Med Clin (Barc). 2012;139(8):325–330
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Original
Relacio´n entre modelado mioca´rdico y funcio´n diasto´lica en pacientes con hipertensio´n esencial Raquel Corte´s a, Esther Rosello´-Lletı´ a, Manuel Portole´s b, Luis Almenar c, Luis Martı´nez-Dolz c, Lilian Grigorian d, Fernando Garcı´a de Burgos e, Nuria Carpena a, Antonio Salvador c, Vicente Bertomeu f y Miguel Rivera a,* a
Unidad de Cardiocirculacio´n, Hospital Universitario y Polite´cnico La Fe, Valencia, Espan˜a Unidad de Biologı´a y Patologı´a Celular, Hospital Universitario y Polite´cnico La Fe, Valencia, Espan˜a c Unidad de Cardiologı´a, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espan˜a d Unidad de Cardiologı´a, Hospital Meixoeiro, Vigo, Pontevedra, Espan˜a e Unidad de Cardiologı´a, Hospital General, Elche, Alicante, Espan˜a f Unidad de Cardiologı´a, Hospital San Juan, Alicante, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 2 de mayo de 2011 Aceptado el 27 de agosto de 2011 On-line el 28 de octubre de 2011
Fundamento y objetivo: Analizar la relacio´n entre las citoquinas antiapopto´ticas, sFas y receptor soluble tipo 1 del factor de necrosis tumoral (sTNF-R1) con el fragmento aminoterminal del prope´ptido de procola´geno tipo III (PIIINP) y tipo I (PINP) y la funcio´n diasto´lica en la hipertensio´n arterial (HTA). Pacientes y me´todo: Se estudio´ un grupo de 253 pacientes con HTA, con una edad media (DE) de 60 (13) ˜ os; 139 eran varones. Se les realizo´ un examen fı´sico, estudio eco-Doppler y determinacio´n se´rica de an las mole´culas. Resultados: Los valores se´ricos de PINP y PIIINP estuvieron elevados en pacientes hipertro´ficos frente a no-hipertro´ficos (media de 41 [extremos 31-52] frente a 35 [28-47] mg/l, p = 0,010; y 4,33 [3,71-5,29] frente a 3,98 [3,49-4,58] mg/l, p = 0,005, respectivamente). Adema´s, se encontraron elevadas las concentraciones de sFas y sTNF-R1 (media de 1,47 [extremos 1,2-1,77] frente a 1,37 [1,1-1,59] ng/ml, p = 0,012; y 466 [331-657] frente a 317 [260-427] pg/ml, p < 0,0001, respectivamente). Por otra parte, los valores de PIIINP se relacionaron con sFas (r = 0,386, p < 0,0001) y sTNF-R1 (r = 0,298, p < 0,001); tambie´n se asocio´ PINP con estas citoquinas (r = 0,158, p = 0,011 y r = 0,241, p < 0,0001, respectivamente). En el ana´lisis multivariable, sFas (p < 0,0001) y sTNF-R1 (p < 0,0001) fueron factores independientes de PIIINP. Por u´ltimo, las concentraciones de los marcadores se relacionaron significativamente con los para´metros de funcio´n diasto´lica del ventrı´culo izquierdo. Conclusio´n: Las concentraciones de procola´geno y de citoquinas antiapopto´ticas estuvieron elevadas en pacientes con hipertrofia ventricular. Adema´s, sFas y sTNF-R1 son factores independientes de los valores en suero de PIIINP y se relacionan con los para´metros de funcio´n diasto´lica ventricular. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Hipertensio´n arterial esencial Citoquinas Cola´geno Funcio´n diasto´lica
Relationship between myocardial modelling and diastolic function in patients with essential hypertension A B S T R A C T
Keywords: Essential hypertension Cytokines Collagen Diastolic function
