Recomendaciones para el diagnóstico, estadificación y tratamiento del cáncer de páncreas (parte ii)

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Med Clin (Barc). 2010;134(15):692–702

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Conferencia de consenso

Recomendaciones para el diagno´stico, estadificacio´n y tratamiento del ca´ncer de pa´ncreas (parte II) Recommendations for diagnosis, staging and treatment of pancreatic cancer (Part II) Salvador Navarro a,, Eva Vaquero b, Joan Maurel c, Josep Antoni Bombı´ d, Carmen De Juan e, Jaime Feliu f,  Laureano Ferna´ndez Cruz g, Angels Gine´s h, Enrique Girela i, Ricardo Rodrı´guez j y Luis Sabater k, en ˜ ol de Consenso en Ca´ncer de Pa´ncreas, el Club Espan ˜ ol Biliopancrea´tico representacio´n del Grupo Espan ˜ ol Multidisciplinar de Ca´ncer Digestivo (GEMCAD), Sociedad Espan ˜ ola de (CEBP), Grupo Espan ˜ ola de Endoscopia Digestiva (SEED) y la Diagno´stico por Imagen del Abdomen (SEDIA), Sociedad Espan ˜ ola de Anatomı´a Patolo´gica (SEAP)~ Sociedad Espan a

˜a Servicio de Gastroenterologı´a, CIBERehd, IDIBAPS, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan ´pica, CIBERehd, IDIBAPS, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Servicio de Oncologı´a Me´dica y Radiotera d ´gica, IDIBAPS, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Servicio de Anatomı´a Patolo e ˜a Servicio de Radiologı´a, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan f ´pica, Hospital La Paz, Madrid, Espan ´dica y Radiotera ˜a Servicio de Oncologı´a Me g ˜a Servicio de Cirugı´a, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan h ´n de Endoscopia Digestiva, Hospital Clı´nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Seccio i ˜a Servicio de Radiologı´a, Hospital Morales Meseguer, Murcia, Espan j ˜a Servicio de Radiologı´a, Hospital Clı´nico, Madrid, Espan k ˜a Servicio de Cirugı´a, Hospital Clı´nico, Valencia, Espan b c

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

Historia del artı´culo: Recibido el 7 de enero de 2009 Aceptado el 7 de enero de 2009 On-line el 30 de marzo de 2010

Tratamiento El tratamiento del ca´ncer de pa´ncreas (CP) esta´ claramente diferenciado segu´n el estadio en que se encuentre la enfermedad, ya sea un tumor resecable, localmente avanzado o metasta´sico. Tumor resecable La base del tratamiento del CP localizado es la cirugı´a con intencio´n curativa1–3. En diferentes series recientes, la supervivencia a ˜os en el grupo de enfermos con CP resecados con intencio´n los 5 an curativa en centros de excelencia esta´ entre el 15–20%. Sin embargo, so´lo un 10–20% de los pacientes con tumor localizado en la cabeza del pa´ncreas tienen una enfermedad resecable cuando se los diagnostica.  Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (S. Navarro). Correo electro ~ ˜ ol de Consenso de Ca´ncer El listado de los miembros del grupo Grupo Espan de Pa´ncreas se presenta en Anexo 1

En los pacientes con CP del cuerpo o la cola, la resecabilidad es au´n inferior (o5%) al manifestarse en fases ma´s tardı´as. Debido a las continuas mejoras en la te´cnicas quiru´rgicas y en los cuidados perioperatorios, las resecciones pancrea´ticas son procedimientos actualmente seguros, con una baja mortalidad (o5%) y una aceptable morbilidad (30–40%). Estos resultados han estimulado a grupos experimentados en este tipo de cirugı´a a realizar resecciones ma´s intensivas, con linfadenectomı´as radicales, resecciones vasculares e incluso, ma´s recientemente, cirugı´a de las meta´stasis y de las recidivas locales4. Al analizar las te´cnicas actuales de reseccio´n quiru´rgica con intencio´n curativa, se deben considerar los siguientes aspectos au´n controvertidos: 1. ¿Do´nde debe operarse a estos pacientes? Papel de los centros de referencia en cirugı´a pancrea´tica. 2. ¿Cua´l debe ser la extensio´n de la reseccio´n pancrea´tica en el CP cefa´lico: duodenopancreatectomı´a cefa´lica (DPC) frente a duodenopancreatectomı´a total (DPT)?

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.01.006

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3. ¿Cua´l es la mejor te´cnica de reseccio´n cefa´lica: DPC esta´ndar (Whipple) frente a DPC con preservacio´n pilo´rica (DPC-PP) (Traverso-Longmire)? 4. ¿Cua´l debe ser la extensio´n de la diseccio´n ganglionar al realizar una DPC? 5. Indicaciones y justificacio´n de las resecciones vasculares.

´nde deben operarse los pacientes. La mayorı´a de la informacio´n Do disponible sobre el tratamiento quiru´rgico del CP procede de series de casos, sobre todo de centros de alto volumen, algunos metaana´lisis, revisiones sistema´ticas de la literatura me´dica y muy pocos estudios controlados prospectivos y aleatorizados. La evidencia y las recomendaciones actuales, por tanto, proceden de unos cuantos centros especializados en la cirugı´a del pa´ncreas con alto impacto en la comunidad cientı´fica ma´s que de una firme y extensa informacio´n cientı´fica. La cirugı´a pancrea´tica sigue siendo una operacio´n te´cnicamente compleja que requiere experiencia y buen juicio clı´nico. Desde la de´cada de 1990 se ha demostrado la estrecha correlacio´n entre el volumen de los pacientes (por centro y por cirujano) y los resultados de la cirugı´a, tanto en te´rminos de morbimortalidad postoperatoria como de supervivencia a largo plazo5–7. Por tanto, para conseguir unos esta´ndares de calidad parece claro que es necesario realizar estos procedimientos en centros de referencia. A pesar de esto, y aunque esta´ aumentando de forma progresiva el nu´mero de pacientes enviados a estos centros, la implementacio´n definitiva de esta recomendacio´n esta´ lejos de la realidad actual en todos los paı´ses. Sera´ necesaria una mayor implicacio´n de los organismos pu´blicos competentes para asentar definitivamente estas directrices8. Algunos estudios y guı´as recientes han indicado enviar a estos ˜ o9,10. Adema´s pacientes a centros que realicen ma´s de 20 DPC/an de diversos estudios, 2 revisiones sistema´ticas han analizado el impacto del volumen de los casos sobre los resultados. En la revisio´n de Van Heek et al11 se constato´ que la mortalidad en ˜ o) fue muy superior a la de centros de bajo volumen ( o5 casos/an ˜ o) (el 13,8–16,5 frente al centros de alto volumen ( 424 casos/an 0–3,5%, respectivamente). En la revisio´n ma´s reciente de Chowdhury et al12, en la que se analizaba el impacto del volumen y la especializacio´n en los resultados de diversas cirugı´as, entre ellas la pancrea´tica, se ˜ o de DPC demostro´ que el punto de corte del nu´mero de casos/an que conlleva unos mejores resultados es de 50. Aunque ma´s importante que el volumen de casos por hospital para conseguir unos buenos resultados es la especializacio´n del centro y el volumen de casos por cirujano. DPC frente a DPT. El tratamiento esta´ndar actual del CP localizado en la cabeza es la DPC, que consiste en la reseccio´n de la cabeza del pa´ncreas y del duodeno junto con una gastrectomı´a distal, una colecistectomı´a, una reseccio´n de la vı´a biliar principal hasta por encima del cı´stico y el yeyuno proximal, y una reseccio´n en bloque de los ganglios regionales. Por otro lado, la DPT implica adema´s la exe´resis de todo el pa´ncreas con o sin esplenectomı´a y de los ganglios regionales de la arteria esple´nica y del hilio esple´nico. Los argumentos teo´ricos para realizar una DPT son que permite una linfadenectomı´a ma´s extensa, evita las complicaciones derivadas de la reconstruccio´n pancrea´tica y disminuye las posibilidades de un margen positivo. Sin embargo, la DPT provoca diabetes, en ocasiones de mal control, e insuficiencia pancrea´tica exocrina. Adema´s, no aporta mejores resultados inmediatos (morbimortalidad postoperatoria) ni a largo plazo (supervivencia). Aunque no existen estudios prospectivos y aleatorizados, revisiones sistema´ticas ni metaana´lisis que comparen la DPC con la DPT, los datos de las series ma´s importantes que analizan un mayor nu´mero de casos de DPT

