Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Med Clin (Barc). 2012;138(3):107–109
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original breve
Raltegravir en pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana y alto riesgo vascular Julia´n Olalla a,*, Alfonso del Arco a, Javier de la Torre a, Daniel Salas b, Jose´ Luis Prada a y Javier Garcı´a-Alegrı´a a a b
Unidad de Medicina Interna, Hospital Costa del Sol, Marbella, Ma´laga, Espan˜a Distrito Sanitario de la Costa del Sol, Ma´laga, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 20 de diciembre de 2010 Aceptado el 17 de febrero de 2011 On-line el 10 de mayo de 2011
Introduccio´n: Nos proponemos recoger la experiencia de uso de raltegravir en el contexto del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en pacientes de alto riesgo vascular. Me´todo: Estudio retrospectivo de casos y controles. Los casos fueron aquellos pacientes que al comenzar con raltegravir presentaban un riesgo de enfermedad cardiovascular 20% segu´n el algoritmo de la Sociedad Europea de Sida. Debı´an haber permanecido con dicho tratamiento durante al menos seis meses. Se parearon controles 1:1 con riesgo vascular tambie´n 20%. Resultados: Se seleccionaron diez casos y diez controles. Tras seis meses de uso de raltegravir, se observo´ un descenso de los valores de colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad (colesterol HDL) (-2,5 mg/ dL en los controles frente a 2,5 mg/dL en los casos, p = 0,015), triglice´ridos (10 mg/dL frente a -101 mg/dL, p = 0,009), y en la ratio colesterol total/colesterol HDL (0,17 frente a -0,73, p = 0,002). El riesgo de ˜ os disminuyo´ un 4,85% en los casos frente a un 0,05% en los controles enfermedad cardiovascular a diez an (p = 0,07). Conclusiones: Raltegravir muestra un buen perfil para ser usado en pacientes de alto riesgo vascular, con descenso de la ratio colesterol total/colesterol HDL y del riesgo vascular. ß 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Virus de la inmunodeficiencia humana Riesgo vascular Raltegravir
Raltegravir in HIV-infected patients with high vascular risk A B S T R A C T
Keywords: Human immunodeficiency virus Vascular risk Raltegravir
Objectives: To record the experience with use of raltegravir (RTG) for devising highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens based on RTG in high vascular risk patients. Methods: A retrospective study was conducted on high vascular risk patients taking RTG. Case was a patient who, at the time raltegravir was started, had 20% 10-year risk of cardiovascular disease, estimated by the algorithm of the European AIDS Clinical Society. Patients should have been on stable HAART including RTG for at least six months. A matched control with 20% risk of cardiovascular disease, was selected for each case. Results: Ten controls and ten cases were selected. After six months using RTG, a significant decreased was seen in levels of HDL cholesterol (median -2,5 mg/dL in controls versus 2,5 mg/dL in cases, p = 0.015), triglycerides (10 mg/dL versus -101 mg/dL, p = 0.009), and TC/HDL-C ratio (0.17 versus -0.73, p = 0.002). Ten-year risk of cardiovascular disease was -4.85% in cases versus -0.05% in controls (p = 0.07). Conclusions: RTG shows a good profile to be used in people with high vascular risk, with a decrease in TC/ HDL-C ratio and vascular risk. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2010 Elsevier Espan
Introduccio´n
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (J. Olalla).
