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Med Clin (Barc). 2012;138(2):64–68
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Nota clı´nica
Sı´ndrome PFAPA: Estudio de 10 casos Pilar Anto´n-Martı´n *, Roberto Ortiz Movilla, Ana A´lvarez Garcı´a, Sara Guille´n Martı´n, Marta Ruiz Jime´nez y Jose´ Toma´s Ramos Amador Unidad de Infectologı´a Pedia´trica, Departamento de Pediatrı´a, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 30 de abril de 2011 Aceptado el 19 de julio de 2011 On-line el 28 de octubre de 2011
Fundamento y objetivo: El sı´ndrome de PFAPA es una entidad autoinflamatoria que incluye fiebre perio´dica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical. Su etiologı´a es desconocida, pero una desregulacio´n en el control de la respuesta inflamatoria parece tener un papel importante en la fisiopatologı´a. Aunque se sospecha la existencia de un origen gene´tico, no se ha determinado ninguna mutacio´n hasta la fecha. Los corticoides son la base del tratamiento agudo, mientras que el papel de la amigdalectomı´a en el seguimiento a largo plazo es controvertido. Pacientes y me´todo: Se realizo´ un estudio retrospectivo de los casos pedia´tricos diagnosticados de ˜ os. sı´ndrome de PFAPA en nuestro centro en los u´ltimos 4 an Resultados: Se encontro´ un total de 10 pacientes diagnosticados de este sı´ndrome que recibieron corticoides como u´nico tratamiento eficaz con adecuada respuesta y prono´stico favorable. Conclusiones: El sı´ndrome PFAPA constituye el tipo de fiebre perio´dica ma´s frecuente en la edad pedia´trica, cuyo origen gene´tico no ha sido elucidado todavı´a. Nuestra contribucio´n con 10 pacientes afectos resalta la frecuencia comu´n de esta entidad y la necesidad de tenerla presente ante toda fiebre recurrente. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2011 Elsevier Espan
Palabras clave: Fiebre perio´dica Sı´ndrome PFAPA Fiebre mediterra´nea familiar Sı´ndrome de hipergammaglobulinemia D con fiebre perio´dica Sı´ndrome asociado al receptor del factor de necrosis tumoral Mevalonato cinasa
PFAPA syndrome: Study of 10 cases A B S T R A C T
Keywords: Periodic fever PFAPA syndrome Familial Mediterranean fever Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome Mevalonate kinase
Background and objectives: «PFAPA syndrome» is an autoinflammatory entity consisting of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Its etiology is unknown although a dysregulation in the control of the autoinflammatory response seems to play a role. Although a genetic origin is suspected, no specific mutation has been determined yet. Corticosteroids are the mainstay of the treatment during the acute attacks. However, in long-term follow-up the role of tonsillectomy is controversial. Patients and methods: A retrospective study of the pediatric cases diagnosed with the PFAPA syndrome was performed in our center during the last 4 years. Results: Ten patients were diagnosed with the syndrome who received corticosteroids as the only treatment with improvement and favourable prognosis. Conclusion: PFAPA syndrome is the most common periodic fever disorder described in childhood whose genetic background has not been yet clarified. Our contribution with 10 patients further supports the common existence of this entity and the need to keep it in mind when having recurrent fevers. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n Los sı´ndromes autoinflamatorios constituyen un grupo de enfermedades que se manifiestan por episodios de inflamacio´n y
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (P. Anto´n-Martı´n).
