciennes, la me´diane d’e´volution vers l’IRT est de l’ordre de 14 mois [28,29] contre 35 mois dans une e´tude e´pide´miologique re´cente, vraisemblablement en raison des progre`s de la prise en charge the´rapeutique [26]. L’existence d’une insuffisance re´nale au diagnostic, et dans certaines e´tudes d’un de´bit de prote´inurie de plus de 2 g/j, sont des facteurs pe´joratifs [26–28]. L’obtention d’une re´ponse he´matologique conditionne le de´lai de survenue de l’IRT et la survie en dialyse : ainsi dans une e´tude re´cente la me´diane d’e´volution avant l’IRT est de 6,9 mois chez les malades non re´pondeurs, contre 92 mois lorsque que le traitement permet de controˆler la production des CL amyloı¨doge`nes [27]. La me´diane de survie des patients en dialyse chronique reste faible de l’ordre de huit a` dix mois alors qu’elle atteint 37 mois dans l’amylose AA [26–29]. Il est probable que les progre`s de la prise en charge the´rapeutique de l’amylose AL vont permettre d’ame´liorer la survie des patients dialyse´s : dans une se´rie re´cente de 19 patients, la me´diane de survie atteignait 26 mois [30]. La survie des patients ne varie pas avec la technique d’e´puration utilise´e, he´modialyse ou dialyse pe´ritone´ale. L’atteinte cardiaque constitue la principale cause de mortalite´ en dialyse [26–30]. La neuropathie autonome, associe´e au risque d’hypotension se´ve`re et les complications du syndrome ne´phrotique, conse´quences de l’hypoalbumine´mie et de la re´tention hydro-sode´e accroissent la morbidite´ de fac¸on notable. Dans la mesure du possible, le traitement de la maladie causale doit eˆtre poursuivi chez les patients dialyse´s afin d’e´viter la progression des de´poˆts syste´miques et prolonger la survie.

8. Amylose AL et transplantation d’organes solides L’indication de la greffe d’un organe solide chez les patients atteints d’amylose AL est reste´e tre`s longtemps controverse´e, du fait de la re´cidive des de´poˆts amyloı¨des sur l’organe transplante´ et de la progression syste´mique de la maladie en l’absence de traitement he´matologique efficace, et en raison de la pe´nurie d’organes. Cependant, l’efficacite´ des nouveaux traitements a amene´ a` reconside´rer la place de la transplantation d’organe dans cette maladie. 8.1. Transplantation re´nale Il existe tre`s peu de donne´es sur la transplantation re´nale dans l’amylose AL, ge´ne´ralement conside´re´e comme contre-indique´e en raison de la se´ve´rite´ du pronostic et de la re´cidive potentielle sur le greffon. L’expe´rience la plus importante est celle du groupe de Londres [31], avec 22 patients porteurs d’une ne´phropathie amyloı¨de au stade de l’IRT, qui ont rec¸u un greffon re´nal (provenant d’un donneur vivant dans trois cas) apre`s un de´lai me´dian de 55 mois apre`s le diagnostic d’amylose AL, et de 26,7 mois apre`s le de´but de la dialyse. Seuls trois patients avaient une atteinte extrare´nale symptomatique au moment de la greffe (cardiaque, he´patique, ou du syste`me nerveux pe´riphe´rique). Avant la greffe, 14 patients ont rec¸u une chimiothe´rapie conventionnelle, et cinq un traitement intensif (qui a pre´cipite´ l’e´volution vers l’IRT dans quatre cas) : une re´ponse he´matologique a e´te´ obtenue dans 14 des 15 cas analysables. Une chimiothe´rapie postgreffe a e´te´ administre´e chez dix malades, dont huit de´ja` traite´s avant l’intervention. La survie des patients a` un an et cinq ans e´tait de 95 % et 67 %, respectivement. Au terme du suivi (me´diane 4,8 ans), dix patients sont de´ce´de´s, apre`s la pe´riode pe´riope´ratoire, de complications