Los acontecimientos cardiovasculares son ya la tercera causa de muerte en pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), suponiendo algo ma´s del 10% de la mortalidad total1. El aumento de la supervivencia de las cohortes
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.02.032
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
108
J. Olalla et al / Med Clin (Barc). 2012;138(3):107–109
ha llevado a un envejecimiento de las mismas2, por lo que cabe esperar que los eventos cardiovasculares cobren cada vez ma´s importancia. La replicacio´n viral se asocia a una mayor incidencia de estos eventos3, ası´ como el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), como sucede con la evidencia disponible con abacavir, didanosina o algunos inhibidores de la proteasa4. Esto ha hecho que la European Aids Clinical Society (EACS), en sus guı´as de manejo de comorbilidades no infecciosas5, recomiende ser proactivos en el cambio del TARGA en pacientes que presenten ˜ os (> 20%). un alto riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 an Raltegravir, el primero de los inhibidores de la integrasa comercializado, ha demostrado un perfil lipı´dico favorable, sobre todo por el descenso de triglice´ridos en pacientes multifracasados6,7. En este trabajo nos proponemos recoger la experiencia de uso de raltegravir en la confeccio´n de regı´menes de TARGA en pacientes con alto riesgo vascular, comparando sus efectos con los de pacientes de alto riesgo vascular (RV) y TARGA estable. Pacientes y me´todo Se llevo´ a cabo un estudio retrospectivo seleccionando los pacientes de alto RV que usaban raltegravir de la base de datos ˜ a), un centralizada del Hospital Costa del Sol (Marbella, Espan hospital de 250 camas que atiende una poblacio´n estimada de 500.000 personas y cuenta con una consulta especializada de infeccio´n por el VIH. Caso fue aquel paciente que en el momento de iniciar raltegravir presentara un riesgo de enfermedad cardiovascular a ˜ os, calculado por el algoritmo propuesto por la EACS en su 10 an pa´gina web, 20% o hubieran presentado algu´n evento coronario (sı´ndrome coronario agudo sin elevacio´n del segmento ST [SCASEST] o con elevacio´n del segmento ST [SCACEST]), independientemente de la causa por la que se iniciara el raltegravir (toxicidad de otros fa´rmacos, intolerancia, RV elevado, etc.). El paciente debı´a haber permanecido en tratamiento estable con la combinacio´n antirretroviral que incluı´a raltegravir durante al menos seis meses. Por cada caso se selecciono´ un control apareado ˜ os. Estos controles por riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 an se seleccionaron por el orden de llegada a consulta externa consecutivos al caso. Los pacientes no debı´an haber sufrido eventos oportunistas en los seis meses previos a su entrada en el estudio, ni se debı´a haber modificado ninguna otra medicacio´n en ese periodo, o de pra´cticas que afectaran al ca´lculo de su riesgo vascular (por ejemplo, abandono del ha´bito taba´quico). Es pra´ctica habitual especificar que se debe guardar ayuno de diez-doce horas antes de la extraccio´n de sangre. Se recogieron las variables edad, sexo, grupo de exposicio´n al ˜ os, colesterol VIH, riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 an total, colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad (colesterol HDL) y baja densidad (coleterol LDL) y triglice´ridos, glucemia, combinacio´n de TARGA durante el estudio, combinacio´n previa, carga viral al inicio y final del estudio, y recuento de linfocitos CD4 en esos mismos momentos. El estudio obtuvo la aprobacio´n del Comite´ E´tico local y los pacientes firmaron consentimiento para la recoleccio´n de datos de sus historias clı´nicas. Se genero´ una base de datos en SPSS 10.0. Las variables fueron sometidas a comparacio´n a trave´s de la U de Mann-Whitney. Resultados Durante el mes de noviembre de 2008 hasta el mes de agosto de 2010, se reclutaron diez pacientes que usaban raltegravir y otros diez controles. En dos casos raltegravir se introdujo en una pauta de inicio junto con tenofovir y emtricitabina por alto RV, en cinco casos
Tabla 1 Pauta de tratamiento antirretroviral previa a la introduccio´n de raltegravir y posterior a la misma TAR basal
Nuevo TAR
Naive Naive TDF + FTC + MRV ABC + 3TC + EFV ABC + 3TC + fAPV-rtv ABC + 3TC + fAPV-rtv TDF + FTC + NVP ABC + 3TC + AZT AZT + 3TC + EFV TDF + FTC + ATV-rtv
TDF + FTC + RTG TDF + FTC + RTG TDF + FTC + RTG TDF + FTC + RTG ATV + 3TC + RTG RTG + 3TC + fAPV-rtv RTG + 3TC + NVP RTG + 3TC + AZT RTG + 3TC + EFV RTG + ATV-rtv
En cursiva se muestran los fa´rmacos que fueron retirados (columna de la izquierda) e introducidos (columna de la derecha). ABC: abacavir; ATV-rtv: atazanavir potenciado con ritonavir; AZT: zidovudina; EFV: efavirenz; fAPV: fosamprenavir; FTC: emtricitabina; NVP: nevirapina; RTG: raltegravir; TAR: tratamiento antirretroviral; TDF: tenofovir; 3TC: lamivudina.