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apoyan la DPC como tratamiento de eleccio´n para el ca´ncer de la cabeza del pa´ncreas13–15. Por tanto, la DPT debe considerarse so´lo en casos de sospecha preoperatoria de multicentricidad del ca´ncer cuando el margen de reseccio´n pancrea´tica en el transcurso de una DPC es positivo, cuando el tumor esta´ localizado en el cuello del pa´ncreas y en casos de pa´ncreas muy friable, difı´cilmente manejable y con altas posibilidades de fistula pancrea´tica o de pa´ncreas atro´fico con diabetes ya establecida. DPC-PP. Esta te´cnica, inicialmente usada para tumores del a´rea ˜ ada para preservar la funcio´n antropilo´rica periampular, esta´ disen al conservar todo el esto´mago, el pı´loro y 2 cm de duodeno. Los argumentos que apoyan el uso de la DPC cla´sica como tratamiento de eleccio´n para el CP son un mejor control oncolo´gico y una menor tasa de retraso del vaciamiento ga´strico en comparacio´n con la DPC-PP. Por el contrario, las ventajas de la DPC-PP serı´an que es una te´cnica menos mutilante, requiere un menor tiempo operatorio y conlleva un menor sangrado intraoperatorio, adema´s de aportar un mejor estado nutricional a largo plazo y mejor calidad de vida. Una revisio´n sistema´tica y metaana´lisis de la Cochrane publicada recientemente por Diener et al16 se basa en el ana´lisis de los 7 estudios de mayor calidad e incluye un total de 496 pacientes. Los resultados de este ana´lisis han demostrado que no existen diferencias entre la DPC cla´sica y la DPC-PP en relacio´n con la supervivencia (hazard ratio [HR]: 0,73; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,43–1,22), la mortalidad (odds ratio [OR]: 0,49; IC: 0,17–1,40), la fı´stula pancrea´tica (el 8,4% en la DPC frente al 7,2% en la DPC-PP), el retraso del vaciamiento ga´strico (el 24,4% en la DPC frente al 29% en la DPC-PP) ni los para´metros de calidad de vida. So´lo existieron diferencias a favor de la DPC-PP en el tiempo operatorio y en la pe´rdida sanguı´nea. No obstante, la conclusio´n de los autores es que hacen falta ma´s estudios de alto nivel de evidencia para validar estas conclusiones.

Linfadenectomı´a Durante las u´ltimas de´cadas, el papel de la extensio´n de la linfadenectomı´a asociada a la DPC ha sido controvertido. Estudios retrospectivos japoneses realizados durante la de´cada de 1980 indicaban el beneficio que tenı´a en la supervivencia la linfadenectomı´a extendida. El argumento para justificar el aumento de la extensio´n de la linfadenectomı´a se baso´ en la observacio´n de que la DPC esta´ndar no resecaba, en ocasiones, ganglios infiltrados por ca´ncer. La linfadenectomı´a esta´ndar asociada a la DPC (DPC-LS) incluye los ganglios pancreatoduodenales anteriores y posteriores, los pilo´ricos, la vı´a biliar y los suprapancrea´ticos e infrapancrea´ticos (N1). La linfadenectomı´a extendida asociada a la DPC (DPC-LE) incluye, adema´s, los ganglios del hilio hepa´tico, el tronco celı´aco, la arteria mesente´rica superior (AMS) e inferior, los paraao´rticos y ambos hilios renales (N2). Dos revisiones sistema´ticas y metaana´lisis recientes17,18 han evaluado la fortaleza de la evidencia en relacio´n con la extensio´n de la linfadenectomı´a en el ca´ncer de la cabeza del pa´ncreas. Ambos estudios incluyen 4 estudios prospectivos aleatorizados que comparan la DPC-LS frente a la DPC-LE. Las principales conclusiones son que la DPC-LE no ofrece un beneficio claro en la supervivencia y, aunque la mortalidad es comparable con ambos procedimientos, hay una tendencia a una mayor morbilidad, sobre todo relacionada con diarrea postoperatoria ˜o) y un mayor retraso del vaciamiento (durante el primer an ga´strico. Con todo ello, las recomendaciones en la actualidad tanto de estos metaana´lisis como de las guı´as de pra´ctica clı´nica brita´nica y de la Nacional Comprehensive Cancer Network son que la DPC-LS debe ser el procedimiento de eleccio´n como tratamiento quiru´rgico del CP.

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Resecciones vasculares Una de las caracterı´sticas de la agresividad del CP es la invasio´n ˜ os, la invasio´n del tronco venoso mesentelocorregional. Hace an ricoportal (TVMP), que ocurre en un 30–35% de los casos, era una contraindicacio´n para la cirugı´a. Actualmente, en centros especializados en cirugı´a pancrea´tica, la reseccio´n vascular venosa, con ˜ ade una mayor morbilidad, ni o sin utilizacio´n de injertos, no an mortalidad, ni se asocia a una peor supervivencia. De hecho, en los centros de alto volumen de pancreatectomı´as, la reseccio´n vascular es necesaria hasta en el 20% de las DPC. En algunas series con gran nu´mero de pacientes con reseccio´n del TVMP se ha podido constatar que la pared de la vena esta´ adherida al tumor por el proceso inflamatorio pero no infiltrada en ma´s del 20% de los casos. No obstante, es necesaria una adecuada seleccio´n de pacientes, basada fundamentalmente en las ima´genes de calidad de la tomografı´a computarizada (TC)19. ˜ ade complejidad En general, la DPC con reseccio´n vascular an te´cnica a la pancreatectomı´a, conlleva un mayor tiempo operatorio y una mayor necesidad de transfusio´n perioperatoria. No existen en la literatura me´dica estudios clı´nicos controlados ni metaana´lisis que comparen las resecciones vasculares extendidas con las esta´ndares. Sin embargo, sı´ hay un gran nu´mero de series procedentes de centros de alto volumen de cirugı´a pancrea´tica con casos de resecciones vasculares que corroboran la seguridad y los resultados de la DPC con reseccio´n venosa superponible a la DPC esta´ndar20–22. Adema´s, existen 2 revisiones recientes que analizan los resultados de la reseccio´n vascular en el transcurso de una DPC. La primera estudia un total de 52 estudios que proporcionan datos relevantes sobre 1.646 pacientes23. Los resultados ma´s destacados de esta revisio´n son que la morbilidad postoperatoria fue del 42% y la mortalidad del 5,9%; la supervivencia media fue de 13 meses, con una supervivencia a ˜ os del 50, el 16 y el 7%, respectivamente. En el 67% de 1, 3 y 5 an los casos existı´a infiltracio´n ganglionar. La segunda revisio´n ˜ os estudia las 12 series con mayor nu´mero de casos entre los an 2000 y 200824. La mortalidad oscila entre el 0 y el 7,7%, y la morbilidad entre el 16 y el 54%. La supervivencia media se situ´a ˜ os entre el 9 y entre los 13 y los 22 meses, y la supervivencia a 5 an el 18%. En este ana´lisis se pone de manifiesto la seguridad y la factibilidad del procedimiento, por lo que se concluye que la DPC con reseccio´n vascular deberı´a ser siempre considerada en casos de infiltracio´n del TVMP y en ausencia de otras contraindicaciones para la reseccio´n.