fiebre que recurren en el tiempo. Atendiendo a sus caracterı´sticas clı´nicas y gene´ticas, pueden clasificarse en varios tipos1–3. Entre los ma´s frecuentes se encuentra el sı´ndrome de PFAPA, cuyo acro´nimo significa periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis and adenitis. Se caracteriza por episodios de fiebre, aftas bucales, faringitis y adenitis que recurren a intervalos regulares. Su origen es desconocido, aunque una desregulacio´n en el control de la respuesta inflamatoria parece estar
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.07.018
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relacionada con su fisiopatologı´a. No se ha descrito hasta la fecha ninguna mutacio´n directamente relacionada con su etiologı´a molecular. El tratamiento me´dico se basa en la administracio´n de corticoides orales, con excelente respuesta. Sin embargo, existen controversias sobre el posible manejo quiru´rgico de la entidad, con defensores y detractores de la amigdalectomı´a4. El objetivo de este artı´culo es describir las caracterı´sticas clı´nicas, diagno´stico, tratamiento y seguimiento de una serie de 10 pacientes pedia´tricos consecutivos diagnosticados de sı´ndrome ˜ os. Nuestra serie de PFAPA en nuestro centro en los u´ltimos 4 an ˜ oles hasta constituye la ma´s amplia comunicada por autores espan la fecha. Pacientes y me´todo Se realizo´ un estudio retrospectivo de los casos pedia´tricos ˜ os 2007 a 2010 diagnosticados de sı´ndrome de PFAPA entre los an en el Hospital Universitario de Getafe (Madrid). Este centro atendio´ una poblacio´n global de 209.639 pacientes, de los cuales 32.324 ˜ os en el an ˜ o 2010. El diagno´stico se eran menores de 14 an establecio´ mediante los criterios de Marshall et al. modificados2 ante todo paciente con fiebre recurrente que acudio´ al servicio de urgencias y/o consultas externas, con control posterior ambulatorio. El seguimiento se realizo´ con historia clı´nica y exploracio´n fı´sica mediante revisiones perio´dicas frecuentes en las consultas de Infectologı´a pedia´trica de nuestro hospital, inicialmente con periodicidad mensual hasta establecer el diagno´stico y posteriormente cada 3-6 meses. Se realizaron pruebas complementarias tras consentimiento informado en al menos 2 episodios febriles, indicando a los padres la necesidad de acudir a urgencias en algu´n momento del ataque febril. Estadı´sticamente, las variables cualitativas discretas se describieron por su frecuencia absoluta, mientras que las continuas lo hicieron con su mediana y extremos (valores mı´nimo y ma´ximo) para cada para´metro. Resultados Se recogieron un total de 10 pacientes que cumplieron los criterios clı´nicos descritos (7 varones y 3 mujeres). Cuatro pacientes presentaban comorbilidades: retraso madurativo en seguimiento por neuropediatrı´a, hipercolesterolemia moderada en seguimiento por endocrinologı´a, sı´ndrome de apnea-hipopnea del ˜ o (SAHS) en seguimiento por neumologı´a y otorrinolaringosuen logı´a, y reflujo vesicoureteral grado III en seguimiento por nefrologı´a pedia´trica. Dos pacientes eran hermanos. En referencia a los antecedentes familiares, los padres no eran ˜ ol. consanguı´neos en ningu´n caso y todos tenı´an un origen espan Seis familiares directos (5 de ellos eran progenitores) describieron antecedentes de episodios febriles de origen desconocido o faringoamigdalitis recurrente en la infancia, y 4 de ellos habı´an sido amigdalectomizados por este motivo. ˜ os La mediana de edad al inicio de los sı´ntomas fue de 2,5 an ˜ os), y la referente a la primera consulta, de (extremos 6 meses-5 an ˜ os (extremos 13 meses-7 an ˜ os). Todos los pacientes 5,5 an presentaron fiebre con una mediana ma´xima de 40 8C (extremos 39,5-41), a intervalos regulares cada 1-2 meses, con una mediana de duracio´n de cada episodio de 4,5 dı´as (extremos 2-7). La fiebre desaparecı´a esponta´neamente tras este perı´odo y era tı´picamente resistente a antipire´ticos. Respecto a los sı´ntomas mayores asociados al inicio de la fiebre, 9 pacientes presentaron odinofagia con o sin amigdalitis exudativa, 8 adenopatı´as laterocervicales unilaterales o bilaterales y 5 lesiones aftosas bucales. Entre los sı´ntomas menores, 8 pacientes presentaron dolor abdominal leve, 5 na´useas y/o vo´mitos, 7 mialgias/
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artralgias con predominio en miembros inferiores y sin artritis infecciosa secundaria, y 8 tuvieron cefalea. Ningu´n paciente presento´ erupcio´n cuta´nea. Algunos de estos sı´gnos/sı´ntomas fueron apareciendo evolutivamente con la enfermedad y todos ellos no estaban presentes consecutivamente en cada ataque febril. Durante la evolucio´n del sı´ndrome, las familias acudieron a nuestro centro hospitalario durante al menos un ataque febril del paciente para la realizacio´n de pruebas de laboratorio e imagen. Las principales determinaciones medianas analı´ticas fueron: leucocitos 8.500/mcl (extremos 5.680-10.400), neutro´filos 4.350/mcl (extremos 1.540-6.420), hemoglobina 12,4 g/dl (extremos 10,9-14,3) y proteı´na C reactiva (PCR) 21,7 mg/l (extremos 192,3). Se determino´ la velocidad de sedimentacio´n globular (VSG) en 7 de los 10 pacientes, con valor medio de 36 mm/1 hora (extremos 11-80). El cultivo de exudado farı´ngeo fue negativo para Streptococcus pyogenes en todos los pacientes. Se realizaron serologı´as para virus de Epstein Barr (VEB), citomegalovirus (CMV) y Toxoplasma en 8 de los 10 pacientes, resultando negativas en todos ellos. La radiografı´a de to´rax, los cultivos de sangre y orina, ası´ como las cuantificaciones de inmunoglobulinas y complemento resultaron normales en los pacientes en que fueron realizadas. Dada la afectacio´n intrafamiliar en los 2 casos de hermanos con este sı´ndrome, se realizo´ un estudio gene´tico para descartar otros sı´ndromes de fiebres perio´dicas monoge´nicos con mutaciones conocidas. Tras el consentimiento informado, se obtuvieron muestras de sangre perife´rica para estudio de ADN. Se determinaron las mutaciones ma´s frecuentes para fiebre mediterra´nea familiar (FMF, gen MEFV, exones 2 y 10), sı´ndrome asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS, gen TNFRSF1A, exones 2, 3, 4, 7 e intro´n 8) y la mutacio´n ma´s frecuente (V377I) del gen MVK para el sı´ndrome de hipergammaglobulinemia D con fiebre perio´dica (HIDS), entidad debida a un de´ficit de mevalonato cinasa. No se encontro´ ningu´n defecto molecular. En el resto de pacientes no se realizo´ estudio gene´tico, ya que las caracterı´sticas clı´nicas orientaban el diagno´stico. Por las caracterı´sticas clı´nicas, el tipo de patro´n de fiebre con su ˜ ante y la normalidad de las pruebas sintomatologı´a acompan complementarias se descartaron otros sı´ndromes de fiebres perio´dicas, como la neutropenia cı´clica. Ante la sospecha diagno´stica, en todos los pacientes se inicio´ tratamiento corticoideo durante los ataques febriles. Se administro´ prednisona oral con una dosificacio´n inicial de 0,5-1 mg/kg. En 3 casos se requirio´ incremento de la dosis a 2 mg/kg para alcanzar respuesta. Todos los pacientes presentaron una respuesta favorable, definida como desaparicio´n del ataque febril en un perı´odo inferior a 12 horas tras la