Tabla 2 Pautas de tratamiento antirretroviral de los controles TAR
n
ABC + 3TC + EFV TDF + FTC + NVP AZT + 3TC + ABC TDF + FTC + EFV AZT + 3TC + EFV TDF + FTC + ATV-rtv
1 1 2 4 1 1
ABC: abacavir; ATV-rtv: atazanavir potenciado con ritonavir; AZT: zidovudina; EFV: efavirenz; FTC: emtricitabina; NVP: nevirapina; TDF: tenofovir; 3TC: lamivudina.
sustituyo´ al ana´logo de nucleo´sido/nucleo´tido (en dos casos abacavir, en uno zidovudina, en uno tenofovir y en uno tenofovir y emtricitabina), en un caso sustituyo´ a maraviroc y en otros dos casos la nueva pauta de tratamiento antirretroviral incluı´a dos fa´rmacos nuevos, uno de los cuales era raltegravir. Las pautas de inicio y las que se instauraron con posterioridad se reflejan en la tabla 1. En los controles, la combinacio´n de ana´logos de nucleo´sido/ nucleo´tido fue tenofovir y emtricitabina en seis casos, abacavirlamivudina y zidovudina-lamivudina en un caso cada uno y en dos casos se usaba una combinacio´n de tres ana´logos de nucleo´sido (abacavir, lamivudina y zidovudina). En nueve casos el tercer fa´rmaco era un inhibidor de transcriptasa inversa no ana´logo de nucleo´sido (ITINAN) (efavirenz en seis casos y nevirapina en uno) y en uno atazanavir-ritonavir. Las pautas de tratamiento antirretroviral de los controles quedan reflejadas en la tabla 2. Al inicio del estudio, ambos grupos estaban equilibrados en los para´metros lipı´dicos y en su RV, como se expone en la tabla 3. A los seis meses de evolucio´n se observo´ un cambio significativo en los para´metros lipı´dicos de los casos frente a los controles: en los valores de colesterol HDL (mediana 2,5 mg/dl frente a -2,5 mg/ dl, p = 0,015), triglice´ridos (-101 mg/dl frente a 10 mg/dl, p = 0,009) y ratio colesterol total/colesterol HDL (-0,73 frente a 0,17, p = 0,002). La variacio´n en el colesterol LDL no fue significativa (-4 mg/dl frente a 0,5 mg/dl). El descenso del riesgo ˜ os fue de un -4,85% en los de enfermedad cardiovascular a 10 an casos frente a un -0,05% en los controles (p = 0,07). Al analizar los casos en que se habı´a sustituido un ana´logo de nucleo´sido o nucleo´tido, compara´ndolos con los diez controles, en dos casos se habı´a sustituido a abacavir, en uno a tenofovir, en otro a tenofovir y emtricitabina y en uno a zidovudina. Los dos grupos presentaban caracterı´sticas basales similares, como se refleja en la tabla 3. A los seis meses de uso de raltegravir se habı´a producido una variacio´n significativa de colesterol HDL al comparar casos y controles (mediana 5 mg/dl frente a -3,5 mg/dl, p = 0,001), de
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
J. Olalla et al / Med Clin (Barc). 2012;138(3):107–109 Tabla 3 Caracterı´sticas basales de los pacientes del estudio Casos ˜ os) Edad (an ˜ os) Antigu¨edad infeccio´n VIH (an Colesterol total (mg/dl) Colesterol HDL(mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Triglice´ridos (mg/dl) Colesterol total/colesterol HDL ˜ os Riesgo cardiovascular a 10 an
56,31 8,7 204,5 33,5 125 281,5 6,16 38,8
Controles (10,56) (12,67) (50,75) (12,25) (41,25) (168) (2,32) (17,28)
58,13 12,27 204,5 40 108,5 213,5 5,18 31,6
(9,37) (10,52) (76,75) (10,75) (54,25) (180,25) (1,03) (18,10)
Valores expresados como mediana (amplitud intercuartil). Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
109
comparador era atazanavir-ritonavir. Un planteamiento similar fue el seguido por los estudios SWITCHMRK 1 y 210, donde no se pudo demostrar la no inferioridad de la simplificacio´n a raltegravir desde lopinavir-ritonavir. Ası´ con todo, se observo´ una mejorı´a en el colesterol total y triglice´ridos, sin diferencias en los valores de colesterol LDL ni en la ratio colesterol total/colesterol HDL. La ˜ o subgrupo de magnitud del descenso de triglice´ridos en el pequen nuestro estudio es similar a la observada en los estudios SWITCHMRK. Las actuales guı´as de la EACS propugnan los cambios proactivos del TARGA en los pacientes con alto RV. El uso de raltegravir en pacientes de alto RV pudiera reportar beneficios por medio de una mejorı´a del perfil lipı´dico y el RV de una forma segura y virolo´gicamente eficaz. Conflicto de intereses
