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ORIGINAL ARTICLES
Radioterapia estereotáxica fraccionada en adenomas de hipófisis: resultados y factores pronósticos Rosa Mª Cañón Rodrígueza, David Ortiz de Urbinaa, Juan Carlos Vieraa, César Beltrána, Fernando Pueblaa, Mª Isabel García Berrocalb, Ana Mañasc, Carmen Perazaa y Felipe A. Calvod aUnidad
de Oncología - Radioterapia - Radiocirugía. Hospital San Francisco de Asís. Madrid. España. Puerta de Hierro. Madrid. España. cHospital 12 de Octubre. Madrid. España. dHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España. bHospital
Introducción. Se analizan retrospectivamente la supervivencia global (SG), control local, factores pronóstico y toxicidad, de pacientes con adenoma de hipófisis tratados con radioterapia estereotáxica fraccionada (REF). Material y métodos. Entre mayo de 1994 y junio de 2001 se trataron 56 pacientes con adenomas de hipófisis, 23 (41,1%) primarios y 33 recidivas. Veinticuatro (42,9%) casos fueron adenomas no funcionantes, y 32 (57,1%) funcionantes. La mediana de dosis administrada fue 54 Gy (rango 24-56 Gy), 2 Gy/día, 5 días/semana. Resultados. Con un seguimiento de 51 meses (9-102 meses), al cierre del estudio, 49 pacientes están vivos sin evidencia de enfermedad, una paciente viva, con pérdida de visión y progresión hormonal, 2 pacientes han fallecido con progresión y uno falleció por otra causa. La supervivencia global fue de 94% (50/53), con una supervivencia libre de fallo del 92% (49/53). En análisis univariado sólo el tipo de hormona secretada (ACTH) y la irradiación previa resultaron de mal pronóstico. Catorce pacientes (25%) presentaron síntomas leves de toxicidad aguda durante la radioterapia estereotáxica fraccionada y 3 (5,4%) desarrollaron toxicidad tardía, neuropatía óptica (2 pacientes, multipatología asociada) y radionecrosis (1 paciente, reirradiación). Conclusiones. La radioterapia estereotáxica fraccionada es eficaz para adenomas de hipófisis, aunque es preciso valorar individualmente a aquellos pacientes con patologías concomitantes, o con tratamientos de radioterapia previa, con objeto de minimizar la aparición de efectos adversos a largo plazo.
Correspondence: Rosa Mª Cañón Rodríguez. Departamento de Radioterapia. Plataforma Oncológica. Hospital San Jaime. C/ Partida de la Loma, s/n. 03008 Torrevieja. Alicante. E-mail:
[email protected] Received 2 February 2005; Revised 2 June 2005; Accepted 6 June 2005. 59
Palabras clave: radioterapia estereotáxica fraccionada, adenoma de hipófisis, factores pronósticos, toxicidad tardía. Cañón Rodríguez RM, Ortiz de Urbina D, Viera JC, Beltrán C, Puebla F, García Berrocal MI, Mañas A, Peraza C, Calvo FA. Radioterapia estereotáxica fraccionada en adenomas de hipófisis: resultados y factores pronósticos. Clin Transl Oncol. 2005;7(10):447-54.
Fractionated stereotactic-guided radiotherapy in the treatment of pituitary adenomas Aims. To evaluate the survival rates, prognostic factors and adverse events in patients with pituitary adenomas following fractionated stereotactic-guided radiotherapy (FSRT). Material and methods. Fifty-six patients with pituitary adenomas were treated with FSRT; 23 patients (41.1%) had primary adenomas, 33 had recurrent disease; 24 (42.9%) with non-functional and 32 (57.1%) with functional adenomas. Using conventional fractionation, median total dose administered was 54 Gy (range: 24-56 Gy). Results. The median follow-up was 51 months (range: 9-102) and, at the time of analysis, 49 patients were alive and disease-free, 1 patient was alive with reduced visual acuity and biochemical indications of recurrence, 2 patients had died from the disease and 1 patient had died from unrelated causes. Overall survival was 94% (50/53) and overall local tumour control was 92% (49/53). Univariate analysis indicated hormonal secretion (ACTH) and previous radiotherapy as being statistically significant. Fourteen patients (25%) had minor side-effects during treatment and 3 patients (5.4%) had late-onset events; 2 with optical neuropathy (both patients had other relevant co-existing diseases) and 1 patient had brain necrosis (re-irradiation). Conclusion. Fractionated stereotactic-guided radiotherapy is an effective modality for the treatment of pituitary adenomas. Care is required in patients with
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co-morbidities and/or previously-irradiated recurrent tumour so as to minimise late-onset secondary effects. Key words: fractionated stereotactic radiotherapy, pituitary adenomas, prognostic factors, late-onset toxicity.
