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Med Clin (Barc). 2013;140(12):569–571
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Cartas al Editor Remisio´n esponta´nea de un linfoma no Hodgkin plasmabla´stico asociado a metotrexato tras disminucio´n de la dosis del fa´rmaco Spontaneous regression of immunodeficiency associated plasmablastic lymphoma related to methotrexate after decrease of dosage Sr. Editor: El linfoma plasmabla´stico (LPB) es un subtipo bien caracterizado de linfoma no Hodgkin (LNH) frecuentemente relacionado con estados de inmunodeficiencia. En nuestro centro se diagnos˜ os que presentaba como tico´ un caso en una paciente de 78 an principal antecedente me´dico una artritis grave psoria´sica por la ˜ os metotrexato (MTX) a una que recibı´a desde hacı´a ma´s de 10 an dosis de 25 mg/sem. La paciente comenzo´ con una lesio´n exofı´tica y ulcerada en el interior de la mucosa yugal izquierda y ganglios cervicales bilaterales, el mayor de unos 4 cm. Se realizo´ una biopsia de la lesio´n, siendo muy sugestiva de LNH, por lo que fue derivada a nuestra consulta. Se solicito´ revisio´n histolo´gica, biopsia de las adenopatı´as cervicales, serologı´a VIH, pruebas completas de estadificacio´n para LNH y, ante la sospecha de presentar un linfoma asociado a inmunodeficiencia iatroge´nica, revisio´n de la situacio´n de su artritis psoria´sica y valoracio´n de una disminucio´n/ interrupcio´n de su tratamiento. Veinte dı´as despue´s de su primera visita la paciente acudio´ para recibir los resultados de las pruebas realizadas presentando una completa desaparicio´n de las lesiones. Las pruebas de estadificacio´n, que incluı´an una tomografı´a computarizada de cuerpo entero, estudio medular y gammagrafı´a con galio 67, fueron negativas para malignidad. La serologı´a VIH tambie´n resulto´ negativa. En la revisio´n en Reumatologı´a se habı´a iniciado una lenta disminucio´n de la dosis de MTX, que paso´ de 25 mg/sem a 8 mg en los siguientes 4 meses. El informe anatomopatolo´gico de la biopsia del ganglio cervical describı´a una arquitectura borrada y reemplazada por una proliferacio´n linfoide con diferenciacio´n plasmacı´tica que adoptaba un patro´n en «cielo estrellado». En el ana´lisis inmunofenotı´pico las ce´lulas tumorales mostraban fuerte positividad para CD79a y CD138, focal, pero tambie´n fuerte positividad para virus de Epstein-Barr (VEB)LMP-1 (proteı´na latente de membrana) y de´bil positividad para CD30 y BCL2. No se detecto´ clonalidad para las cadenas ligeras. El ı´ndice de proliferacio´n Ki-67 fue del 95% y la p53 fue detectada en el 40% de las ce´lulas tumorales. La revisio´n de la biopsia de la mucosa yugal confirmo´ el diagno´stico. Ante este dictamen y la aparente remisio´n esponta´nea observada, se remitieron las muestras diagno´sticas a un centro de referencia donde se detecto´ clonalidad l mediante un estudio de hibridacio´n in situ. Desde el punto de vista terape´utico se decidio´ una actitud de watch and wait. ˜ os desde el diagno´stico y la Actualmente han pasado ma´s de 2 an
paciente continu´a con revisiones cada 4 meses sin evidencia de recurrencia. Como es conocido, el LPB es un LNH agresivo de prono´stico adverso1 generalmente diagnosticado en pacientes inmunosuprimidos, siendo la infeccio´n por VIH la causa ma´s frecuente relacionada2,3. El diagno´stico anatomopatolo´gico de nuestra paciente, aunque infrecuente, no nos sorprendio´ ya que ella presentaba varios factores que favorecı´an el desarrollo de este tipo de linfomas, como la edad avanzada, padecer una enfermedad autoinmunitaria y recibir un tratamiento inmunosupresor de forma prolongada. Desde el punto de vista clı´nico la enfermedad tambie´n presento´ un inicio tı´pico de LPB, con afectacio´n de la cavidad oral y un ra´pido crecimiento de los ganglios linfa´ticos pro´ximos. Sin embargo, la remisio´n esponta´nea observada a pesar de mantener el tratamiento inmunosupresor y la duracio´n de