Tolerabilidad y efectividad del citrato de fentanilo oral transmucosa en el tratamiento a largo plazo del dolor irruptivo en pacientes oncológicos: estudio ECODIR

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ORIGINAL ARTICLES

Tolerabilidad y efectividad del citrato de fentanilo oral transmucosa en el tratamiento a largo plazo del dolor irruptivo en pacientes oncológicos: estudio ECODIR Vicente Valentín Magantoa, Carlos Camps Herrerob, Joan Carulla Torrentc, Javier Cassinello Espinosad, Javier Dorta Delgadoe, Carlos Jara Sánchezf y José Andrés Moreno Nogueirag aServicio de Oncología Médica. Hospital 12 de Octubre. Madrid. bServicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario. Valencia. cServicio de Oncología Médica. Hospital Vall Hebrón. Barcelona. dServicio de Oncología Médica. Hospital General de Guadalajara. Guadalajara. eServicio de Oncología Médica. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Sta. Cruz de Tenerife. fServicio de Oncologia Médica. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. gServicio de Oncología Médica. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción. El citrato de fentanilo oral transmucosa (CFOT) es el único fármaco desarrollado específicamente para el tratamiento del dolor irruptivo (DI). Este estudio evalúa la seguridad y efectividad a largo plazo del CFOT en condiciones asistenciales habituales. Pacientes y métodos. Estudio observacional de 6 meses de duración, realizado en pacientes oncológicos con crisis de DI. Se evaluó la seguridad del fármaco recogiendo las reacciones adversas y su efectividad, midiendo intensidad y tiempo de respuesta del episodio de DI por el paciente. Resultados. Participaron 174 pacientes. Las reacciones adversas recogidas fueron leves o moderadas. El CFOT fue significativamente más rápido (tiempo hasta alivio del dolor: 12,7 ± 11,4 minutos frente a 32,7 ± 18,4 minutos; p < 0,001) y potente (reducción intensidad del DI: 3,4 ± 1,5; frente a 4,3 ± 1,5; p < 0,001) que los fármacos utilizados previamente. Conclusiones. Este estudio observacional confirma el buen perfil de seguridad y efectividad del CFOT a largo plazo en el tratamiento del DI. Palabras clave: dolor irruptivo, cáncer, citrato de fentanilo oral transmucosa, estudio observacional, seguridad, efectividad. Valentín Maganto V, Camps Herrero C, Carulla Torrent J, Cassinello Espinosa J, Dorta Delgado J, Jara Sánchez C, Moreno Nogueira JA. Tolerabilidad y efectividad del citrato de fentanilo oral transmucosa en el tratamiento a largo plazo del dolor irruptivo en pacientes oncológicos: estudio ECODIR. Clin Transl Oncol. 2005;7(5):205-12.

Introduction. Oral trans-mucosal fentanyl citrate (OTFC) is the one drug specifically developed for the management of breakthrough pain. This study assesses the long-term safety and efficacy of OTFC standard clinical conditions. Patients and methods. Six-month observational study performed on cancer patients with episodes of breakthrough pain. Safety was assessed by recording the advent of adverse events and efficacy by the evaluating the intensity of breakthrough pain. Results. 174 cancer patients were recruited into the study. All adverse reactions reported were mild or moderate. OTFC was significantly faster (time to the commencement of pain relief: 12.7 ± 11.4 vs 32.7 ± 18.4 minutes; p < 0.001) and potent (post-treatment pain intensity: 3.4 ± 1.5 vs 4.3 ± 1.5; p < 0.001) than the previously-used drugs. Conclusions. This observational study confirms the good safety profile of OTFC as well as its effectiveness over long-term period treatment of breakthrough pain. Key words: breakthrough pain, cancer, oral trans-mucosal fentanyl citrate, observational study, safety, effectiveness.