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infectieuses dans six cas, et dans deux cas a` des manifestations digestives ou cardiaques de l’amylose AL. Deux pertes de greffon sont survenues, attribue´es a` une ne´phropathie chronique de l’allogreffe ou a` des le´sions de pye´lone´phrite, mais jamais a` la re´cidive de l’amylose (pourtant identifie´e dans cinq cas apre`s un de´lai me´dian de 5,6 ans postgreffe). Chez un patient, la re´cidive de la ne´phropathie amyloı¨de a e´te´ traite´e avec succe`s par la reprise de la chimiothe´rapie. Cette se´rie indique donc que le pronostic de la greffe re´nale chez les patients atteints d’amylose AL est favorable, sous re´serve de manifestations extrare´nales limite´es et d’une prolife´ration plasmocytaire controˆle´e par la chimiothe´rapie pre´greffe. Une dure´e de re´mission he´matologique d’au moins un an semble constituer un de´lai raisonnable avant de proposer la transplantation re´nale chez ces patients. 8.2. Transplantation cardiaque En de´pit d’une expe´rience limite´e, reposant sur de petites se´ries re´trospectives, la transplantation cardiaque apparaıˆt actuellement comme le seul traitement salvateur chez les patients atteints de cardiopathie amyloı¨de e´volue´e, dont elle accroıˆt alors la survie [32]. La transplantation cardiaque est souvent propose´e en urgence, avant l’obtention d’une re´ponse he´matologique par la chimiothe´rapie. Si la mortalite´ ope´ratoire et l’incidence des rejets aigus n’est pas accrue chez les malades greffe´s pour une amylose AL, leur survie est cependant infe´rieure a` celle des malades avec une cardiopathie amyloı¨de compliquant une amylose he´re´ditaire de la transthyre´tine ou de l’apolipoprote´ine A1 [33]. La progression des de´poˆts syste´miques extracardiaques, et a` un moindre degre´ la re´cidive de la maladie sur le greffon, sont responsables de la majorite´ des causes de de´ce`s, lorsque la prolife´ration plasmocytaire sous-jacente n’est pas controˆle´e par une chimiothe´rapie efficace en postgreffe. L’obtention de la re´mission he´matologique est donc un enjeu majeur de la greffe cardiaque dans l’amylose AL, les modalite´s de la chimiothe´rapie, conventionnelle ou intensive restant mal de´finies dans cette situation. Des donne´es re´centes font e´tat de bons re´sultats du traitement intensif administre´ apre`s la transplantation cardiaque, chez des malades tre`s se´lectionne´s, jeunes et sans manifestation syste´mique de l’amylose AL. Ainsi, dans la se´rie britannique, 14 patients aˆge´s en moyenne de 52 ans au diagnostic ont rec¸u une greffe cardiaque, apre`s un de´lai me´dian de 6,3 mois suivant le diagnostic d’amylose AL. Huit malades n’avaient aucune manifestation extracardiaque. Tous ont rec¸u une chimiothe´rapie (administre´e avant la greffe dans cinq cas) et un traitement intensif suivi d’une AGCSH a e´te´ re´alise´ en postgreffe chez les huit malades avec une atteinte cardiaque isole´e. Chez ces huit patients, la me´diane de survie e´tait de 9,7 ans, contre 3,4 ans chez ceux ayant rec¸u un traitement conventionnel. Avec un suivi me´dian de 4,4 ans, dix patients sont de´ce´de´s (dont deux dans la pe´riode pe´riope´ratoire imme´diate, quatre par re´cidive des de´poˆts amyloı¨des sur le greffon et trois par la progression syste´mique de l’amylose AL) [31]. L’expe´rience franc¸aise montre cependant que des re´sultats comparables peuvent eˆtre obtenus avec une chimiothe´rapie conventionnelle efficace, de type M-Dex. Parmi huit malades ayant rec¸u une transplantation cardiaque entre 2001 et 2006, six ont rec¸u une chimiothe´rapie pre´-greffe, de type M-Dex (cinq patients) ou traitement intensif suivi d’autogreffe (un patient). Une re´mission he´matologique a e´te´ obtenue dans trois cas apre`s M-Dex. Chez les trois autres patients, le traitement a e´te´ comple´te´ apre`s la transplantation cardiaque, par une chimiothe´rapie intensive avec autogreffe (deux cas) ou allogreffe de moelle osseuse, ce qui a permis la re´mission he´matologique chez un seul patient. Parmi les deux patients qui n’avaient pas rec¸u de chimiothe´rapie pre´-greffe cardiaque, le traitement par M-Dex en postgreffe a permis une re´mission he´matologique dans un cas. Avec un suivi me´dian de 26 mois apre`s la greffe cardiaque, six

patients e´taient en vie et quatre en re´mission he´matologique persistante [34]. Les indications de la greffe d’organes solides dans l’amylose AL ainsi que les modalite´s de la chimiothe´rapie dans cette situation restent donc a` de´finir, mais il est probable que l’apport des nouvelles mole´cules devrait permettre d’ame´liorer significativement les re´sultats dans un avenir proche. 9. Conclusions A` ce jour, il n’existe aucun traitement curateur de l’amylose AL, mais les nombreux progre`s re´alise´s ces dernie`res anne´es ont permis une ame´lioration significative du pronostic, la survie me´diane e´tant passe´e de 18 mois avec la chimiothe´rapie par MP a` 60 mois avec les protocoles de type M-Dex. Les excellents taux de re´ponse obtenus avec les nouvelles drogues suscitent de nouveaux espoirs pour ame´liorer encore la survie et la qualite´ de vie des patients atteints d’amylose AL. La multiplicite´ des options the´rapeutiques actuellement disponibles ne´cessite la mise en place d’essais randomise´s prospectifs nationaux ou internationaux pour permettre d’e´tablir des recommandations the´rapeutiques adapte´es aux facteurs de risque de chaque patient. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583–96. [2] Terrier B, Jaccard A, Harousseau JL, Delarue R, Tournilhac O, Hunault-Berger M, et al. The clinical spectrum of IgM-related amyloidosis: a French nationwide retrospective study of 72 patients. Medicine (Baltimore) 2008;87:99–109. [3] Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004;22: 3751–7. [4] Palladini G, Perlini S, Foli A, Russo P, Albertini R, Zenone Bragotti L, et al. Diagnostic and prognostic relevance of B-type natriuretic peptide (BNP) and Nterminal proBNP in patients with AL amyloidosis and renal failure. Amyloid 2010;17(supplement 1):196–7. Abstract. [5] Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL, Tennent GA, Lachmann HJ, Gallimore JR, et al. Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. Nature 2002;417:254–9. [6] Bodin K, Ellmerich S, Kahan MC, Tennent GA, Loesch A, Gilbertson JA, et al. Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. Nature 2010;468:93–7. [7] Skinner M, Anderson J, Simms R, Falk R, Wang M, Libbey C, et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996;100: 290–8. [8] Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336: 1202–7. [9] Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18–22 April 2004. Am J Hematol 2005;79:319–28. [10] Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD, Bradwell AR, Pepys MB, et al. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 2003;122:78–84. [11] Jaccard A, Moreau P, Leblond V, Leleu X, Benboubker L, Hermine O, et al. Highdose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 2007;357:1083–93. [12] Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, Bergethon P, Sarnacki D, Finn K, et al. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996;88:2801–6. [13] Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH, Sanchorawala V, Reisinger J, Dubrey S, et al. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood 1998;91:3662–70.

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