triglice´ridos (-100 mg/dl frente a 7 mg/dl, p = 0,013) y la ratio colesterol total/colesterol HDL (-1,11 frente a 0,12, p = 0,005). Disminuyo´ tambie´n el riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 ˜ os, sin alcanzar la significacio´n estadı´stica (mediana de -3,4 an frente a -0,5%, p = 0,25). Discusio´n ˜ a cohorte muestra un efecto El ana´lisis de esta pequen beneficioso del uso de raltegravir en pacientes de alto RV, traducido en mejorı´a en el perfil lipı´dico y en la ratio colesterol total/colesterol HDL. ˜o y No se puede extraer ninguna conclusio´n firme por lo pequen heteroge´neo de la muestra. Los resultados son congruentes con lo publicado en la literatura me´dica, y es destacable el hecho de que el cambio de los ana´logos de nucleo´sido por raltegravir redunde en un aumento del colesterol HDL, disminucio´n de los triglice´ridos y mejora franca de la ratio colesterol total/colesterol HDL. Cualquiera de estos tres aspectos por separado tiene peso especı´fico. El aumento del colesterol HDL se relaciona de forma directa con una disminucio´n del RV y una funcio´n antioxidante y antiateroge´nica. Por otro lado, un reciente ana´lisis del D:A:D mostraba que el incremento de los triglice´ridos se relaciona tambie´n con un aumento de la incidencia de eventos coronarios8. El estudio SPIRAL9 demostro´ co´mo la simplificacio´n a raltegravir desde un IP potenciado conservaba la eficacia virolo´gica a 48 semanas con mejorı´a del perfil lipı´dico, sobre todo gracias al descenso de triglice´ridos y colesterol total. Estas diferencias eran estadı´sticamente significativas cuando el comparador era lopinavir-ritonavir, pero no alcazaban dicha significacio´n cuando el
Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Smith C. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D Study. AIDS. 2010;24:1537–48. 2. Lazarus JV, Nielsen KK. HIV and people over 50 years old in Europe. HIV Med. 2010;11:479–81. 3. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med. 2006;355:2283–96. 4. Worm SW, Sabin C, Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis. 2010;201:318–30. 5. Prevention and management of non-infectious co-morbidities in HIV. 2010. Disponible en: http://wwweuropeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/ 2_Non_Infectious_Co_Morbidities_in_HIV.pdf. 6. Steigbigel RT, Cooper DA, Teppler H, Eron JJ, Gatell JM, Kumar PN, et al. Longterm efficacy and safety of Raltegravir combined with optimized background therapy in treatment-experienced patients with drug-resistant HIV infection: week 96 results of the BENCHMRK 1 and 2 Phase III trials. Clin Infect Dis. 2010;50:605–12. 7. Moreno Cuerda VJ, Rubio GR, Morales CM. Nuevas perspectivas en el paciente con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana politratado y en fracaso virolo´gico. Med Clin (Barc). 2008;130:66–70. 8. Worm S, Kamara A, El Sadr W, Kirk O, Fontas E, Reiss P, et al. Triglycerides and the Risk of Myocardial Infarction in the D:A:D Study. En: 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2010. Abstract 127. 9. Martinez E, Larrousse M, Llibre JM, Gutie´rrez F, Saumoy M, Antela A, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIVinfected patients: the SPIRAL study. AIDS. 2010;24:1697–707. 10. Eron JJ, Young B, Cooper DA, Youle M, Dejesus E, Andrade-Villanueva J, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavirritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet. 2010;375:396–407.