INTRODUCCIÓN

Correspondence: V. Valentín Maganto. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. Córdoba km 4,500. 28045 Madrid. E-mail: [email protected] Received 22 December 2004; Revised 17 February 2005; Accepted 17 February 2005. 45

Safety and efficacy of oral trans-mucosal fentanyl citrate in the long-term treatment of breakthrough pain in oncology patients: the ECODIR study

El dolor es uno de los síntomas que más influyen en la calidad de vida del paciente oncológico. El abordaje integral de este tipo de paciente durante todo el proceso evolutivo clínico es fundamental, recomendándose la analgesia necesaria desde el inicio de la

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terapia antineoplásica1,2. Habitualmente, el paciente oncológico presenta dolor crónico, que puede sufrir exacerbaciones transitorias conocidas como crisis de dolor irruptivo (DI)3. Estas crisis se caracterizan por ser de instauración rápida (< 3 minutos), intensidad elevada y duración relativamente corta (15-30 minutos). Su frecuencia de aparición no es despreciable, oscilando entre un 52% y un 89%, según las series4-7. A pesar de ello, las crisis de DI siguen siendo infravaloradas y no tratadas adecuadamente. El citrato de fentanilo oral transmucosa (CFOT) es el único fármaco que, hasta la fecha, ha sido diseñado específicamente para el tratamiento del DI. Los ensayos clínicos realizados con este fármaco han mostrado su eficacia tanto frente a placebo, como frente a la morfina oral de liberación rápida y otros opioides, así como un excelente perfil de seguridad a corto y largo plazo8-13. No obstante, la información de la que se dispone sobre su uso en condiciones de práctica clínica real es más limitada en nuestro medio, en especial a largo plazo. Los objetivos del presente estudio fueron evaluar la seguridad y efectividad, a largo plazo, del CFOT en el tratamiento del DI en pacientes oncológicos y en tratamiento con opioides para el dolor crónico de base, en condiciones habituales de uso. MATERIAL Y MÉTODOS Los pacientes oncológicos debían ser mayores de 18 años, estar en tratamiento con opioides (al menos 60 mg/día de morfina oral de liberación rápida o 50 mcg/h de fentanilo transdérmico), tener controlado su dolor basal (puntuación según la escala visual análoga [EVA] < 4 y menos de 4 episodios de DI al día), así como los requisitos de la ficha técnica del fármaco, y ninguna de sus contraindicaciones. Los pacientes dieron el consentimiento para su participación por escrito. Asimismo, se cumplió con las condiciones exigidas por la declaración de Helsinki para investigaciones médicas en seres humanos y con las recomendaciones establecidas por la Circular 4/2000 de la Agencia Española del Medicamento14, así como de la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA)15. El protocolo contó con un comité directivo y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Fundación de Alcorcón. Durante el estudio se realizaron 4 visitas, una basal y 3 de seguimiento (a las 1-2 semanas, 4-6 semanas y a las 10- 24 semanas). Durante la visita basal, se recogieron los datos demográficos, historia oncológica y estado del paciente, así como la presencia de enfermedades concomitantes. Con relación al dolor basal, se recogieron sus características, tratamiento y efectos adversos relacionados con el mismo. En cuanto al DI, se evaluaron el nú-

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mero de crisis, características, tratamiento empleado hasta entonces, su intensidad al inicio de las mismas mediante una EVA, el tiempo hasta el inicio del alivio del dolor, así como hasta el máximo alivio tras la administración del fármaco, y su intensidad. En los casos en que los pacientes comenzaban a utilizar CFOT, se recomendó iniciar el tratamiento con 200 µg y aumentar la dosis según la intensidad de la crisis, hasta alcanzar la denominada “dosis eficaz”, aquella capaz de controlar el dolor de una crisis con una sola unidad de CFOT. Durante las visitas de seguimiento, se evaluó la progresión de la enfermedad y la evolución del dolor crónico de base, mediante el cuestionario breve de dolor (CBD)16 (Anexo 1), así como su tratamiento. También se recogió la cumplimentación y evaluación subjetiva de la comodidad por parte del paciente de la medicación del estudio. La evaluación de la seguridad del fármaco se realizó a través de la recogida de reacciones adversas referidas espontáneamente por el paciente o detectadas por el investigador. Igualmente se registró la evaluación subjetiva por parte del investigador y del paciente de la tolerabilidad del fármaco. En cuanto al DI, se midió la intensidad de las últimas 4 crisis aparecidas dentro de las 48 horas previas a la visita, el tratamiento utilizado para las mismas, el tiempo hasta el inicio del alivio y la intensidad final de dolor conseguida tras el tratamiento. Mediante el ítem 3 del CBD (“intensidad máxima de su dolor durante la última semana”) se evaluó la evolución del dolor referido en la última semana previa a cada visita. También se evaluó de forma subjetiva la efectividad referida por el paciente e investigador. Para el análisis de seguridad se excluyeron aquellos pacientes en los que no se tuvo constancia de haber tomado CFOT. Para evaluar la efectividad del fármaco se realizaron en cada visita comparaciones entre las medidas de intensidad del dolor tras la administración de CFOT, con aquéllas obtenidas con la medicación que los pacientes utilizaban previamente. Por ello, en este análisis sólo se incluyeron pacientes que cumplieran con los criterios de inclusión/exclusión, acudieran como mínimo a una visita de seguimiento y no tomaban CFOT en la visita basal. Se utilizó la prueba de χ2 cuando se trataba de dos variables categóricas (excepto para las tablas de contingencia con más de un 20% de casillas con una frecuencia esperada inferior a 5, en las que se calculó la prueba exacto de Fischer), mientras que el test de Wilcoxon se utilizó para comparar variables continuas o categóricas ordinales. La comparación entre más de dos de estas variables se realizó con la prueba de Friedman17. El nivel de significación α fue de 0,05 para todas las pruebas. El análisis estadístico se realizó mediante el programa S-PLUS® 6.1 para Windows, Professional Edition.