´ rgico Drenaje biliar prequiru Los pacientes con ictericia obstructiva secundaria a un CP tienen, en general, un riesgo elevado de desarrollar coagulopatı´a, desnutricio´n, malabsorcio´n y otras complicaciones durante y despue´s de la cirugı´a. Sin embargo, varios estudios han demostrado que el drenaje biliar por vı´a percuta´nea o endosco´pica antes de la cirugı´a no esta´ asociado a un mejor desenlace e incluso tiene mayor morbilidad25–31. Un metaana´lisis de 5 estudios no controlados (4 de drenaje percuta´neo y uno endosco´pico con pro´tesis biliar pla´stica [PBP]) que comparaba el drenaje prequiru´rgico frente a la cirugı´a en 320 pacientes (160 en cada grupo) no demostro´ diferencias significativas en la superviviencia (OR: 1,14; IC del 95%: 60–2,10)32. Este estudio no demostro´ diferencia en la mortalidad (OR: 1,09; IC del 95%: 0,32–3,68), pero la morbilidad fue ma´s elevada en el grupo de endoscopia32. La estancia hospitalaria era menor en el grupo de cirugı´a. Otro metaana´lisis concluyo´ que el uso de una PBP aumenta el riesgo de infeccio´n postoperatoria pero no el desarrollo de otras complicaciones33. Finalmente, otros 2 metaana´lisis no demostraron diferencias

significativas en el desarrollo de complicaciones o mortalidad entre los pacientes a los que se les realizaba drenaje con endoscopia con PBP frente a cirugı´a34,35. En general, se considera que el drenaje prequiru´rgico so´lo debe realizarse si el paciente tiene colangitis, funcio´n hepa´tica deteriorada o en caso de que la cirugı´a se demore ma´s de 2 semanas36. ´ctica ´n biliodigestiva quiru ´ rgica profila Derivacio En aquellos pacientes a los que en la intervencio´n planeada como resectiva no se les consigue extirpar el tumor existen suficientes evidencias para recomendar la realizacio´n de una derivacio´n ga´strica y biliar profila´ctica para prevenir una posible futura obstruccio´n duodenal y coledocal. Su realizacio´n en el procedimiento inicial no aumenta ni las complicaciones postoperatorias ni la estancia hospitalaria37,38. La derivacio´n biliar debe realizarse siempre mediante cole´doco/hepaticoyeyunostomı´a y no a trave´s de la vesı´cula, ya que en este caso existen 3 veces ma´s probabilidades de que se le deba realizar posteriormente otra intervencio´n de derivacio´n biliar39. Tanto la derivacio´n biliar (cole´doco/hepaticoyeyunostomı´a) como la derivacio´n ga´strica pueden plantearse por vı´a laparosco´pica40.

Recomendacio´n La evaluacio´n y la cirugı´a con intencio´n curativa de los pacientes con CP deberı´an hacerse en centros especializados de ˜ o (nivel de evidencia 3, referencia con un mı´nimo de 20 casos/an ´n B). grado de recomendacio Las 2 operaciones habitualmente realizadas son la DPC cla´sica y la DPC-PP. No existe superioridad de una respecto a la otra ni en te´rminos oncolo´gicos ni desde el punto de vista funcional (nivel de ´n A). evidencia 1a, grado de recomendacio La DPC-LS, con o sin preservacio´n pilo´rica, debe ser la te´cnica de eleccio´n para el tratamiento del CP, ya que la linfadenectomı´a extendida no ofrece beneficio en la supervivencia y puede aumentar la morbilidad quiru´rgica (nivel de evidencia 1a, grado ´n A). de recomendacio La infiltracio´n o la oclusio´n del TVMP no suponen una contraindicacio´n para la reseccio´n con intencio´n curativa del CP, ya que los resultados postoperatorios y la supervivencia son similares a los casos sin afectacio´n vascular venosa. Sin embargo, la infiltracio´n arterial del tronco celı´aco o de la AMS sı´ se considera un criterio de irresecabilidad del tumor (nivel de ´n B). evidencia 3, grado de recomendacio En los pacientes candidatos a cirugı´a, el drenaje prequiru´rgico debe realizarse por vı´a endosco´pica o percuta´nea con PBP so´lo en caso de colangitis, funcio´n hepa´tica deteriorada o si se preve´ que la cirugı´a se va a demorar ma´s de 2 semanas (nivel de evidencia 4, ´n C). grado de recomendacio En los pacientes con CP intervenidos quiru´rgicamente con intencio´n resectiva en los que finalmente no se consigue extirpar el tumor esta´ indicada la doble derivacio´n biliar y ga´strica. La derivacio´n quiru´rgica biliar paliativa de eleccio´n es la cole´doco/hepaticoyeyunostomı´a (nivel de evidencia 1b, grado de ´n A). recomendacio Tratamiento adyuvante La tasa de recidiva posquiru´rgica es muy alta y puede llegar ˜ os. El patro´n de recidivas es local, asociado o no a al 80% a los 5 an enfermedad a distancia (30–60%), o exclusivamente a distancia en el 50–60% de los casos, fundamentalmente hepa´tica y peritoneal. ˜ os tras la El 80% de las recidivas acontecen en los primeros 2 an reseccio´n quiru´rgica.

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Tres estudios aleatorizados han evaluado el impacto de la quimiorradioterapia adyuvante frente a control41–43. Los resultados de estos estudios son contradictorios y, aunque no puede asegurarse el beneficio de la quimiorradioterapia postoperatoria, presentan importantes problemas metodolo´gicos y carecen de suficiente poder estadı´stico para observar diferencias significativas. La dosis, el fraccionamiento, los esquemas de quimioterapia y las te´cnicas de radioterapia (RT) utilizados no pueden considerarse o´ptimos. En el metaana´lisis publicado por Stocken se indico´ que la quimiorradioterapia adyuvante podrı´a, sin embargo, considerarse una opcio´n va´lida en aquellos casos con resecciones R144. El beneficio de la quimioterapia adyuvante se evaluo´ incialmente en 2 estudios aleatorizados con esquemas basados en 5-fluorouracilo (5-FU)45,46 con resultados contradictorios. Posteriormente se han publicado otros 3 estudios aleatorizados en los que se evaluaba el papel de la quimioterapia adyuvante en el CP con fluorouracilo/leucovorin43 y con gemcitabina47,48. Los 3 estudios encuentran un beneficio significativo de la quimioterapia adyuvante. Por u´ltimo, 2 estudios han evaluado el papel de la gemcitabina frente al fluorouracilo/leucovorin con49 o sin RT50 sin encontrar diferencias significativas en cuanto a supervivencia.