la misma nos resulto´ excepcional. La relacio´n entre linfoma e inmunosupresio´n es bien conocida, de hecho, la actual clasificacio´n de la World Health Organization considera como una entidad separada este heteroge´neo grupo de procesos linfoproliferativos. Estos linfomas no parecen diferenciarse de aquellos que ocurren en pacientes inmunocompetentes con el mismo diagno´stico, excepto porque una importante proporcio´n de casos muestran, al menos, respuesta parcial tras la suspensio´n del fa´rmaco inmunosupresor, especialmente aquellos VEB positivos4-6, como era nuestro caso. Sin embargo, en la serie ma´s larga publicada de procesos linfoproliferativos asociados a MTX con remisio´n tras la discontinuacio´n de la inmunosupresio´n, ningu´n LPB se describio´ y en todos los pacientes el MTX habı´a sido completamente suspendido7. El mecanismo por el cual esto ocurre no esta´ claro en estos momentos, aunque varios autores sugieren que la restauracio´n del control inmunitario sobre los clones infectados por el VEB ˜ ar un importante papel en la remisio´n tumoral8– podrı´a desempen 10 . Estos hallazgos enfatizan la importancia de la recuperacio´n del estatus inmunocompetente para el control de la enfermedad. En nuestro caso cabe suponer que la bajada de MTX realizada fue suficiente para activar el sistema inmunitario, consiguiendo un control de la enfermedad tumoral. Dentro de la literatura me´dica que hemos revisado se tratarı´a del primer caso de LPB asociado a MTX con remisio´n esponta´nea con solo una disminucio´n de la dosis. Bibliografı´a 1. Castillo J, Winer E, Stachurski D, Perez K, Jabbour M, Milani C, et al. Clinical and pathological differences between human immunodeficiency virus-positive and human immunodeficiency virus-negative patients with plasmablastic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2010;51:2047–53. 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., editors. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008. 3. Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. HIV-associated plasmablastic lymphoma: lessons learned from 112 published cases. Am J Hematol. 2008;83:804–9.
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4. Hoshida Y, Xu JX, Fujita S, Nakamichi I, Ikeda JI, Tomita Y, et al. Lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis: clinicopathological analysis of 76 cases in relation to methotrexate medication. J Rheumatol. 2007; 34:322–31. 5. Salloun E, Cooper DL, Howe G, Lacy J, Tallini G, Crouch J, et al. Spontaneous regression of lymphoproliferative disorders in patients treated with methotrexate for rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. J Clin Oncol. 1996;14:1943–9. 6. Oyama T, Ichimura K, Suzuki R, Suzumiya J, Ohshima K, Yatabe Y, et al. Senile EBV+ B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients. Am J Surg Pathol. 2003;27:16–26. 7. Rizzi R, Curci P, Delia M, Rinaldi E, Chiefa A, Specchia G, et al. Spontaneous remission of ‘‘methotrexate-associated lymphoproliferative disorders’’ after discontinuation of immunosuppressive treatment for autoimmune disease. Review of the literature. Med Oncol. 2009;26:1–9. 8. Armstrong R, Bradrick J, Liu YC. Spontaneous regression of an HIV-associated plasmablastic lymphoma in the oral cavity: a case report. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65:1361–4.
9. Nasta SD, Carrum GM, Shahab I, Hanania NA, Udden MM. Regression of a plasmablastic lymphoma in a patient with HIV on highly active antiretroviral therapy. Leuk Lymphoma. 2002;43:423–6. 10. Feng WH, Cohen JI, Fischer S, Li L, Sneller M, Goldbach-Mansky R, et al. Reactivation of latent Epstein-Barr virus by methotrexate: a potential contributor to methotrexate-associated lymphomas. J Natl Cancer Inst. 2004; 96:1691–702.
Ana Garcı´a-Noblejas*, Alberto Velasco, Jimena Cannata-Ortiz y Reyes Arranz Servicio de Hematologı´a, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (A. Garcı´a-Noblejas).