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TABLA 1. Motivos por los que los pacientes no fueron considerados como evaluables para el estudio de efectividad (n = 91) Motivo Toma CFOT en la visita basal Dos o más visitas sin datos de efectividad No cumplen criterios inclusión/exclusión Más de 4 crisis al día Dosis basal de opioides fuera de rango

n (%)

Reacción adversa

n (%)*

26 (28,6) 18 (19,8) 80 (87,9) 67 (73,6) 20 (22,0)

Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Náuseas Otras Trastornos psiquiátricos Somnolencia Desorientación Trastornos neurológicos Mareo Parestesia Vértigo

67 (52,8%) 28 (22,2%) 30 (23,6%) 9 (1,4%) 55 (43,3%) 42 (33,1%) 12 (10,2%) 4 (3,1%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%)

n: pacientes excluidos por ese motivo; %: porcentaje sobre el total de pacientes excluidos; CFOT: citrato de fentanilo oral trasmucoso.

TABLA 2. Intensidad del dolor (global) referido por el paciente en la visita basal mediante el cuestionario breve del dolor (ítems 3, 4, 5 y 6 del cuestionario) (población de seguridad, n = 165) Característica Intensidad máxima en la última semana Intensidad mínima en la última semana Intensidad media en la última semana Intensidad del dolor actual

*Un paciente podía referir más de una reacción adversa y en más de una ocasión. n: número de veces referida; (%): sobre el total de reacciones adversas referidas.

Intensidad 8 ± 1,5 3,4 ± 2,1 5,4 ± 1,5 4,6 ± 1,5

TABLA 3. Medicación de rescate utilizada por los pacientes (población de seguridad, n = 165) en las crisis de dolor irruptivo durante las 48 horas previas a la visita basal Fármaco

n (%)*

Morfina Metamizol sódico CFOT Paracetamol Ibuprofeno Ketorolaco Productos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos Diclofenaco Codeína Otros

83 (44,14%) 37 (19,68%) 26 (13,82%) 10 (5,31%) 9 (4,78%) 5 (2,65%) 3 (1,59%) 3 (1,59%) 3 (1,59%) 9 (4,78%)

Ocho pacientes no especificaron tratamiento de rescate. *Un paciente podía referir más de un tratamiento de rescate. CFOT: citrato de fentanilo oral transmucoso.