toma de corticoides y mejorı´a asociada del resto de sı´ntomas. Ocho pacientes tı´picamente respondieron con una u´nica dosis de corticoides abortando el episodio, mientras que 2 precisaron sendas dosis separadas por 12 horas para quedar afebriles. Respecto al patro´n de fiebre, 5 pacientes sufrieron modificaciones en los intervalos entre las crisis febriles (en 4 los ˜ o se intervalos libres de sı´ntomas se alargaron y en un nin acortaron), mantenie´ndose estables en los 5 pacientes restantes. Uno de ellos refirio´ un acortamiento inicial y posterior alargamiento de los intervalos, mostrando un patro´n cambiante de la entidad. Todos referı´an haber sido previamente tratados durante algu´n episodio febril con antibioticoterapia sin presentar mejorı´a. Un paciente preciso´ ser adenoidectomizado por SAHS, presen˜ o, tando disminucio´n de los episodios febriles durante el primer an que se reiniciaron posteriormente de manera similar al patro´n previo a la intervencio´n. Sin embargo, no se realizo´ amigdalectomı´a con/sin adenoidectomı´a en ninguno de los pacientes por el diagno´stico de sı´ndrome de PFAPA. Durante su evolucio´n ningu´n paciente presento´ complicaciones infecciosas secundarias, y su desarrollo ponderoestatural y
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Tabla 1 Caracterı´sticas de pacientes diagnosticados con sı´ndrome PFAPA Paciente
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4
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8
9
10
Caracterı´sticas epidemiolo´gicas Edad de inicio Edad 1a consulta Dı´as de duracio´n N8 episodios/mes Antecedentes familiares
˜ os 3 an ˜ os 6 an 4 1 No
˜ os 4 an ˜ os 5 an 4-7 2 Padrea
˜ os 5 an ˜ os 6 an 4-5 1 No
˜ os 3 an ˜ os 6 an 2-3 1 No
˜ os 3 an ˜ os 3 an 4-5 1-2 No
10 meses 13 meses 4 2 Madre. Hermano
6 meses ˜ os 7 an 3-4 1-2 Madre. Hermano
19 meses ˜ os 6 an 5-7 1 Madrea
˜o 1 an ˜ os 4 an 4-7 1-2 Tı´oa
˜ os 2 an ˜ os 3 an 5-7 1 Madrea
Caracterı´sticas clı´nicas Erupcio´n Fiebre ma´xima (8C) Faringitis Adenitis Aftas Mialgias y/o artralgias Dolor abdominal Cefalea Na´useas y/o vo´mitos
40,5 + + + + -
40 + + + + + + -
40 + + + + +
39,9 + + + + -
41 + + + + + +
40,5 + + + -
39,5 + + + + +
40 + + + + + + +
40,5 + + + + + +
40 + + + + -
Pruebas complementarias Leucocitos, por microL Neutro´filos por microL (%) Hb (g/dl) PCR (mg/l) VSG IgG (mg/dl) IgA (mg/dl) IgM (mg/dl) C3 (mg/dl) C4 (mg/dl) Cultivo farı´ngeo S. pyogenes Orina Radiografı´a de to´rax Serologı´as Cultivos (sangre y orina) Cuantificacio´n IgD (mg/dl) Estudio gene´tico
5.680 1.540 (28) 12,1 1 11 1.050 207 108 92,8 23,3 Neg Neg N Neg Neg -
8.400 2.200 (26) 12,3 1 43 1.140 264 98,2 112 13 Neg Neg N Neg Neg -
8.600 4.300 (50) 13 2 12 1.120 124 44 Neg Neg N Neg Neg N -
7.500 3.960 (53) 13,8 2 11 1.260 151 105 Neg Neg N Neg -
7.240 1.990(28) 12 7 44 762 37,3 52,5 Neg Neg N Neg Neg -
10.190 5.510 (56) 10,9 48,8 36 846 112 79,6 Neg Neg N N Neg
6.100 4.400 (50) 14,3 42,1 990 173 71,8 Neg Neg Neg N Neg
9.400 5.920 (63) 12,6 92,3 Neg Neg N Neg Neg -
9.070 6.420 (63) 13 57,1 80 751 167 115 199 33,8 Neg Neg N Neg Neg -
10.400 6.010 (65) 11,3 36,4 771 140 96 155 49,2 Neg Neg N Neg Neg -
1-2 2 Igual
1 1 "
1 1 "
1 1 "
1-2 1 Igual
1 1 #
0,5-1 2 # inicial, " posterior
1-2 1 Igual
1 1 Igual
1 1 Igual
Tratamiento y evolucio´n Corticoides (mg/kg/dosis) N8 dosis eficaz Cambio en patro´n entre intervalos febriles
a Amigdalectomizado. Hb: hemoglobina; Ig: inmunoglobulina; microL: microlitro; N: normal; Neg: negativo; PCR: proteı´na C reactiva; VSG: velocidad de sedimentacio´n globular; -: no presente o no realizado; ": aumento; #: descenso.