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.10.001
Enfermedades lisosomales Lysosomal diseases Sr. Editor: Adema´s del tratamiento con ce´lulas madre neurales (CMN), en las enfermedades lisosomales1 existen, en nuestra opinio´n, otras opciones terape´uticas que pueden ser u´tiles para el tratamiento de este grupo de enfermedades, indicadas solas o en combinacio´n con dicho trasplante de CMN. En primer lugar se encuentran los flavonoides, que, en su gran mayorı´a, atraviesan la barrera hematoencefa´lica llegando directamente al cerebro, demostrando un efecto neuroprotector ya estudiado por nosotros2. Los flavonoides que han demostrado efectos beneficiosos son la apigenina, que es una flavona, la daidzeı´na (isoflavona), el kaempferol (flavonol), la naringenina (flavonona) y, finalmente, la genisteı´na3. Esta u´ltima ha sido la ma´s estudiada y la que ha demostrado tener ma´s efectos sobre las enfermedades lisosomales. Su mecanismo de accio´n se fundamenta en la inhibicio´n de la sı´ntesis del glucosaminoglucano (GAG), con lo que se bloquea la actividad de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento4. Aunque puede atravesar la barrera hematoencefa´lica, su oferta al cerebro no llega al 10%. Por este motivo se han introducido5 derivados sinte´ticos de la genisteı´na en el tratamiento de estas enfermedades, demostrando su mayor efectividad teniendo en cuenta su baja toxicidad, menores efectos en la proliferacio´n celular y, adema´s, inhibicio´n eficaz de la sı´ntesis de GAG. Para algunos6, las combinaciones de diferentes flavonoides parecen ser ma´s efectivas al conseguir una mayor inhibicio´n del GAG que la conseguida con los flavonoides administrados aisladamente. Para otros autores5, sin embargo, la mayor efectividad de la administracio´n conjunta obedece a otro mecanismo diferente al demostrado por la genisteı´na, que los hace ma´s efectivos al obtener una mayor inhibicio´n en la sı´ntesis del GAG, estando especialmente indicados en la enfermedades lisosomales con sintomatologı´a neurolo´gica. Una segunda opcio´n terape´utica esta´ constituida por el uso de las chaperonas farmacolo´gicas o quı´micas7, ası´ llamadas porque imitan el efecto de las chaperonas naturales. En condiciones naturales, al darse la configuracio´n anormal de una proteı´na derivada de una secuencia anormal de aminoa´cidos como consecuencia de una enzima mutada, las chaperonas no consiguen plegarla de forma adecuada, retenie´ndose y degrada´ndose a trave´s de la vı´a de la ubiquitina8. Las chaperonas farmacolo´gicas o quı´micas ayudarı´an en el plegamiento http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.10.026
de las proteı´nas mutadas9 con el fin de intentar restituir la funcio´n celular de la enzima que no hace su funcio´n correctamente en el ˜o organismo de estos pacientes. Teniendo en cuenta el pequen ˜o de estas mole´culas, son capaces de atravesar la barrera taman hematoencefa´lica, siendo especialmente u´tiles para el tratamiento de los pacientes con enfermedades lisosomales que tienen afectacio´n cerebral. Por otra parte, su utilizacio´n ofrece una amplia gama de posibilidades en forma de tratamientos combinados10. Bibliografı´a 1. Costa C, Cormabella M, Montalban X. Tratamiento de enfermedades neurolo´gicas basado en ce´lulas madre. Med Clin (Barc). 2012;139:208–14. 2. Gutie´rrez-Merino C, Lo´pez-Sa´nchez C, Lagoa R, Samhan-Arias AK, Bueno C, Garcı´a-Martı´nez V. Neuroprotective actions of flavonoids. Curr Med Chem. 2011;18:1195–212. 3. Kloska A, Jako´bkiewicz-Banecka J, Narajczyk M, Banecka-Majkutewicz Z, Wegrzyn G. Effects of flavonoids on glycosaminoglycan synthesis:Implications for substrate reduction therapy in Sanfilippo disease and other mucopolysaccharidoses. Metab Brain Dis. 2011;26:1–8. 4. Wegrzyn G, Jako´bkiewicz-Banecka J, Gabig-Ciminska M, Borysiewicz E, Slominska-Wojewodzka M, Narajczyk M, et al. Genistein: A natural isoflavone with a potential for treatment of genetic diseases. Biochem Soc Trans. 2010;38: 695–701. 5. Kloska A, Narajczyk M, Jako´bkiewicz-Banecka J, Grynkiewicz G, Szeja W, GabigCiminska M, et al. Synthetic genistein derivates as modulators of glycosaminoglycan storage. J Transl Med. 2012;10:153. 6. Arfi A, Richard M, Gandolphe C, Scherman D. Storage correction in cells of patients suffering from mucopolysaccharidoses types IIIA and VII after treatment with genistein and other isoflavones. J Inherit Metab Dis. 2010;33:61–7. 7. Sawkar AR, D’Haeze W, Kelly JW. Therapeutic strategies to ameliorate lysosomal storage disorders–a focus on Gaucher disease. Cell Mol Life Sci. 2006;63:1179–92. 8. Sawkar AR, Cheng WC, Beutler E, Wong CH, Balch WE, Kelly JW. Chemical chaperones increase the cellular activity of N370S beta-glucosidase: A therapeutic strategy for Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:15428–33. 9. Pocovı´ M. Bases moleculares del tratamiento en la enfermedad de Gaucher. Med Clin (Barc). 2011;137 Supl 1:32–8. 10. Benito JM, Garcı´a Ferna´ndez JM, Ortiz Mellet C. Pharmacological chaperone therapy for Gaucher disease: A patent review. Expert Opin Ther Pat. 2011;21: 885–903.
Virginia Bueno Garcı´aa y Cristo´bal Bueno Jime´nezb,* a Unidad de Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud La Paz, Badajoz, Espan˜a b Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Infanta Cristina, Universidad de Extremadura, Badajoz, Espan˜a
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (C. Bueno Jime´nez).