RESULTADOS Se reclutaron un total de 174 pacientes (población por intención de tratar [ITT]), de los cuales 165 (94,8%) fueron evaluables para el análisis de seguridad y 74 pacientes (50,3%) para el de efectividad (población por protocolo [PP]). Las causas más frecuentes para ser excluidos de este análisis se muestran en la tabla 1. Los pacientes eran mayoritariamente varones (65,2%) con una edad media de 60,1 años (rango entre 19 y 80 años). En régimen ambulante se encontraba el 47

TABLA 4. Reacciones adversas descritas en 70 pacientes en la población de seguridad (n = 165), según código WHOART

85,5%, con un índice medio de Karnofsky del 66,9 (DT = 18,6). Según la clasificación ICD-9, las neoplasias más frecuentes en los pacientes del estudio fueron las de órganos intratorácicos y respiratorios (25,5%) y las digestivas y del peritoneo (24,8%). Con relación a su extensión, la mayoría se encontraban diseminadas (78,8%), siendo las metástasis óseas las más frecuentes (61,1%). Un 60,2% de pacientes habían recibido quimioterapia durante la semana previa al estudio y radioterapia un 26,8%, de los cuales el 47,6% la recibieron con finalidad antiálgica. Con relación al dolor crónico, el tipo somático fue el que se refirió con más frecuencia (60,7%) y las metástasis óseas la causa más común (31,8%). Su intensidad media fue de 6,2 en la EVA. La caracterización global del dolor en cuanto a su intensidad a través del CBD se presenta en la tabla 2. El fentanilo transdérmico era el opiode más frecuentemente usado para su tratamiento (79%), seguido de la morfina oral (25,3%). Con relación al dolor irruptivo, el número medio de crisis en las últimas 48 horas era de 8,1 y su intensidad media era de 7,6. Esta intensidad fue de 7,9 cuando fueron valoradas mediante el ítem 3 del CBD. Los pacientes que tomaban tratamientos distintos al CFOT empezaban a notar mejoría a los 30,2 minutos de media, consiguiendo el máximo alivio a los 54,8 minutos. Al final de la crisis de dolor, la intensidad media fue de 4. Como medicación de rescate, la morfina oral fue la medicación más frecuentemente utilizada en el 50% de los pacientes (tabla 3). En relación con el fármaco analizado (CFOT), la mayoría de los pacientes inició el estudio con dosis de 200 µg (84,9%), alcanzando la dosis eficaz con 400 mg (34,8%) (rango: 200-1.600 µg). Se requirió una media de 2,7 días en alcanzar la titulación y se mantuvo estable durante todo el período del estudio (91,4%).

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Setenta pacientes (42,4%) presentaron alguna reacción adversa relacionada con el CFOT, siendo la somnolencia (33%), estreñimiento y náuseas (20%) las referidas más frecuentemente. La mayoría fueron de carácter leve (58,3%) o moderado (36,2%), probablemente relacionadas con el fármaco (44,9%), y no requirieron acción específica alguna respecto a la medicación (79,5%). Ninguna fue considerada como grave por parte del investigador (tabla 4). La tolerabilidad del fármaco aumentó significativamente a lo largo del estudio, según lo referido tanto por el paciente como por el investigador (p = 0,023 y p = 0,036, respectivamente).

-2 Diferencia intensidad dolor

35

32,7

30 25 20 13,5

15 10

*

13,3 *

12,5 *

5 0

Basal

Visita 1

Visita 2

Visita 3

-2,5 -3 -3,4 -3,5 -4 -4,5 Basal

-4,3

-4,3

*

*

Visita 1

Visita 2

-4,2 *

Visita 3

Fig. 1. Evolución de la diferencia de intensidad del dolor irruptivo pre y posmedicación de rescate, medida mediante EVA (de 0 a 10) (n = 72). *Cambio significativo respecto visita basal (p < 0,001).

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Ítem 3 CBD

En relación a las evaluaciones realizadas en la última visita, la disminución de la intensidad del dolor irruptivo (DID) tras el tratamiento fue significativamente mayor con el CFOT que la observada con otros tratamientos en la visita basal (-3,4 ± 1,5 frente a -4,2 ± 1,5; p < 0,001) (fig. 1). Asimismo, se observó un mayor porcentaje de mejoría en la intensidad del DI pre y posmedicación (66% frente al 47,7%, p < 0,001). Esta mayor diferencia en la intensidad del dolor y el mayor porcentaje de cambio observado con el CFOT fue significativo ya desde la primera visita de seguimiento (p < 0,001, en ambos casos y para todas las visitas), observándose, además, que estas diferencias se incrementaban significativamente a medida que avanzaba el seguimiento (p < 0,001, en ambos casos). Muy especialmente se observó que el tiempo transcurrido hasta el inicio del alivio del dolor, tras la administración de CFOT en la visita final, fue significativamente menor que el transcurrido tras la administración de otros tratamientos (12,5 ± 11,4 frente a

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Fig. 2. Evolución del tiempo transcurrido hasta el alivio en cada una de las visitas (en minutos) (n = 70). *Cambio significativo respecto visita basal (p < 0,001).