Tratamiento neoadyuvante Para mejorar los resultados de la cirugı´a se han propuesto nuevas estrategias, entre las que figura el tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia. Desde un punto de vista teo´rico, son numerosas las ventajas que puede aportar el tratamiento neoadyuvante frente a su administracio´n despue´s de la cirugı´a: 1) puede disminuir el estadio tumoral, lo que aumenta la posibilidad de lograr una reseccio´n R0; 2) la RT es ma´s efectiva cuando el lecho vascular permanece intacto; 3) puede reducir la diseminacio´n tumoral durante la manipulacio´n tumoral; 4) virtualmente todos los pacientes pueden recibir el tratamiento, mientras que, si se administra despue´s de la cirugı´a, hay un 25% que no lo recibira´n por no haberse recuperado adecuadamente de la intervencio´n; 5) puede comprobarse en la pieza tumoral el efecto del tratamiento; 6) evita la cirugı´a en aquellos pacientes en los que la enfermedad metasta´sica se hace evidente durante el tratamiento neoadyuvante; 7) puede aumentar la tasa de resecciones completas y disminuir las complicaciones posquiru´rgicas (la RT aumenta la fibrosis glandular y disminuye el riesgo de fı´stulas pancreaticoduodenales y de pancreatitis), y 8) el volumen de irradiacio´n preoperatorio incluye menos tejido sano que en el tratamiento adyuvante, adema´s, este tejido irradiado se extirpara´ posteriormente, lo que permitira´ aumentar las dosis de RT y disminuir el riesgo de toxicidades derivadas de e´sta. Los argumentos en contra serı´an los siguientes: 1) retrasa el tratamiento local, lo que en algunos casos puede suponer la pe´rdida de la oportunidad de curacio´n; 2) implica una toxicidad ˜ able, y 3) pueden recibir un tratamiento innecesario no desden aquellos pacientes que podı´an estar curados solamente con la cirugı´a. A pesar de estas ventajas teo´ricas, cabe destacar que hoy por hoy no se dispone de los resultados de ningu´n ensayo aleatorizado que haya comparado la administracio´n de tratamiento neoadyuvante frente a la cirugı´a seguida o no de tratamiento adyuvante. Son numerosos los estudios en fase II unice´ntricos, de cara´cter prospectivo, que han investigado la eficacia de la neoadyuvancia en esta situacio´n. Esos estudios han demostrado que esta estrategia es factible y su toxicidad es aceptable. El estudio ma´s numeroso incluyo´ a 132 pacientes y logro´ resecciones R0 en el 88% de ellos y una mediana de supervivencia de 21 meses51. La mayorı´a de los estudios lograron una infraestadificacio´n en el

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15–40% de los pacientes, con una tasa de remisiones patolo´gicas completas del 0–10%52–54. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los criterios de resecabilidad pueden diferir entre los distintos centros, los esquemas terape´uticos utilizados varı´an considerablemente y las series suelen ser ˜as. Wolff et al presentaron los resultados de un estudio con pequen 86 pacientes potencialmente resecables, tratados con RT y gemcitabina. Se alcanzo´ un 73% de tasa de reseccio´n, con un 59% de infraestadificacio´n y la supervivencia global (SG) fue de 36 meses55. Otros grupos han utilizado 5-FU como radiosensibilizador56 ası´ como paclitaxel57; este u´ltimo ha presentado una mayor toxicidad y unos resultados similares a los obtenidos con 5-FU.

Recomendacio´n Se recomienda administrar quimioterapia adyuvante en el CP ´n A). (nivel de evidencia 1a, grado de recomendacio La quimiorradioterapia puede ser una alternativa terape´utica en adyuvancia, especialmente en resecciones R1 (nivel de ´n B). evidencia 2a, grado de recomendacio No se puede recomendar actualmente en el CP resecable la administracio´n de tratamiento neoadyuvante fuera de ensayos clı´nicos dada la ausencia de ensayos en fase III y la heterogeneidad de los estudios en fase II (nivel de evidencia 2b, grado de ´n B). recomendacio Seguimiento No se ha encontrado en la literatura me´dica suficiente evidencia que determine que´ te´cnica de imagen o combinacio´n de te´cnicas es la ma´s apropiada para el seguimiento de los pacientes con CP ni tampoco cua´l debe ser la cadencia temporal de la monitorizacio´n. Los protocolos de seguimiento son muy variados y se basan en la recomendacio´n de expertos. Su utilidad radica en la deteccio´n precoz de la recidiva, lo que facilitarı´a la inclusio´n de los pacientes en determinados programas de tratamiento. Dado el modesto beneficio de todas las formas de tratamiento actual, es dudoso que la deteccio´n ma´s precoz de la recidiva, ya sea mediante pruebas de imagen o determinacio´n de marcadores tumorales, mejore el prono´stico de estos pacientes. La European Society for Medical Oncology recomienda en su guı´a de CP de 200658 que el seguimiento puede limitarse a la historia y la exploracio´n fı´sica debido a la limitada efectividad de los tratamientos para evitar la recidiva tras la reseccio´n completa. La guı´a de pra´ctica clı´nica sobre CP de la Nacional Comprehensive Cancer Network recomienda disponer de una TC basal y una determinacio´n de antı´geno carbohidratado 19/9 (CA 19/9) antes de iniciar el tratamiento y realizar un seguimiento cada 3–6 ˜ os y luego meses, despue´s del tratamiento, durante 2 an anualmente, con valoracio´n clı´nica, valores de CA 19/9 y TC. El grado de consenso sobre esta pauta en este panel de expertos es bajo porque no hay datos disponibles que demuestren que el tratamiento de la recurrencia detectada por TC helicoidal o por elevacio´n de marcadores tumorales suponga un beneficio claro para el paciente. Algunos trabajos han valorado la utilidad de la tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y la PET-TC en la deteccio´n de la recurrencia local59.

Recomendacio´n La TC es la te´cnica de imagen recomendada por los expertos para el seguimiento de los pacientes tratados de CP (nivel de ´n D). evidencia 5, grado de recomendacio

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La PET y la PET-TC pueden ayudar para resolver dudas diagno´sticas de recurrencia local en la TC (nivel de evidencia 4, ´n C). grado de recomendacio La determinacio´n perio´dica del CA 19/9 se´rico puede ayudar a la deteccio´n precoz de recidivas, aunque el impacto clı´nico es ´n D). incierto (nivel de evidencia 5, grado de recomendacio Tumor localmente avanzado Recientemente se ha identificado un subgrupo de pacientes dentro de los CP considerados cla´sicamente como irresecables, denominados bordeline, o en el lı´mite de la reseccio´n. Este subgrupo supone menos del 5% de todos los CP. Se trata de pacientes en los que el tumor engloba un segmento corto de la arteria hepa´tica, sin que se extienda al tronco celı´aco, o contacta con la AMS y afecta a menos de 1801 de la circunferencia u ocluye el TVMP, en este caso es posible la realizacio´n de una derivacio´n o injerto vascular60. Aunque la experiencia es muy limitada, los escasos estudios realizados recomiendan realizar tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia, ya que ha permitido realizar resecciones R0 en el 35–40% de los casos61. Al 10–20% de los pacientes con CP se los diagnostica en estadio localmente avanzado, definido por la invasio´n del eje celı´aco o una infiltracio´n mayor de 1801 de la AMS. La supervivencia mediana de estos pacientes es de 10–12 meses. Dado el pobre prono´stico de estos pacientes y los resultados modestos con los tratamientos disponibles, es recomendable su inclusio´n en ensayos clı´nicos de nuevas estrategias de tratamiento. Por otra parte, su manejo sintoma´tico es fundamental para mejorar la calidad de vida, sobre todo ante sı´ntomas como el dolor, la ictericia obstructiva o la obstruccio´n gastroduodenal. Radioterapia frente a quimiorradioterapia El estudio del Gastrointestinal Tumor Study Group aleatorizo´ a 106 pacientes con CP localmente avanzado a 3 ramas: RT externa exclusiva (60 Gy) frente a RT externa (a una dosis de 40 o 60 Gy) asociada a 5-FU en bolo62. Los pacientes aleatorizados a las ramas de tratamiento combinado recibieron 5-FU de mantenimiento ˜ o fue de un 11% para la rama de durante varios meses. La SG al an RT externa exclusiva frente a un 38 y 36% para los pacientes tratados con 40 y 60 Gy, respectivamente; las medianas de supervivencia fueron de 5,3; 9,3 y 9,7 meses, respectivamente. Posteriormente, se incluyo´ a 88 pacientes en las 2 ramas de tratamiento combinado. En el ana´lisis final, aunque habı´a una tendencia a la mejorı´a de la supervivencia en los pacientes tratados con dosis de 60 Gy, e´sta no resulto´ estadı´sticamente significativa. Un estudio fase III del Eastern Cooperative Oncology Group aleatorizo´ a 114 pacientes a RT externa exclusiva (59,4 Gy) frente a quimiorradioterapia concomitante con infusio´n de 5-FU (1.000 mg/m2/dı´a, los dı´as 2 a 5 y 28 a 31) y mitomicina C (10 mg/m2/dı´a 1)63. La adicio´n de quimioterapia a la RT aumento´ la toxicidad sin mejorı´a en los para´metros de supervivencia (mediana de SG de 7,1 frente a 8,3 meses). El uso de 5-FU en infusio´n a dosis muy elevadas y la adicio´n de la mitomicina C pueden justificar los pobres resultados de la rama experimental. Quimiorradioterapia frente a quimioterapia Cuatro estudios prospectivos y aleatorizados han comparado la eficacia de la quimiorradioterapia frente a la quimioterapia exclusiva. Tres de los estudios64–66 presentan claras deficiencias ˜ o (inclusio´n de pacientes resecables, ausencia en el disen de estratificacio´n por PS [performance status], utilizacio´n de ˜o esquemas no apropiados de quimiorradioterapia y taman