psicomotor se mantuvo normal en todo momento. En la actualidad continu´an en revisiones perio´dicas en las consultas de infectologı´a pedia´trica: 2 pacientes esta´n en remisio´n casi completa con un nu´mero muy limitado de ataques febriles, y el resto se mantiene estable con episodios que responden bien a corticoides (tabla 1). Discusio´n Los sı´ndromes autoinflamatorios constituyen un grupo de enfermedades que se manifiestan por episodios de inflamacio´n y fiebre que recurren en el tiempo, con aumento de reactantes de fase aguda y elevacio´n de interleucinas1–4. Segu´n las caracterı´sticas clı´nicas y la implicacio´n gene´tica, estos sı´ndromes pueden clasificarse en varios grupos. Existen entidades en las que no se ha podido identificar un origen gene´tico (sı´ndrome de PFAPA) y otras con diferentes tipos de herencia: autoso´mica recesiva (FMF y HIDS) y autoso´mica dominante (neutropenia cı´clica, TRAPS y criopirinopatı´as, como el sı´ndrome autoinflamatorio familiar inducido por frı´o, el sı´ndrome de Muckle-Wells y el sı´ndrome cro´nico, infantil, neurolo´gico, cuta´neo y articular)1–4. El ma´s frecuente de todos ellos es el sı´ndrome de PFAPA. Su ˜ o 1987, cuando Marshall et al.5 primera descripcio´n data del an ˜ o´ el describieron este sı´ndrome en 12 pacientes. En 1989 se acun te´rmino «sı´ndrome de PFAPA» y los criterios diagno´sticos iniciales se modificaron tras la descripcio´n en 1999 de una serie de 94 casos
por Thomas et al.6. Desde entonces se han publicado numerosos artı´culos de pacientes pedia´tricos7 y adultos8,9 con la patologı´a. En ˜ a las series publicadas son relativamente escasas y con un Espan nu´mero reducido de pacientes7,10,11. No existen datos concluyentes sobre su prevalencia real y probablemente es una entidad subestimada, dada su similitud clı´nica con numerosos procesos infecciosos y el desconocimiento de su existencia por gran parte de la comunidad me´dica. A pesar de ser un sı´ndrome claramente infantil, tambie´n deberı´a tenerse presente en el diagno´stico diferencial de las fiebres recurrentes del adulto. Su predominio es masculino y su distribucio´n mundial, sin predileccio´n por ninguna raza. Su etiologı´a es desconocida, aunque existen diversas teorı´as que postulan un origen inflamatorio de la entidad. La existencia de una elevacio´n de los valores de citoquinas durante los episodios febriles12 y la ra´pida resolucio´n de los ataques con corticoides sugieren un origen autoinflamatorio de base. Algunos autores han postulado la presencia de una disregulacio´n del sistema inmune en su fisiopatologı´a, dada la menor susceptibilidad a infecciones intercurrentes que estos pacientes presentan entre los procesos febriles y la mayor incidencia de enfermedades autoinmunes que algunas series han relacionado en su evolucio´n13. Sin embargo, ninguno de estos pacientes presenta inmunodeficiencia. En los ˜ os, y dada la existencia de publicaciones internacionales u´ltimos an que describen este sı´ndrome entre hermanos11,14–16, se sospecha la
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existencia de un origen gene´tico, aunque no se ha encontrado ninguna mutacio´n en el ana´lisis molecular de estos pacientes, quedando esta teorı´a en absoluta inco´gnita17. ˜ os de Clı´nicamente, este sı´ndrome se inicia antes de los 5 an edad, con episodios de inicio su´bito de fiebre ma´xima 40,5 8C de unos 3-5 dı´as de duracio´n y desaparicio´n esponta´nea. Estos ataques febriles parecen repetirse regularmente cada 3-4 semanas, aunque se han descrito patrones de irregularidad y cambios en el ritmo durante la evolucio´n de cada paciente. Tı´picamente, la fiebre es resistente a antipire´ticos y su desaparicio´n ocurre esponta´neamente en unos dı´as o ra´pidamente tras la toma de corticoides. La entidad suele asociarse a la presencia de lesiones aftosas bucales, faringitis con cultivo farı´ngeo negativo y adenitis laterocervical reactiva. Varios pacientes describen sı´ntomas menores como cefalea, dolor abdominal, na´useas, vo´mitos, escalofrı´os, malestar general, mialgias y artralgias. La presencia de estos sı´ntomas puede dificultar el diagno´stico, dada su similitud con otros procesos infecciosos comunes4. Entre los episodios febriles, estos pacientes se mantienen asintoma´ticos, con buen desarrollo ponderoestatural y psicomotor, y tı´picamente algunos de ellos describen menor incidencia de infecciones intercurrentes que el resto de la poblacio´n pedia´trica de su misma edad