Efectividad

-5

Tiempo hasta el inicio del alivio (min)

Seguridad

8

7,9 6,4 5,9

6

* *

4

Basal

Visita 1

Visita 2

5,6 * Visita 3

Fig. 3. Evolución del ítem 3 (intensidad máxima del dolor durante la última semana) del cuestionario breve del dolor (CBD) (0: sin dolor, 10: el peor dolor imaginable) (n = 74). *Cambio significativo respecto visita basal (p < 0,001).

32,7 ± 18,4 minutos; p < 0,001). Esta mayor rapidez de acción se observó en cada una de las visitas (p < 0,001), incrementándose significativamente a medida que se avanzaba el seguimiento (p < 0,001) (fig. 2). Por último, la intensidad máxima del dolor durante la última semana previa a la valoración del investigador (ítem 3 del CBD), descendió significativamente desde 7,9 ± 1,5, obtenida en la visita basal, hasta 5,6 ± 2,3, de la última visita, (p < 0,001) (fig. 3). La evaluación de la efectividad por parte de los investigadores fue mejorando en el transcurso de las visitas, aumentando las opiniones de “buena” y “excelente” (p < 0,01). Todas las evaluaciones de efectividad referidas en este apartado se repitieron para la población ITT, siendo los resultados obtenidos muy similares e igualmente significativos.

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En relación con el seguimiento y adherencia a la medicación, se observó que su uso correcto aumentaba de forma estadísticamente significativa en todas las visitas al compararlas con la visita basal (p < 0,001). Asimismo, los pacientes consideraron significativamente más cómoda la administración de CFOT a lo largo del estudio, que la del fármaco administrado hasta la visita basal (p < 0,001). Por último, cabe resaltar que la intensidad del dolor crónico sufrió un descenso significativo en cada visita, con respecto a la visita basal (EVA visita basal: 5,8 ± 2,3 frente a la tercera visita: 3,8 ± 2,4; p < 0,001). DISCUSIÓN El DI presenta una elevada incidencia en los pacientes con cáncer18, deteriora su calidad de vida y supone un importante impacto socioeconómico. Así, se ha demostrado que los pacientes con DI precisan, significativamente, más hospitalizaciones, acuden con más frecuencia a los servicios de urgencia y a la consulta del especialista, que los pacientes sin este tipo de dolor19. La incidencia del DI varía según series4-7, Gómez-Batiste et al, en el primer y único estudio realizado sobre la epidemiología del DI en nuestro país, establecieron que su incidencia llegaba al 41%7. Durante el presente año, la International Association for the Study of Pain (IASP) ha desarrollado un estudio multicéntrico prospectivo en 24 países de todo el mundo, destinado a evaluar la prevalencia y las características del DI, con el fin de clarificar su epidemiología y determinar todos los posibles factores relacionados con el desarrollo del mismo. Dicho estudio, establece la prevalencia del DI en un 64,8% y resalta que su presencia va siempre pareja a una peor calidad de vida y a un mayor estado de sufrimiento por parte del paciente, por lo que su diagnóstico y tratamiento adecuado es sumamente importante20. Por otra parte, todas las series epidemiológicas publicadas de DI coinciden en unas características clínicas comunes, y definidas por su rapidez de aparición, su brevedad de duración (30 minutos de media) y por su elevada intensidad (moderada-grave, media de 7 puntos en una EVA)18,21. El CFOT presenta unas características farmacocinéticas-farmacodinámicas que lo hacen ideal para el tratamiento de este tipo de dolor12 y, de hecho, es el único fármaco comercializado hasta la fecha específicamente desarrollado para su tratamiento. Por su elevada liposolubilidad, el CFOT es fácilmente absorbido a través de la mucosa oral, llega rápidamente al torrente sanguíneo y alcanza el sistema nervioso central en 3-5 minutos, donde actúa en los receptores µ, desencadenando su potente acción analgésica. Su concentración máxima se alcanza a los 20-30 minutos del inicio de su absorción, lo que coincidiría con la máxima intensidad descrita en este tipo de dolor. Además, en 49