˜ o´ con una muestral insuficiente). So´lo un estudio67 se disen potencia adecuada para encontrar diferencias de 4 meses entre quimiorradioterapia con gemcitabina (12 meses) frente a gemcitabina exclusiva (8 meses). Se incluyeron pacientes con PS 0-1 y se estratificaron por pe´rdida de peso. El grupo de gemcitabina (quimioterapia) presento´ una mediana de supervivencia de 9,2 meses frente a 11 meses con quimiorradioterapia con gemcitabina (p= 0,04). De los 316 pacientes previstos so´lo se incluyeron 71, lo que limita la solidez del estudio.

Recomendacio´n En el CP borderline, la quimiorradioterapia neoadyuvante puede ser una alternativa terape´utica (nivel de evidencia 3, grado ´n B). de recomendacio En el CP localmente avanzado, la quimiorradioterapia es ´n B). superior a la RT (nivel de evidencia 2a, grado de recomendacio En el CP localmente avanzado, el tratamiento con quimioterapia no es inferior al tratamiento con quimiorradioterapia (nivel de ´n B). evidencia 2a, grado de recomendacio ´sica Enfermedad metasta El 50–60% de los pacientes presentan enfermedad metasta´sica en el momento del diagno´stico. Es fundamental en estos casos recoger los requerimientos analge´sicos en la anamnesis de los pacientes y evaluar el dolor mediante escalas analo´gicas. Tambie´n debe conocerse si existe pe´rdida de peso y diferenciar los pacientes que presentan una pe´rdida de peso superior o inferior al 10%. El PS (Eastern Cooperative Oncology Group 0 frente a 1 frente a 2) y el estadio (localmente avanzado frente a metasta´sico) son los 2 factores que influyen en la supervivencia de los pacientes. Burris et al publicaron68 un estudio que permitio´ establecer la gemcitabina como el tratamiento esta´ndar en el CP metasta´sico. Se aleatorizo´ a un total de 126 pacientes afectados de adenocarcinoma de pa´ncreas avanzado a recibir gemcitabina 1000 mg/m2 semanal durante 7 semanas, seguida de una semana de descanso y, posteriormente, a seguir con 3 semanas de tratamiento y una de descanso, o a recibir 5-FU en bolo semanal a una dosis de 600 mg/m2. El objetivo primario del estudio era la obtencio´n de beneficio clı´nico. Los objetivos secundarios fueron la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresio´n y la SG. El 23% de los pacientes tratados con gemcitabina alcanzo´ un beneficio clı´nico, mientras que en el grupo tratado con 5-FU fue so´lo el 4,8% (p=0,002). La mediana de tiempo hasta la progresio´n y la SG fueron estadı´sticamente superiores en el grupo tratado con gemcitabina (9 semanas frente a 4 semanas, p=0,0002, y 5,65 meses frente a 4,41 meses, p=0,002). Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Tempero et al69 demostraron en un estudio aleatorizado fase II que la gemcitabina en infusio´n prolongada aumentaba la SG respecto a la infusio´n esta´ndar: se trato´ a 49 pacientes con gemcitabina a dosis de 2000 mg/m2 durante 30 min y a 43 se los trato´ con gemcitabina 1500 mg/m2 en infusio´n durante 150 min. Aunque el objetivo principal del estudio (tiempo a la progresio´n) no se alcanzo´, sı´ se demostro´ un aumento en la SG en los pacientes tratados con gemcitabina en infusio´n prolongada respecto a los pacientes tratados con infusio´n esta´ndar (8 meses frente a 5 meses; p = 0,013). El grupo tratado con la infusio´n prolongada presento´ una mayor toxicidad hematolo´gica. Asimismo, el ana´lisis farmacocine´tico demostro´ el doble de gemcitabina trifosfato intracelular (metabolito activo de la gemcitabina) en las muestras obtenidas de los pacientes tratados con la infusio´n de 150 min (p= 0,046). El resultado de este estudio permitio´ establecer un nuevo grupo de tratamiento para futuros estudios con pacientes

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afectados de CP avanzado, tanto en monoterapia como en combinacio´n con otros agentes terape´uticos. ˜ os se han evaluado mu´ltiples pautas de En los u´ltimos an combinacio´n de gemcitabina con fa´rmacos citoto´xicos. So´lo 3 ˜ ado con un taman ˜ o muestral suficiente para estudios se han disen demostrar diferencias en supervivencia mediana de 2 meses (incremento del 33% en mediana de supervivencia con un poder al menos del 80%), e´stos estratificaron a los pacientes en funcio´n de la estadificacio´n (localmente avanzado frente a metasta´sico) y el PS (0-1 frente a 2)70–72. Sin embargo, ninguna pauta de tratamiento con fa´rmacos asociados a gemcitabina con derivados del platino70,73,74, fluorouracilo75, capecitabina71,76, pemetrexet73 o inhibidores de topoisomerasa77,78 ha demostrado eficacia en el CP frente a gemcitabina en monoterapia. El avance en el conocimiento de las alteraciones moleculares ha permitido desarrollar mu´ltiples agentes dirigidos a las vı´as moleculares alteradas en el CP. La tabla 1 recoge los principales fa´rmacos evaluados. Hasta la fecha, los fa´rmacos testados (inhidores de metaloproteinasas79,80, inhibidores de RAS, tifartinib81, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epide´rmico [EGFR][cetuximab]82 e inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular)83–85 no han incrementado la supervivencia de forma significativa. El u´nico fa´rmaco aprobado por la Food and Drug Administration norteamericana y la European Medicines Agency es el erlotinib (inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR). La supervivencia mediana fue de 6,2 meses con erlotinib y gemcitabina frente a 5,9 meses con gemcitabina (HR: 0,82; IC del 95%: 0,69–0,99; p= 0,038)81,86. La figura 1 muestra el algoritmo recomendado para el tratamiento del CP.

Recomendacio´n El uso de poliquimioterapia (gemcitabina asociada a derivados de platino, fluoropirimidinas u otros fa´rmacos citoto´xicos) o de fa´rmacos citosta´ticos (gemcitabina asociada a inhibidores de EGFR, del factor de crecimiento del endotelio vascular u otros fa´rmacos citosta´ticos) no mejora la supervivencia de los pacientes frente a la gemcitabina en monoterapia (nivel de evidencia 1a, grado de ´n A). recomendacio