y condicio´n. La duracio´n de los episodios es ˜ os de variable, y su desaparicio´n sin secuelas entre los 9 a 11 an edad constituye la evolucio´n habitual. Su prono´stico final es excelente4. Respecto a los antecedentes familiares, en ocasiones los padres refieren haber tenido historia de fiebres recurrentes y/o faringitis de repeticio´n de origen desconocido, habiendo sido algunos de ellos amigdalectomizados en la infancia, hallazgo frecuente encontrado en nuestra serie. La sospecha diagno´stica se basa en los hallazgos clı´nicos y la ra´pida respuesta a corticoides. No existe consenso sobre la necesidad de pruebas complementarias para alcanzar un diagno´stico adecuado, aunque pueden estar indicadas para descartar otros procesos pedia´tricos ma´s frecuentes u otros sı´ndromes de fiebres recurrentes. Estas determinaciones incluyen hemograma, PCR, VSG, procalcitonina (PCT), bioquı´mica ba´sica con cuantificacio´n de los valores de inmunoglobulinas (IgM, IgG, IgA, IgD), y de complemento, estudio de orina, hemocultivo, urocultivo, radiografı´a de to´rax y serologı´as para VEB y CMV3. Estas determinaciones son habitualmente negativas, salvo por la presencia de ligera a moderada leucocitosis con posible elevacio´n de PCR y VSG durante los episodios febriles. Los valores de PCT suelen permanecer en lı´mites normales18. Dado que algunas entidades de fiebre perio´dica tienen un origen gene´tico conocido, ciertos autores han postulado la necesidad de descartar, mediante estudio gene´tico, aquellos sı´ndromes con caracterı´sticas similares al PFAPA, como la FMF, el TRAPS y el HIDS17. Se han desarrollado incluso scores diagno´sticos para optimizar las indicaciones de los estudios moleculares so´lo a aquellos pacientes con criterios clı´nicos sugerentes19. Sin embargo, el estudio gene´tico no es estrictamente necesario, y solo deberı´a valorarse en casos dudosos o con afectacio´n intrafamiliar. La FMF es la enfermedad autoinflamatoria ma´s frecuente en el mundo, con alta incidencia en la poblacio´n mediterra´nea. Se conocen ma´s de 80 mutaciones asociadas a esta entidad que residen en el gen MEFV (cromosoma 16), y se transmite con un patro´n de herencia ˜os y se caracteriza autoso´mico recesivo. Se inicia antes de los 20 an por brotes de fiebre asociados a intenso dolor por poliserositis (con peritonitis, pleuritis y/o artritis como manifestaciones principales) y lesiones de eritema erisipeloide. Su principal complicacio´n, aunque poco frecuente, es el desarrollo de amiloidosis secundaria. El tratamiento de eleccio´n de por vida es la colchicina, dado su efecto protector sobre el desarrollo de amiloidosis3.
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El TRAPS se inicia habitualmente en la infancia o adolescencia, aunque en ocasiones aparece en la edad adulta. Su principal mutacio´n afecta al gen TNFRSF1A, localizado en el cromosoma 12p, y presenta una herencia autoso´mica dominante. Se caracteriza por episodios febriles irregulares (que pueden estar ausentes en la infancia pero son frecuentes en adultos)2, mialgias migratorias y exantema centrı´fugo en placas. Se diferencia del resto por el posible desarrollo de una conjuntivitis dolorosa con edema periorbitario en el 80% de los pacientes. Su principal complicacio´n es la aparicio´n de amiloidosis secundaria, que puede evolucionar a insuficiencia renal hasta en un 25% de los casos. Su tratamiento de base son los corticoides, asociados a bloqueantes del factor de necrosis tumoral (TNF) como etanercept y bloqueantes de la interleucina 1 (IL-1) como anakinra para evitar dichas complicaciones3. ˜ o de vida. Se El HIDS se inicia habitualmente en el primer an conocen ma´s de 60 mutaciones en el gen MVK, con patro´n de herencia autoso´mico recesivo, siendo la ma´s frecuente la V377I. Se caracteriza por brotes febriles con adenopatı´as laterocervicales, exantema cuta´neo y dolor articular y/o abdominal. Ciertos datos analı´ticos sugerentes pero no patognomo´nicos de la entidad son la elevacio´n urinaria de a´cido mevalo´nico durante las crisis, y la elevacio´n policlonal de IgD sanguı´nea con unos valores por encima de 14 mg/dl de manera repetida. No existe un tratamiento universalmente eficaz hasta la fecha, habie´ndose utilizado diversos fa´rmacos, como la talidomida, con resultados variables, y el bloqueo de IL-1 con anakinra, con buenos resultados3. Aunque las mutaciones de los genes MEFV y TNFRSF1A han sido las ma´s frecuentemente descritas, en