contraste con la administración transdérmica, no hay efecto “depot” con esta novedosa vía de administración, al carecer la mucosa oral de tejido adiposo subcutáneo, por lo que su duración no se prolonga más allá de la duración de estas crisis8-10. Otros tratamientos utilizados, de forma empírica y desde hace años, carecen de un inicio de acción rápido, por lo que no se amoldan al perfil evolutivo de este tipo de dolor. Por ejemplo, con la morfina oral de liberación inmediata (MOLI), el inicio del alivio del dolor se observa a partir de los 30 minutos de su ingesta y alcanza su máximo a los 40-60 minutos22. Un estudio doble ciego y controlado con placebo ha demostrado que CFOT es significativamente más eficaz en cuanto a rapidez de acción y potencia que MOLI en este tipo de dolor13. Todo ello ha permitido que en las recomendaciones establecidas por la EAPC (European Association for Pallitave Care) sobre el tratamiento del dolor oncológico con opioides, el CFOT aparezca como la única formulación catalogada con categoría A (máximo nivel de evidencia) para el tratamiento específico del DI23. Si bien la seguridad y eficacia de CFOT en esta indicación está plenamente establecida mediante ensayos clínicos, la información que se dispone sobre su uso en condiciones asistenciales reales es más limitada, fundamentalmente a largo plazo. Como la supervivencia de pacientes con cáncer se ha incrementado en los últimos años, los estudios que informen sobre seguridad y efectividad de este medicamento a largo plazo son fundamentales. Con este objetivo, Payne et al evaluaron estos aspectos en una amplia muestra de 155 pacientes, los cuales trataron un total de aproximadamente 40.000 crisis de DI, con un total de casi 42.000 unidades de CFOT24. El seguimiento medio de estos pacientes fue de 90 días (rango entre 1-423 días). Los efectos adversos más frecuentemente referidos durante este seguimiento fueron la somnolencia y el estreñimiento, ninguno de ellos fue considerado como grave, y sólo un 4% de los pacientes tuvieron que abandonar el estudio a causa de una reacción adversa. Estos resultados corroboraron la seguridad del fármaco. Recientemente se han publicado los resultados del primer estudio observacional realizado en nuestro país, cuyo principal objetivo fue el evaluar la seguridad y efectividad del CFOT en condiciones de clínica diaria (estudio EDIPAD)25, que confirmaron la seguridad del CFOT. Así, se observó que los efectos adversos relacionados con la medicación fueron los frecuentemente referidos con el tratamiento con opioides, y ya descritos en ficha técnica, esto es, alteraciones gastrointestinales (sobre todo estreñimiento) y somnolencia. En esta serie no se observó ninguna reacción adversa grave. Los resultados de nuestro estudio están en plena consonancia con los descritos, aportando como novedad

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que esta tolerabilidad no sólo se mantiene con el tratamiento subagudo (6 meses), sino que tiende a ser significativamente mejor. Cabe destacar, que a pesar de ser un tratamiento prolongado y en gran parte realizado con pacientes ambulatorios, no se refirieron episodios de abuso, ni de ingesta accidental en niños, aspectos que siguen preocupando a la comunidad médica en cuanto al tratamiento opioide. Además, la inmensa mayoría de los pacientes (91,4%) siguieron con la dosis titulada inicial durante todo el estudio, sin requerir incrementos de la misma, lo que sugiere que tampoco el fenómeno de tolerancia fue un proceso observado. Ello confirma y ratifica lo ya publicado en la literatura científica, sobre que en pacientes oncológicos que siguen tratamiento con opioides, los episodios de abuso/adicción son escasos26,27. Los resultados de efectividad obtenidos son muy similares a los descritos en el estudio EDIPAD, ya referido. El CFOT se mostró significativamente superior a la medicación de rescate habitual en todas las variables evaluadas: disminución de la intensidad del dolor, incremento en el porcentaje de cambio y tiempo hasta que se alcanza el alivio. Es interesante remarcar, además, que las características del dolor basal en cuanto a intensidad también mejoró a lo largo del estudio, en comparación con el que se mostraba en la visita basal. Probablemente, el mejor control de los episodios de DI con CFOT conlleva que el paciente perciba su dolor de base como menos intenso y más controlado, aunque pudo también contribuir a ello los probables incrementos de las dosis de opioide basal durante estos seis meses de seguimiento. Estos resultados de efectividad han de ser tomados con precaución, al derivar de un estudio observacional, abierto y no controlado. Además, se ha de tener en cuenta que la población evaluable para efectividad se redujo de una manera importante, al ceñirse estrictamente a los criterios establecidos en el protocolo. No obstante, cabe remarcar que estos resultados fueron confirmados cuando la muestra se amplió a toda la población (población ITT). En conclusión, los resultados del presente estudio confirman los previos derivados de ensayos clínicos y estudios observacionales, y corroboran que el CFOT es un fármaco seguro, efectivo y específico en el tratamiento de las crisis de DI en pacientes oncológicos, cuyo dolor de base se halla controlado con opioides. Esta seguridad y efectividad se mantiene, además, durante el tratamiento prolongado (6 meses). AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen la participación de los siguientes investigadores, que han contribuido con su esfuerzo a la realización de este estudio: M. Amenedo Gancedo (Centro Oncológico de Galicia. La Coruña); L.M. Antón Aparicio (Centro Hospitala-