Background and objectives: To analyze the relationship between sFas and soluble TNF receptor 1 (sTNFR1) with type III (PIIINP) and I (PINP) amino-terminal propeptide procollagens, and diastole in hypertension (HT). Patients and methods: A group of 253 Caucasian asymptomatic hypertensive patients (age 60 13 years, 139 males) were studied, in whom a physical examination, laboratory analyses (determination of serum PIIINP, PINP, sFas and by radioimmunoassay and ELISA, respectively), and echo-Doppler study were performed.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (M. Rivera). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.08.008
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R. Corte´s et al / Med Clin (Barc). 2012;139(8):325–330
Results: Serum PINP and PIIINP were increased in left ventricular hypertrophy compared to nonhypertrophy [41 (31-52) vs. 35 (28-47) mg/l, P = .010; and 4.33 (3.71-5.29) vs. 3.98 (3.49-4.58) mg/l, P = .005, respectively]. Furthermore, sFas and sTNF-R1 were also elevated [1.47 (1.2-1.77) vs. 1.37 (1.11.59), P = .012; and 466 (331-657) vs. 317 (260-427) mg/l, P < .0001, respectively]. Moreover, serum PIIINP was associated with sFas (r = .386, P < .0001) and sTNF-R1 (r = .298, P < .001); PINP was also associated with these cytokines (r = 0.158, P = .011 and r = .241, P < .0001, respectively). Multivariable analyses included sFas (P < .0001) and sTNF-R1 (P < .0001) as independent factors related with serum PIIINP. Finally, marker concentrations were significantly related with left ventricular diastolic function parameters. Conclusion: Procollagen and anti-apoptotic cytokine levels were increased in our hypertrophic patients. Furthermore, sFas and sTNF-R1 are independent related factors of serum PIIINP. Diastolic parameters were associated with myocardial fibrosis and anti-apoptotic cytokines. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n Una de las principales consecuencias de la hipertensio´n arterial (HTA) sostenida es la hipertrofia del ventrı´culo izquierdo (HVI), ˜ a de cambios estructurales que podrı´an proceso que se acompan conducir, en u´ltima instancia, a una dilatacio´n de las ca´maras1. Estos procesos esta´n asociados a la pe´rdida de cardiomiocitos, con reemplazamiento por tejido fibro´tico, tradicionalmente atribuidos a la necrosis2. Sin embargo, otros estudios muestran que la pe´rdida de cardiomiocitos podrı´a deberse parcialmente a la activacio´n del proceso apopto´tico3,4. ˜ar un La apoptosis, junto con otros procesos, podrı´a desempen papel importante en el remodelado del miocardio en respuesta a un aumento agudo o cro´nico de la carga hemodina´mica, como ocurre en la HTA5,6. En el corazo´n adulto se han identificado los receptores de muerte celular: el receptor tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNF-R1), que se une a TNF-a, y el receptor Fas, cuyo ligando es FasL. Las concentraciones endo´genas de los receptores solubles (sTNF-R1 y sFas), secretados desde las membranas celulares6,7, tienen un ˜an un papel modulador en la efecto antiapopto´tico y desempen funcio´n biolo´gica de TNF-a y FasL, ya que parecen reflejar el grado de activacio´n de estos sistemas. Estudios previos muestran que las concentraciones circulantes de FasL y sFas esta´n elevadas en pacientes con insuficiencia cardiaca y esta´n asociados con la arterioesclerosis y enfermedades inflamatorias en la HTA8,9. Adema´s, los valores plasma´ticos de sTNF-R1 predicen la mortalidad en la insuficiencia cardiaca y la HVI en la HTA esencial10,11. Por otro lado, la fibrosis cardiaca es un importante determinante de la HVI y de la disfuncio´n ventricular. De esta manera, la medida del recambio de cola´geno cardiaco mediante marcadores se´ricos serı´a una herramienta muy u´til para monitorizar