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Tratamiento de soporte Entre un 15–20% de los pacientes con tumores localmente avanzados o metasta´sicos son candidatos u´nicamente a tratamiento de soporte por deterioro del estado general (PS 42) o edad avanzada y criterios de fragilidad, con una mediana de supervivencia inferior a 2 meses. Estas medidas de soporte deben realizarse tambie´n en los pacientes candidatos a tratamiento activo con quimioterapia. El CP se asocia con frecuencia a intenso dolor, que requiere el uso de diferentes niveles de analge´sicos: paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos y opia´ceos. En ocasiones, el control del dolor no es satisfactorio, ya sea por efecto insuficiente, intolerancia o presencia de efectos secundarios de estos fa´rmacos87. En estos casos, la neuro´lisis del plexo celı´aco y la esplacnicectomı´a transtora´cica pueden plantearse como alternativas. ´lisis del plexo celı´aco. Este me´todo se ha utilizado desde Neuro ˜ os como tratamiento del dolor de origen retroperitoneal y hace an se ha ensayado con una gran variedad de te´cnicas (radiolo´gica, quiru´rgica y endosco´pica), vı´as de accesos (transcrural, antecrural y retrocrural) y agentes quı´micos con la finalidad de aumentar su rendimiento y minimizar sus complicaciones. Si bien la inyeccio´n de alcohol en la regio´n del plexo celı´aco bajo control radiolo´gico ˜ os el procedimiento ma´s utilizado, el acceso por ha sido durante an ultrasonografı´a endosco´pica (USE) se ha descrito como una alternativa eficaz y segura, y en estos momentos se la utiliza ampliamente88–90. El procedimiento ecoendosco´pico permite acceder de forma directa desde la curvatura menor del esto´mago por vı´a anterior al plexo y realizar la inyeccio´n con control ecogra´fico en tiempo real, de esta manera se evita la puncio´n accidental de o´rganos de vecindad o la inyeccio´n retrocrural. La te´cnica esta´ndar consiste en la inyeccio´n, unilateral o bilateral, inmediatamente craneal a la salida de tronco celı´aco, de un total de 20 ml de aneste´sico (en general bupivacaı´na) y 20 ml de alcohol al 98%. Se han realizado varios estudios para valorar la eficacia de la neuro´lisis como tratamiento adyuvante en la disminucio´n y el control del dolor, ası´ como para conseguir rebajar los requerimientos de opia´ceos y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, la mayorı´a de estos estudios son retrospectivos y muy heteroge´neos en cuanto a las

Tabla 1 Caracterı´sticas de los estudios ma´s representativos en el tratamiento quimiotera´pico en el ca´ncer de pa´ncreas Tratamiento experimental

Nu´mero de pacientes

Cisplatino + G Oxaliplatino + G Oxaliplatino + G G en IC Fluorouracilo +G Capecitabina +G Capecitabina +G Pemetrexet + G Irinotecan +G Exatecan + G mesilato Marimastat BAY-12-9566 Tifartinib + G Erlotinib + G Cetuximab + G Bevacizumab + G Bevacizumab + Erlotinib + G Axitinib +G

Tipo de mole´cula (diana)

Fase clı´nica

Supervivencia en meses

195 332 833

III-negativo III-negativo III-negativo

327 319 533 565 360

III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo

6 frente a 7,1 frente 5 frente a 5 frente a 5,4 frente 7,2 frente 6 frente a 6,3 frente 6,6 frente

7,5 a9 6 6,4 a 6,7 a 8,4 7,4 a 6,2 a 6,3 a 6,7 a 3,8 a 3,7 a 6,1 a 6,2 a 6,4 a6 7,1

349 440 277 688 569 766 602 607

Inhibidor metaloproteinasa Inhibidor metaloproteinasa TK-farsenil-transferasa TK-(EGFR) Mab (EGFR) Mab (EGFR) Mab (VEGF)

III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo III-negativo

6,2 frente 5,6 frente 6,6 frente 6,4 frente 5,9 frente 5,9 frente 5,7 frente 6 frente a

103

TK-(VEGF)

II-positivo

5,6 frente a 6,9

EGFR: receptor del factor de crecimiento epide´rmico; G: gemcitabina; IC: infusio´n contı´nua; Mab: monoclonal antibody; TK: tirosina cinasa; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

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Tumor localizado (TNM I y II) 15-20%

Cirugía resectiva + QT adyuvante

Tumor localmente avanzado (TNM III) 15-20%

(1) 0 o <

¿PS

2?

No

Tumor metastásico (TNM IV) 50-60%

Tratamiento de soporte (supervivencia < 2 meses)

No

Si

(1) = o <

¿PS

2?

Si

¿Tumor border-line? (< 5%)

QT

No

Si

Si

QT-RT neoadyuvante

Tumor irresecable (10-15%)

¿Tumor resecable?

QT o QT-RT

No QT

Tratamiento presuntamente curativo Supervivencia media 5 años: 10-20%

Tratamiento paliativo Supervivencia media: 4-10 meses

Figura 1. Diagrama del algoritmo recomendado para el tratamiento del ca´ncer de pa´ncreas. 1) PS (performance status): para´metro que se obtiene mediante la valoracio´n clı´nica para determinar la calidad de vida del paciente. La puntuacio´n se establece de 0 a 5 segu´n la siguiente valoracio´n: PS 0: asintoma´tico (completamente activo); PS 1: sintoma´tico pero con capacidad completa para trabajar y realizar actividades rutinarias no extenuantes; PS 2: sintoma´tico, menos del 50% del dı´a en cama (deambula y puede cuidarse pero no puede trabajar); PS 3: sintoma´tico, solamente capaz de cuidarse, pero esta´ ma´s del 50% del tiempo en cama o en una silla; PS 4: totalmente confinado en la cama o silla. No se puede cuidar por sı´ solo, y PS 5: muerte. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.

indicaciones, la valoracio´n del dolor y la dosis administrada de opioides. Una revisio´n sistema´tica de la literatura me´dica que incluyo´ 5 estudios aleatorizados (4 bajo control radiolo´gico y uno con te´cnica quiru´rgica comparado con un grupo control con analge´sicos) con un total de 302 pacientes evidencio´ una mejorı´a significativa, aunque discreta, del dolor (reduccio´n del 6% en una escala de dolor de 1 a 10), que permitio´ una reduccio´n significativa del tratamiento opioide. El control del dolor se mantuvo entre 8 y 12 semanas y, en caso necesario, fue posible realizar una segunda neuro´lisis con la misma eficacia inicial88. Hasta el momento no existe ningu´n estudio comparativo entre la neuro´lisis guiada por USE y la guiada por otras te´cnicas (radiolo´gica o quiru´rgica). Los datos existentes sobre neuro´lisis guiada por USE se basan en series prospectivas que incluyen un limitado nu´mero de pacientes, y los resultados son similares a los descritos con la neuro´lisis guiada por radiologı´a89–91. Un metaana´lisis publicado recientemente92 demostro´ una reduccio´n del dolor del 80% en los pacientes que recibieron neuro´lisis guiada por USE, lo que permitio´ disminuir la dosis de opia´ceos. La duracio´n tambie´n fue similar a la obtenida con la te´cnica radiolo´gica. Las complicaciones ma´s frecuentes de estas te´cnicas son hipotensio´n y diarrea transitoria. Tambie´n puede producirse un aumento transitorio del dolor. Sin embargo, en un 1–2% de los casos abordados bajo control radiolo´gico se han descrito complicaciones ma´s graves derivadas de la puncio´n accidental de o´rganos vecinos (perforacio´n intestinal, puncio´n ureteral, neumoto´rax, diseccio´n ao´rtica), de la inyeccio´n de alcohol al espacio retrocrural —lo que puede ocasionar isquemia, cuya consecuencia ma´s grave es la paraplejia— o de la puncio´n lumbar accidental. Dado que la neuro´lisis guiada por USE se realiza por vı´a anterior, se evita la inyeccio´n al espacio retrocural y las consecuentes complicaciones neurolo´gicas, que son las ma´s temibles. Las complicaciones descritas hasta el momento esta´n en relacio´n con la destruccio´n neuronal producida por el alcohol, y su incidencia es similar a la de la te´cnica radiolo´gica88–90: dolor local (8–30%), hipotensio´n (20–30%) y diarrea (17–22%), todas ellas transitorias.