nuestra experiencia deberı´a descartarse en casos seleccionados el HIDS, ya que su edad de presentacio´n y la duracio´n de los episodios muestran la mayor similitud con el PFAPA. En nuestra serie se realizo´ estudio gene´tico u´nicamente en los 2 hermanos que presentaban el sı´ndrome, dada la mayor probabilidad de encontrar un determinante gene´tico en ambos. A pesar de los avances progresivos en el conocimiento de esta entidad, no existe un consenso sobre el tratamiento ma´s adecuado en cada caso. El manejo universal y cientı´ficamente aceptado es el uso de corticoides orales a dosis de 1-2 mg/kg, con duracio´n variable segu´n la respuesta del paciente (habitualmente una o dos dosis son suficientes para abortar el episodio febril). Estos han demostrado reducir la duracio´n o abortar los brotes febriles. Sin embargo, el intervalo libre de episodios puede mantenerse igual, reducirse o ampliarse. La falta de respuesta a esta terapia hace improbable el diagno´stico. El uso de antipire´ticos y antibio´ticos no ha demostrado utilidad alguna, ya que su base etiolo´gica parece inflamatoria y no infecciosa4. A pesar de ello, la principal controversia se refiere al manejo a medio-largo plazo. Mientras existen autores que defienden la amigdalectomı´a con o sin adenoidectomı´a (habie´ndose descrito series de casos que han alcanzado un perı´odo libre de sı´ntomas de 12 a 18 meses tras la cirugı´a), otros sugieren evitar la intervencio´n por la falta de datos fehacientes a largo plazo y el riesgo quiru´rgico que conlleva20. Dada la benignidad del proceso, la tendencia a la desaparicio´n esponta´nea y los riesgos que conlleva una intervencio´n, nosotros creemos que el riesgo-beneficio de realizar una cirugı´a debe individualizarse en cada paciente y consensuarse con los padres. En nuestro centro no se ha realizado amigdalectomı´a (con/sin adenoidectomı´a) a ningu´n paciente por esta causa, hasta la fecha. Las principales limitaciones de nuestro estudio son su cara´cter retrospectivo y el reducido nu´mero de pacientes. Esto ha limitado la posibilidad de realizar un protocolo estandarizado de actuacio´n en todos los pacientes, estando ciertas pruebas complementarias ausentes en algunos de ellos. Por otra parte, el seguimiento medio de los mismos es corto y, por tanto, no permite hasta la fecha
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P. Anto´n-Martı´n et al / Med Clin (Barc). 2012;138(2):64–68
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demostrar la curacio´n esponta´nea de todos los pacientes. En u´ltimo lugar cabe destacar que, a pesar de no ser estrictamente necesario para el diagno´stico, dada la similitud clı´nica que estos pacientes comparten con otros sı´ndromes de fiebre perio´dica, quiza´ la mayor exactitud diagno´stica se alcanzarı´a con el ana´lisis gene´tico de las mutaciones, que solo tenemos disponible en 2 pacientes de la serie. En resumen, los sı´ndromes de fiebres perio´dicas implican la aparicio´n de ataques febriles y otros sı´ntomas con periodicidad regular que se inician en la edad pedia´trica y tambie´n pueden manifestarse en el adulto. El sı´ndrome de PFAPA es la entidad ma´s frecuente y su origen es desconocido. Su etiologı´a parece relacionarse con la autoinmunidad, aunque todavı´a no se ha encontrado ninguna mutacio´n gene´tica que pueda explicar su origen molecular. Su conocimiento es limitado y probablemente este´ infradiagnosticada. Existen pocas series de pacientes descritas en nuestro paı´s. Nuestra contribucio´n con este artı´culo apoya la existencia de este sı´ndrome y sugiere la necesidad de tenerlo presente ante todo paciente con fiebre recurrente. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Padeh S. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin North Am. 2005;52:577–609. ˜ oz R, Saavedra Lozano J, Anto´n Lo´pez J, 2. Calvo Rey C, Soler-Palacı´n P, Merino Mun Aro´stegui JI, et al. Documento de Consenso de la Sociedad de Infectologı´a Pediatrica y la Sociedad de Reumatologı´a Pediatrica sobre el diagno´stico diferencial y el abordaje terape´utico de la fiebre recurrente. An Pediatr (Barc). 2011;74:194.e1–194.e16. 3. Anto´n J. Sı´ndromes autoinflamatorios. Med Clin (Barc). 2011;136 Suppl 1:3–9. 4. Long SS. Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis PFAPA-what it isn’t. What is it? J Pediatr. 1999;135:1–5. 5. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr. 1987;110:43–6.
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