la reparacio´n del tejido cardiaco y de la fibrosis12,13. El fragmento aminoterminal del prope´ptido de procola´geno tipo III (PIIINP), junto con el fragmento aminoterminal del prope´ptido de procola´geno tipo I (PINP) y el extremo carboxiterminal, se liberan durante el proceso de sı´ntesis de cola´geno, pueden utilizarse como marcadores de la fibrosis mioca´rdica y esta´n relacionados con la activacio´n inmunolo´gica y el prono´stico de insuficiencia cardiaca, miocardiopatı´a dilatada e HTA14–16. En resumen, en la HTA, diversos procesos patolo´gicos, entre ellos la pe´rdida de cardiomiocitos por apoptosis y el consiguiente reemplazamiento por tejido fibro´tico, esta´n implicados en el modelado mioca´rdico, el cual conducirı´a en u´ltima instancia a una dilatacio´n de las ca´maras1,4,5. Por todo ello, la hipo´tesis de nuestro trabajo es que estos mecanismos podrı´an estar relacionados y ˜ ar un papel en el desarrollo de disfuncio´n diasto´lica en desempen esta patologı´a. Sin embargo, la relacio´n de citoquinas involucradas en la apoptosis con los valores de procola´geno en plasma (reflejo de la formacio´n de cola´geno cardiaco), y la funcio´n diasto´lica nunca se ha estudiado. Por ello, los objetivos de este estudio son analizar la relacio´n entre los valores de procola´geno (PINP y PIIINP) con las
citoquinas antiapopto´ticas, sFas y sTNF-R1, adema´s de su asociacio´n con distintos para´metros que miden la funcio´n diasto´lica en un grupo de pacientes con hipertensio´n esencial.
Pacientes y me´todo Pacientes Se estudio´ un grupo de 253 pacientes cauca´sicos con HTA asintoma´tica procedentes de 11 hospitales, que cumplieron con un diagno´stico previo de HTA segu´n se define en el Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure17. Por otra parte, los criterios de exclusio´n fueron: HTA secundaria, fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo (FEVI) 50%, miocardiopatı´a isque´mica (historia clı´nica y eco-Doppler) o dilatada, ma´s de una enfermedad valvular leve, fibrilacio´n auricular, o enfermedad hepa´tica o renal cro´nica o aguda, trastornos inmunolo´gicos, o cualquier enfermedad potencialmente mortal. Todos los pacientes fueron sometidos a un examen fı´sico rutinario y antropome´trico, ana´lisis bioquı´mico y estudio eco-Doppler. Adema´s, estos pacientes estaban en tratamiento me´dico estable durante al menos 2 meses antes del estudio: 50% con antagonistas del receptor de angiotensina II, 44% con diure´ticos, 32% con inhibidores de la enzima de conversio´n de angiotensina, 26% con estatinas, 20% con bloqueadores de los canales de calcio y 20% con bloqueadores b. El ı´ndice de masa corporal (IMC) se calculo´ como peso en kilogramos dividido por la altura expresada en metros al cuadrado. Se utilizo´ como controles a 44 sujetos, pareados por edad y sexo, sin enfermedad cardiovascular valorada mediante un estudio eco-Doppler normal y un electrocardiograma. El procedimiento fue aprobado por las juntas de revisio´n institucional o comite´s de revisio´n e´tica de cada hospital, y el estudio se realizo´ de acuerdo con las guı´as de la declaracio´n de Helsinki. Los pacientes dieron el consentimiento informado para participar en el estudio. Determinacio´n sanguı´nea de los marcadores Las muestras sanguı´neas fueron obtenidas mediante venopuncio´n perife´rica en tubos al vacı´o que contenı´an EDTA, y el suero se obtuvo en tubos que facilitaron la contraccio´n del coa´gulo, entre las ˜ ana. Las muestras se centrifugaron