´pica. Esta te´cnica consiste en la Esplacnicectomı´a toracosco seccio´n de los nervios espla´cnicos a la altura tora´cica mediante abordaje toracosco´pico, unilateral o bilateral. No existen estudios comparativos con la neuro´lisis del plexo celı´aco, sino que todos los trabajos publicados son retrospectivos y con escaso nu´mero de pacientes. Todos coinciden en que el alivio del dolor es inmediato hasta en el 84% de los pacientes. El tiempo quiru´rgico es corto (53–93 min), ası´ como la estancia hospitalaria (1,3–3 dı´as). Como complicaciones pueden aparecer neuralgia intercostal, derrame ˜ os neumoto´rax residuales87,93–96. pleural cro´nico o pequen Los pacientes con CP pueden presentar anorexia/caquexia asociada al tumor o bien insuficiencia pancrea´tica exocrina debida a la reseccio´n pancrea´tica extensa que se les realizo´ o a la obstruccio´n ´tica ductal por la propia neoplasia. En todo caso, la insuficiencia pancrea exocrina puede ser clı´nicamente manifiesta o pasar desapercibida, pero es causante de malnutricio´n o de de´ficits vitamı´nicos concretos. En estas situaciones, la mayorı´a de las sociedades me´dicas y de expertos apoyan el tratamiento sustitutivo con enzimas pancrea´ticas97–99. En 1999, la American Gastroenterological Association publico´ una revisio´n97 en la que recomendaba tratar a aquellos pacientes que presentaran insuficiencia pancrea´tica exocrina demostrable. Se aconsejaba utilizar las dosis habituales de enzimas (30.000–90.000 unidades de lipasa por comida). Hasta entonces so´lo se habı´an publicado 2 estudios sobre este tema especı´fico, ambos con escaso nu´mero de pacientes y uno de ellos con dosis infraterape´uticas de enzimas100,101. Aun ası´, estos trabajos demostraron que el tratamiento sustitutivo con enzimas pancrea´ticas normalizo´ la deficiente absorcio´n proteica y freno´ la pe´rdida de peso. Existen trabajos en pacientes con CP avanzado en los que un suplemento diete´tico hiperproteico y rico en a´cidos grasos omega3 mejora la actividad fı´sica y el peso de los pacientes102,103. Adema´s, en enfermos en los que se consigue una estabilizacio´n del peso corporal mediante suplementos nutricionales se observa una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida104,105. Los efectos beneficiosos de los suplementos nutricionales se pueden observar tambie´n en pacientes que reciben quimioterapia106. ´n biliar consiste en crear una El tratamiento para la obstruccio derivacio´n, ya sea por vı´a endosco´pica, percuta´nea o quiru´rgica, y esta´

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indicada como paliacio´n en pacientes no quiru´rgicos con ictericia obstructiva, lo que ocurre en el 70–80% de casos. Los estudios aleatorizados que comparan la vı´a endosco´pica con la te´cnica quiru´rgica indican que tanto el drenaje endosco´pico como la cirugı´a son eficaces para aliviar la obstruccio´n y la ictericia y que, aunque no hay diferencia en la supervivencia, sı´ la hay en el desarrollo de las ˜ado y con taman ˜o complicaciones107–113. En el estudio mejor disen muestral mayor, los pacientes a los que se les realizo´ cirugı´a desarrollaron ma´s complicaciones y una mortalidad mayor que a los que se les realizo´ abordaje endosco´pico con PBP (el 14% con cirugı´a frente al 3% con endoscopia; p=0,006)108. En otro estudio, las complicaciones fueron tambie´n mayores en el grupo de cirugı´a (el 29% con cirugı´a frente al 11% con endoscopia; p=0,02)109. El coste de ambos abordajes se analizo´ en un estudio aleatorizado y controlado que empleo´ pro´tesis biliares meta´licas autoexpandibles (PBMA). E´stas se asociaron a un menor coste del procedimiento inicial, menos intervenciones posprocedimiento y una menor estancia hospitalaria. Adicionalmente, la calidad de vida fue mejor en el grupo de PBMA comparado con el de la cirugı´a a los 30 (p=0,042) y los 60 dı´as (p=0,05). En este ana´lisis no hubo diferencia en las complicaciones, el reingreso hospitalario y la supervivencia112. Un metaana´lisis de estudios aleatorizados y controlados comparo´ la cirugı´a con la colocacio´n de pro´tesis biliar por vı´a endosco´pica y la eficacia del uso de PBMA y PBP en un total de 1.454 pacientes con CP cefa´lico que no eran candidatos a cirugı´a. El estudio demostro´ que el tratamiento con PBP estaba asociado a una menor tasa de complicaciones (riesgo relativo [RR]: 60; IC del 95%: 0,45–0,81), pero a un mayor riesgo de obstruccio´n posterior a su colocacio´n (RR: 18,59; IC del 95%: 5,33–64,86)114. No hubo diferencias en cuanto al e´xito de la colocacio´n de la pro´tesis ni en el resultado terape´utico. Por otra parte, la cirugı´a estaba asociada a mayor mortalidad a los 30 dı´as, pero la diferencia no fue significativa (RR: 0,58; IC del 95%: 0,32–1,04; p = 0,07). Al comparar los diferentes tipos de pro´tesis, las PBMA tenı´an menor riesgo de obstruccio´n que las PBP (RR: 0,52; IC del 95%: 0,39– 0,69), sin diferencia en cuanto a la posibilidad de colocacio´n, el e´xito terape´utico, las complicaciones o la mortalidad a los 30 dı´as. Por tanto, so´lo requieren cirugı´a paliativa aquellos pacientes en quienes la colocacio´n de una pro´tesis no es te´cnicamente posible. En cuanto al tipo de pro´tesis, se considera que las PBMA son preferibles a las PBP para la paliacio´n definitiva de la obstruccio´n biliar, ya que estas u´ltimas invariablemente se obstruyen y requieren que se las recambie cada 2–3 meses115,116. Sin embargo, las PBMA se pueden ocluir en el 7–42% de los casos debido al crecimiento intraluminal del tumor o a la obstruccio´n por barro biliar y restos de alimentos117. Las pro´tesis recubiertas tienen la ventaja de que no se obstruyen tan frecuentemente pero, en contrapartida, el riesgo de migracio´n con obstruccio´n del cı´stico y colecistitis aguda es mayor118,119, ası´ como su precio. La informacio´n disponible en cuanto a la mejor vı´a para la colocacio´n de una pro´tesis biliar es limitada. En ocasiones, si no es posible el acceso transpapilar mediante colangiopancreatografı´a retro´grada endosco´pica, existe la posibilidad de conseguirlo mediante USE al cole´doco (a trave´s del duodeno) o al conducto biliar intrahepa´tico (a trave´s del esto´mago)120,121. En un estudio aleatorizado se comparo´ la vı´a endosco´pica con la percuta´nea en 75 pacientes. La primera tuvo una tasa mayor de resolucio´n de la ictericia (el 81 frente al 61%; p=0,001) y menor mortalidad a los 30 dı´as (el 15 frente al 33%; p=0,001)122. Otro estudio aleatorizado ma´s reciente en el que se compararon ambas te´cnicas demostro´ mayor eficacia para la resolucio´n de la ictericia con el abordaje percuta´neo con PBMA comparado con la vı´a endosco´pica con PBP (el 71% en la percuta´nea frente al 42% con la endoscopia; p=0,03)123. Aunque el grupo tratado con pro´tesis meta´licas percuta´neas tuvo un mayor nu´mero de complicaciones (principalmente colangitis) que el grupo tratado con PBP, esta