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rio Juan Canalejo. La Coruña); F.J. Barón Duarte (Complejo Hospitalario de Santiago); E. Esteban González (Hospital Central de Asturias. Oviedo); S. Albiol Rodríguez (Clínica Quirón. Barcelona); E. BatisteAlentorn Guillen (Clínica de Vic. Barcelona); H.O. Palombo Aquilio (Oncomedic. Barcelona); J. Pérez de Olaguer (Hospital Sant Joan de Deu. Althaia Xarxa Assistencial de Manresa); A. Arrivi-García Ramos (Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca); I.M. Bover Barceló (Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca); J.M. García Bueno (Centro policlínica de Mallorca); N. Rodríguez Salas (Clínica Ruber. Madrid); Y. Escobar Álvarez (Hospital Gregorio Marañón. Madrid ); R. Hitt Sabag y D. Castellano (Hospital 12 de Octubre. Madrid); R. Cubedo y M. Provencio (Hospital Puerta de Hierro. Madrid); M. Domine Gómez (Fundación Jiménez Díaz. Madrid); M.J. García López y M. Sanz Martín (Hospital Ntra. Sra. Alarcos. Ciudad Real); M.J. Oruezábal Moreno (Hospital Comarcal La Mancha Centro. Alcázar de San Juan); M.J. Safont Aguilera (Hospital La Ribera. Alzira); Munárriz Ferrandis (Hospital General Castellón); J. Cevas Chopitea (Fundación Rioja Salud. Hospital de La Rioja. Logroño); J.J. Pérez Cajaraville (Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona); M. López Brea (Hospital Marqués de Valdecilla. Santander); N. Díaz Fernández y M.L. Gonzálvez Cascales (Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia); J.L. Bayo Calero, J.J. Reina Zoilo, A. Montaño Periañez y A. Rodríguez Jiménez (Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva); E. Fernández Bautista y J.A. Rivero Ruiz (Hospital Duque Infantado. Sevilla); J.A. Contreras Ibáñez (Hospital Puerta del Mar. Cádiz); E. Jiménez Orozco (Hospital de Jerez. Cádiz); R. Trujillo Vílchez (Hospital Punta Europa. Algeciras, Cádiz); J.M. Puerto Pica (Hospital Infanta Cristina. Badajoz).

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7. Gómez-Batiste X, Madrid F, Moreno F, et al. Breakthrough cancer pain: Prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;24:45-52. 8. Streisand JB, Varvel JR, Stanski DR, et al. Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology. 1991;75:223-9. 9. Streisand JB, Busch MA, Egan TD, Smith BG, Gay M, Pace NL. Dose proportionality and pharmacokinetics of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology. 1998; 88:305-9. 10. Egan TD, Sharma A, Ashburn MA, Kievit J, Pace NL, Streisand JB. Multiple dose pharmacokinetics of oral transmucosal fentanyl citrate in healthy volunteers. Anesthesiology. 2000;92:665-73. 11. Farrar JT, Cleary J, Rauck R, Busch M, Nordbrock E. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double-blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst. 1998;90:611-6. 12. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol. 1998;16:3238-45. 13. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91:123-30. 14. Circular n.º 4/2000. Procedimientos de comunicación en materia de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano entre la Industria Farmacéutica y la Agencia Española del Medicamento. Agencia Española del Medicamento. 15. Notice to Marketing Authorisation Holders. Pharmacovigilance Guidelines. EMEA. January 1999. 16. Badía X, Muriel C, Gracia A, et al. Validación española del cuestionario Brief Pain Inventory en pacientes con dolor de causa neoplásica. Med Clin. 2003;120:52-9. 17. Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach. 1st ed. London: John Wiley and Sons Ltd; 1983.