inmedia8.00-11.00 de la man tamente, se congelaron a -80 8C y solo fueron descongeladas una vez para realizar el ensayo. Las concentraciones plasma´ticas de sTNF-R1 y sFas se determinaron mediante inmunoensayo enzima´tico comercial (Hbt humana sTNF-R1 ELISA test kit, Hycult Biotechnology, Alemania; y Diaclone sCD95 (Apo/Fas) ELISA kit, Besancon, Francia). Los valores en suero de PIIINP se determinaron mediante un radioinmunoensayo comercial cuantitativo (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia) y los de PINP se midieron mediante
R. Corte´s et al / Med Clin (Barc). 2012;139(8):325–330 Tabla 1 Caracterı´sticas basales y para´metros ecocardiogra´ficos de los pacientes hipertensos segu´n la presencia o no de hipertrofia ventricular izquierda No HVI (n = 142)
HVI (n = 111)
p
Edad (an˜os) Sexo (% varo´n) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Frecuencia cardiaca (lpm) Glucosa (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Creatinina se´rica (mg/dl) I´ndice de masa corporal (kg/m2) Duracio´n hipertensio´n (meses) Diabetes mellitus (%) Fumadores (%)
53 (11) 72 145 (17) 87 (11) 71 (13) 105 (23) 49 (12) 1,0 (0,2) 28 (3) 62 (68) 16 23
65 (13) 41 152 (23) 87 (12) 71 (13) 105 (30) 51 (13) 1,0 (0,3) 31 (5) 113 (109) 19 15
< 0,0001 < 0,0001 0,003 0,786 0,659 0,956 0,327 0,739 < 0,0001 < 0,0001 0,361 0,022
Para´metros ecocardiogra´ficos FEVI (%) Ema´x (cm/s) Ama´x (cm/s) E/A Vp (cm/s) TD (ms) RVm (mm/s) IMVI (g/m2,7) ˜ o de la aurı´cula izquierda (cm) Taman
59 67 69 0,99 54 185 49 39 3,3
59 68 85 0,83 44 211 40 63 3,4
(5) (14) (15) (0,22) (10) (24) (11) (6) (0,4)
(5) (18) (22) (0,24) (10) (41) (9) (15) (0,4)
< < < < < <
0,695 0,858 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,035
Las variables clı´nicas se expresan como media (DE) o porcentaje de sujetos. ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina tipo II; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; E/A: velocidad ma´xima tardı´a del flujo transmitral/velocidad ma´xima temprana del flujo transmitral; ECA: enzima de conversio´n de angiotensina; FEVI: fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IMVI: ı´ndice de masa del ventrı´culo izquierdo indexado por altura; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAS: presio´n arterial sisto´lica; RVm: velocidad ma´xima de relajacio´n del ventrı´culo izquierdo; TD: tiempo de deceleracio´n; Vp: velocidad de propagacio´n del flujo mitral.
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Se utilizaron las siguientes medidas y me´todos para la evaluacio´n de la disfuncio´n diasto´lica del ventrı´culo izquierdo: a) la velocidad de propagacio´n del flujo mitral (Vp) se determino´ usando el me´todo descrito previamente20; b) la velocidad de flujo en dia´stole temprana (onda E), y durante la contraccio´n de la aurı´cula (onda A), se midio´ por Doppler pulsado a nivel de la va´lvula, calculando el cociente E/A; c) el tiempo de deceleracio´n (TD), y d) la velocidad ma´xima de relajacio´n21. Ana´lisis estadı´stico ˜ o muestral se calculo´ teniendo en cuenta un riesgo alfa El taman de 0,05 y un riesgo beta de 0,20 en contraste bilateral. Las variables continuas se presentan como media (desviacio´n esta´ndar) e intervalo intercuartı´lico (procola´geno y citoquinas antiapopto´ticas) y las variables catego´ricas como porcentaje. La normalidad de las variables se evaluo´ mediante el me´todo de KolmogorovSmirnov. Las concentraciones de PIIINP, PINP, sFas y sTNF-R1 presentaron una distribucio´n no