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diferencia no fue significativa (el 61% en la percuta´nea frente al 35% con la endoscopia; p=0,09), y adema´s, la mortalidad a los 30 dı´as tampoco fue diferente (el 36% en la percuta´nea frente al 42% con la endoscopia; p=0,83). Por tanto, la vı´a percuta´nea se reservarı´a para aquellos pacientes a los que no sea posible colocar una pro´tesis por vı´a endosco´pica, que tengan una cirugı´a previa de bypass o una obstruccio´n duodenal que impidan el acceso a la papila. Aproximadamente el 15% de los pacientes con ca´ncer de la ´n duodenal124. En cabeza del pa´ncreas pueden presentar obstruccio estos casos debe investigarse si esto ocurre por obstruccio´n meca´nica o bien por disfuncio´n de la motilidad producida por infiltracio´n tumoral del plexo celı´aco o de la inervacio´n alrededor de la AMS. El tratamiento paliativo quiru´rgico o endosco´pico so´lo tendra´ indicacio´n en caso de obstruccio´n meca´nica. Cuando e´sta es causa de retencio´n ga´strica, se puede recomendar la colocacio´n de pro´tesis enterales meta´licas autoexpandibles (PEMA)125. Existen pocos estudios que comparen esta te´cnica endosco´pica con la cirugı´a; sin embargo, la informacio´n disponible indica que el uso de PEMA tiene un e´xito similar a la cirugı´a (el 90% de los pacientes mejoran), con menos morbimortalidad y un coste menor40. Adicionalmente, los pacientes con PEMA tienen una mejor calidad de vida que aque´llos a los que se les realiza una gastroyeyunostomı´a126. La te´cnica quiru´rgica puede reservarse para aquellos casos en los que no se obtengan los resultados deseados con la pro´tesis endosco´pica. La vı´a laparosco´pica ha mostrado ventajas frente a la cirugı´a abierta en cuanto a que permite un inicio de dieta so´lida ma´s temprano, presenta menores pe´rdidas hema´ticas y menos complicaciones40.

Recomendacio´n La neuro´lisis del plexo celı´aco es una alternativa al tratamiento del dolor que permite disminuir la dosis de opioides en el CP (nivel ´n A). de evidencia 1a, grado de recomendacio La neuro´lisis guiada por USE es tan eficaz como la neuro´lisis radiolo´gica o quiru´rgica, con una tasa de complicaciones graves menor que la de las otras te´cnicas (nivel de evidencia 3, grado de ´n B). recomendacio La esplacnicectomı´a toracosco´pica puede ser una alternativa en el tratamiento del dolor cuando no se obtiene respuesta a otras te´cnicas no quiru´rgicas (nivel de evidencia 4, grado de ´n C). recomendacio Existe una evidencia cientı´fica moderada que permite recomendar el uso de enzimas pancrea´ticas y de suplementos nutricionales con el objetivo de contrarrestar la pe´rdida de peso y la caquexia que suelen presentarse en los pacientes con CP ´n B). (nivel de evidencia 2b, grado de recomendacio En los pacientes con ca´ncer de la cabeza del pa´ncreas con obstruccio´n biliar distal que no son candidatos a cirugı´a de reseccio´n esta´ indicado realizar un drenaje de la vı´a biliar por vı´a endosco´pica. La pro´tesis de eleccio´n es la PBMA (nivel de evidencia ´n A). 1b, grado de recomendacio Cuando no es factible el acceso endosco´pico a la papila o cuando te´cnicamente no es posible la introduccio´n de una endopro´tesis, debe intentarse el drenaje percuta´neo guiado por te´cnicas de imagen y reservar la cirugı´a para aquellos pacientes en quienes fallan estos procedimientos (nivel de evidencia 2c, grado de ´n B). recomendacio Cuando la obstruccio´n duodenal causa retencio´n ga´strica puede recomendarse la colocacio´n de PEMA (nivel de evidencia ´n B). Si no se obtiene el resultado 2c, grado de recomendacio apetecido, se practicara´ una gastroyeyunostomı´a por vı´a laparos´n A). co´pica (nivel de evidencia 1b, grado de recomendacio

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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

˜ ol de Consenso de Ca´ncer de Pa´ncreas Anexo 1. Grupo Espan Emilio A´lvarez (Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital ˜ o´n, Madrid), Lidia Arguello ¨ Gregorio Maran (Seccio´n de Endoscopia Digestiva, Hospital La Fe, Valencia), Luis Barranco (Seccio´n ˜ ora del Mar, de Endoscopia Digestiva, Hospital Nuestra Sen Barcelona), Andre´s Ca´rdenas (Seccio´n de Endoscopia Digestiva, Hospital Clı´nic, Barcelona), Carlos Conill (Servicio de Oncologı´a Me´dica y Radiotera´pica, Hospital Clı´nic, Barcelona), Miriam Cuatrecasas (Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Clı´nic, Barcelona), Enrique de Madaria (Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital General Universitario, Alicante), Fructuoso Delgado (Servicio de Radiologı´a, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia), Roberto Dı´az (Servicio de Oncologı´a Me´dica y Radiotera´pica, Hospital La Fe, Valencia), Enrique Domı´nguez (Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital Clı´nico Universitario, Santiago de Compostela), Joan Fabregat (Servicio de Cirugı´a, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet), Antonio Farre´ (Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Gloria Ferna´ndez Esparrach (Seccio´n de Endoscopia Digestiva, Hospital Clı´nic, Barcelona), Antonio Ferra´ndez (Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Clı´nico, Valencia), M del Pino Florez (Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Carlos Haya, Ma´laga), Julio Iglesias-Garcı´a (Seccio´n de Endoscopia Digestiva, Hospital Clı´nico Universitario, Santiago de Compostela), Fe´lix Lluis (Servicio de Cirugı´a, Hospital General Universitario, Alicante), Antonio Lo´pez Serrano (Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital de Manises, Manises) Teresa Macarulla (Servicio de Oncologı´a Me´dica y Radiotera´pica, Hospital Vall d’Hebro´n, Barcelona), Marta Martı´n Richard (Servicio de Oncologı´a Me´dica y Radiotera´pica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Ramiro Me´ndez (Servicio de Radiologı´a, Hospital Clı´nico, Madrid), Xavier Molero (Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital Vall d’Hebro´n, Barcelona), ˜ a Navalpotro (Servicio de Oncologı´a Me´dica y Radiotera´pica, Begon Hospital Vall d’Hebro´n, Barcelona), Miguel Pe´rez Mateo (Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital General Universitario, Alicante), Antonio Salas (Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Mutua de Terrassa, Terrassa), Julio Santoyo (Servicio de Cirugı´a, Hospital Carlos Haya, Ma´laga), Manel Sole´ (Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Clı´nic, Barcelona), Oriol Sendino (Seccio´n de Endoscopia Digestiva, Hospital Clı´nic, Barcelona), Enrique Va´zquez (Seccio´n de Endoscopia Digestiva, Hospital Ramo´n y Cajal, Madrid), Antonio Zarco (Servicio de Cirugı´a, Hospital General Universitario, Alicante). Bibliografı´a 1. Loos M, Kleef J, Friess H, Buchler M. Surgical treatment of pancreatic cancer. Ann NY Acad Sci. 2008;1138:169–80. 2. Koliopanos A, Avgerinos C, Farfaras A, Manes C, Dervenis C. Radical resection of pancreatic cancer. Hepatobiliary Pacreat Dis Int. 2008;7:11–8. 3. D’Souza M, Shrinhande S. Pancreatic resectional surgery: an evidence based perspective. J Ca´ncer Res Ther. 2008;4:77–83. 4. Kleef J, Reiser C, Hinz U, Bachmann J, Debus J, Haeger D, et al. Surgery for recurrent pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg. 2007;245:566–72. 5. Birkmeyer J, Stukel T, Siewers A, Goodney P, Wennberg D, Lucas L. Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med. 2003;349:2117–27. 6. Balzano G, Zerbi A, Capretti G, Rocchetti S, Capitanio V, Di Carlo V. Effect of hospital volume on outcome of pancreaticoduodenectomy in Italy. Br J Surg. 2008;95:357–62. 7. James T, McPhee J, Hill J, Whalen G, Zayaruzny M, Litwin D, et al. Perioperative mortality for pancreatectomy a national perspective. Ann Surg. 2007;246:246–53.

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