18. Zeppetella G, Ribeiro MD. Pharmacotherapy of cancerrelated episodic pain. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4:493-502. 19. Fortner BV, Okon TA, Portenoy RK. A survey of pain related hospitalisations, emergency department visits, and physician office visits reported by cancer patients with and without history of breakthrough pain. The Journal of Pain. 2002;3:38-44. 20. Caraceni A, Martini C, Zecca E, Portenoy RK, Working Group of an IASP Task Force on cancer pain. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliative Medicine. 2004;18:177-83. 21. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al; Steering Committee of the European Association for Palliative Care (EAPC) Research Network. Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer. 2002;94:832-9. 22. Collin SL, Faura CC, Moor RA, McQuay HJ. Peak plasma concentrations after oral morphine: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 1998;16:388-402. 23. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer. 2001;84:587-93. 24. Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al. Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage. 2001;22(1):57583. 25. Trelis J, Pérez-Hernández C, Sánchez-Domínguez F, Martínez Calderón F, Gracia A, Zsolt I. Citrato de fentanilo oral transmucoso en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes con cáncer en España: resultados del estudio EDIPAD. Rev Soc Esp Dolor. 2004;11:184-96. 26. Portenoy RK. Tolerance to opioid analgesics: clinical aspects. Cancer Surv. 1994;21:49-65. 27. Jaranson DE, Ryan KM, Gilson AM, Dahl JL. Trends in medical use and abuse of opioid analgesics. JAMA. 2000;283:1710-4.

ANEXO 1 CUESTIONARIO BREVE PARA LA EVALUACIÓN DEL DOLOR 1. A lo largo de la vida la mayoría de nosotros hemos tenido dolor de vez en cuando (como torceduras, dolor de muelas o dolores de cabeza poco importantes). Aparte de estos dolores más habituales, ¿ha tenido usted algún dolor en la última semana? 1 No ■

2 Sí ■

2. Indique en el diagrama las zonas donde siente dolor, sombreando la parte efectada. Marque con una cruz la zona que más le duele.

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4. Por favor, evalúe su dolor rodeando con un círculo el número que mejor describa la intensidad mínima de su dolor en la última semana: Ningún dolor

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

El peor dolor imaginable

5. Por favor, evalúe su dolor rodeando con un círculo el número que mejor describa la intensidad media de su dolor en la última semana: Ningún dolor

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

El peor dolor imaginable

6. Por favor, evalúe su dolor rodeando con un círculo el número que mejor describa la intensidad de su dolor ahora mismo: Ningún dolor

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

El peor dolor imaginable

7. En la última semana, ¿hasta qué punto le han aliviado los tratamientos o la medicación para el dolor? Por favor, rodee con un círculo el porcentaje que corresponda al grado de alivio que ha sentido: Ningún alivio

0%

10% 20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Alivio total

8. Redondee con un círculo el número que mejor describa hasta qué punto le ha afectado en los siguientes aspectos de la vida, durante la última semana: a. Actividades generales: No me ha afectado

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

b. Estado de ánimo: No me ha afectado

c. Capacidad de caminar: No me ha afectado

0 ■

d. Trabajo habitual (incluye tanto el trabajo fuera de casa como las tareas domésticas): No me ha afectado

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

e. Relaciones con otras personas: No me ha afectado

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

0 ■

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

1 ■

2 ■

3 ■

4 ■

5 ■

6 ■

7 ■

8 ■

9 ■

10 ■

Me ha afectado por completo

f. Sueño: No me ha afectado

g. Disfrutar de la vida: No me ha afectado

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0 ■

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