normal, por lo que se utilizo´ la prueba de Mann-Whitney y el rango de correlacio´n de Spearman para analizar estos datos. Se realizo´ un ana´lisis multivariable de regresio´n lineal para estudiar la relacio´n entre las diferentes variables clı´nicas con los valores se´ricos de PIIINP y PINP transformados logarı´tmicamente. Las concentraciones de citoquinas fueron transformadas logarı´tmicamente antes de realizar el ana´lisis multivariable de regresio´n lineal. La edad, sexo, frecuencia cardiaca, presio´n arterial sisto´lica y diasto´lica, IMC, diabetes, tabaquismo, HTA conocida, tratamiento para la HTA, concentracio´n de PINP y valores de citoquinas antiapopto´ticas fueron las variables a analizar. Todos los ana´lisis estadı´sticos se realizaron utilizando el paquete estadı´stico SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Resultados
un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia ECLIA (Elecsys 2010, Roche Diagnostics, Basel, Suiza). Estudio eco-Doppler Las ima´genes en modo M y 2 dimensiones, espectro Doppler y Doppler color se tomaron mediante un equipo de ecocardiografı´a esta´ndar equipado con transductores de 2,5 a 4 MHz. Se obtuvieron proyecciones apicales y paraesternales, y se grabaron en cintas de vı´deo para ser analizadas posteriormente utilizando un sistema informatizado (Eco-Dat, Software de Medicina S.A.). La evaluacio´n, por parte de los cardio´logos, de la funcio´n ventricular izquierda fue de forma ciega al ensayo y, para cada paciente, se midieron 4 ima´genes y se obtuvo la media para cada variable ecocardiogra´fica. Se calculo´ la FEVI mediante el me´todo a´rea-longitud. La masa ventricular izquierda (MVI) se midio´ siguiendo el me´todo de Devereux et al.18 y se indexo´ por altura2,7 debido a la alta prevalencia de pacientes obesos y con sobrepeso; la HVI fue definida como un ı´ndice de masa ventricular izquierda (IMVI) > 46,7 g/m2,7 en mujeres e IMVI > 49,2 g/m2,7 en varones19.
La edad media (DE) de los pacientes hipertensos fue de 60 (13) ˜ os, con 139 varones (55%) y 114 mujeres. Los sujetos del estudio an fueron diagnosticados previamente de comorbilidades como la diabetes mellitus (18%) y la obesidad (43%); las caracterı´sticas clı´nicas de los pacientes se muestran en la tabla 1 en presencia o no de HVI. Las concentraciones se´ricas de PINP y PIIINP fueron mayores en los pacientes con HVI (n = 142) que en los no hipertro´ficos (n = 111) (media de 41 [intervalo intercuartı´lico 31-52] frente a 35 [28-47] mg/l, p = 0,010, y 4,33 [3,71-5,29] frente a 3,98 [3,49-4,58] mg/l, p = 0,005, respectivamente). Por otra parte, los valores de sFas y de sTNF-R1 tambie´n estuvieron elevados en estos enfermos (media de 1,47 [1,2-1,77] frente a 1,37 [1,1-1,59] ng/ml, p = 0,012, y 466 [331-657] frente a 317 (260-427) pg/ml, p < 0,0001, respectivamente) (tabla 2). Adema´s, el IMVI se correlaciono´ significativamente con PIIINP (r = 0,24, p < 0,0001), con PINP (r = 0,15, p < 0,05), con el sFas (r = 0,20, p < 0,01) y con sTNF-R1 (r = 0,37, p < 0,0001). Las concentraciones plasma´ticas de sFas y sTNF-R1, transformadas logarı´tmicamente, se correlacionaron con la edad (r = 0,23,
Tabla 2 Concentraciones de los marcadores en nuestros pacientes hipertensos
PIIINP se´rico (mg/l) PINP se´rico (mg/l) sFas plasma´tico (ng/ml) sTNF-R1 plasma´tico (pg/ml)
Controles (n = 44)
Todos los pacientes (n = 253)
Sin HVI (n = 111)
Con HVI (n = 142)
p*
3,54 45 1,00 236
4,18 39 1,40 385
3,98 35 1,37 317
4,33 41 1,47 466
0,005 0,010 0,012