valorando el control local, la toxicidad del tratamiento y en último término la supervivencia global. Así mismo, realizamos un análisis de variables que pudieran tener significación como factores pronósticos previos al tratamiento con REF. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes
INTRODUCCIÓN Los adenomas de hipófisis suponen el 10%-15% de los tumores intracraneales de los adultos, encontrándose adenomas asintomáticos hasta en un 20%-25% de las autopsias1,2. Histopatológicamente se trata de lesiones benignas, desarrolladas a partir del lóbulo anterior de la hipófisis, cuyas manifestaciones clínicas son: endocrinas, por hipersecreción (aproximadamente el 70% de los adenomas son productores de hormonas), o por compresión del tallo de la hipófisis (crecimiento supraselar); y/o neurológicas, por efecto masa (dolor de cabeza: 20% pacientes) y crecimiento tumoral: superior (alteraciones del campo visual: hemianopsia bitemporal) o lateral (oftalmoplejia)2-4. El tratamiento de elección es quirúrgico, tanto para los microadenomas, que suelen ser totalmente resecados, como para los macroadenomas, en cuyo caso, la resección subtotal supone descompresión rápida con mejoría clínica y descenso de los niveles hormonales, así como disminución del volumen a tratar con radioterapia postoperatoria. La irradiación tiene indicación en caso de resección parcial, persistencia de nivel hormonal elevado2, en pacientes medicamente inoperables o que rechacen cirugía, y en casos de recidiva, como única modalidad de tratamiento o asociado a tratamiento médico2,3,5,6. El control local de la mayoría de las series publicadas con cirugía y radioterapia (RT) postoperatoria es de aproximadamente el 90% a 10 años4,6. La radioterapia estereotáxica fraccionada (REF) es una técnica de irradiación que posibilita tratar, con gran precisión, una lesión delimitada y bien definida, disminuyendo la irradiación del tejido sano perilesional. Se utilizan para ello haces finos de radiación, con múltiples incidencias, dirigidos estereotáxicamente, generando un elevado gradiente de dosis entre el volumen a tratar y el tejido sano adyacente, con lo que se consigue una mejoría en el índice terapéutico: relación entre la probabilidad de control tumoral (TCP) y la probabilidad de complicaciones en el tejido sano (NTCP). Esta técnica, no invasiva, combina la precisión del posicionamiento estereotáxico con las ventajas radiobiológicas del fraccionamiento1,7. En este artículo analizamos los resultados del tratamiento con REF en nuestro centro, en pacientes con adenomas de hipófisis, histológicamente probados,
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Han sido analizadas retrospectivamente las historias clínicas de pacientes con adenomas de hipófisis, tratados con REF, entre mayo de 1994 y junio de 2001, en la Unidad de Oncología-Radioterapia y Radiocirugía, en el Hospital San Francisco de Asís, de Madrid. Se incluyeron 56 casos: 27 (48%) varones y 29 (52%) mujeres, con una mediana de edad de 43,5 años (rango 14-72 años) y buen estado general (índice Karnofsky superior al 80% en 55 pacientes). Veinticuatro casos (42,9%) fueron adenomas no funcionantes y 32 (57,1%) funcionantes, secretores de: hormona del crecimiento (GH) 14 (25%), ACTH 9 (16,1%), prolactina 4 (7,1%), y en 4 casos secretores de varias hormonas (3 GH + prolactina y 1 GH+hormona luteinizante [LH] hormona folículo-estimulante [FSH]). En un caso en la historia clínica no consta la información sobre la hormona secretada. Previo al tratamiento los pacientes tenían completa valoración clínica, neurológica, visual y analítica hormonal, así como de imagen (tomografía axial computarizada [TAC] ± resonancia magnética nuclear [RMN] craneal). Evaluamos la extensión supraselar y el volumen tumoral tratado, utilizando las imágenes del TAC con contraste intravenoso (iv) realizado para el estudio dosimétrico y la planificación del tratamiento. En 39 casos (69,6%) se demostraba extensión supraselar, siendo la mediana del volumen tratado de 8,9 cc, con un rango de 0,56- 67,04 cc. En el análisis posterior hemos realizado un corte en el volumen de referencia de 22,5 cc, por ser el equivalente al volumen de una esfera de 3,5 cm de diámetro, considerado “estándar” para tratamiento con radiocirugía estereotáxica en publicaciones previas8, encontrando que 51 (91,1%) tenían volumen menor o igual a 22,5 cc (tabla 1). Tratamiento Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con cirugía, vía transesfenoidal en 46 casos (82,1%) y transfrontal en 4 (7,1%). En 6 pacientes se emplearon ambos abordajes, por resección incompleta a través de la vía transnasal. El tiempo transcurrido desde la cirugía hasta el inicio de la REF fue cuantificado y dividido en dos grupos, inferior o superior a 12 meses, como medida arbitraria para separar adenomas primarios (REF dentro de
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TABLA 2. Características del tratamiento
TABLA 1. Características de los pacientes n Edad (años) Mediana Rango Género Hombre Mujer Producción hormonal No funcionantes Funcionantes Secretor de GH Secretor de ACTH Prolactinoma Plurihormonal Extensión supraselar Volumen Mediana Rango ≤ 22,5 cc Procedimiento quirúrgico Transesfenoidal Craneotomía Ambos* Tiempo después de cirugía < 12 meses >12 meses Irradiación previa
%
43,5 14-72 27 29
48% 52%
24 32 14 9 4 4 39
43% 57% 25% 16% 7% 7% 69,6%
8,9 cc 0,56-67,04 cc 51
91%
46 4 6
82% 7% 1%
24 32 7
43% 57% 12%
*Ambos procedimientos fueron realizados, pero en diferentes ocasiones.
los 12 meses poscirugía: 24 pacientes, 43%) de recidivas (32 pacientes, 57%). Se tomó el tiempo de 12 meses por tratarse de tumores de lento crecimiento y lenta respuesta a los tratamientos26,28, considerando por ello que los fallos en los primeros meses tras la cirugía deben referirse como persistencia de enfermedad (resección incompleta). Siete (12,5%) pacientes habían sido tratados previamente con RT, en 5 casos con RT externa, alcanzando dosis radical (rango: 49,6-56 Gy) y en 2 con radiocirugía (15 y 17 Gy respectivamente). Adicionalmente, en 2 pacientes, con adenomas productores de ACTH, se había practicado adrenalectomía bilateral, por persistencia de nivel hormonal elevado tras el tratamiento neuroquirúrgico y la RT convencional (tabla 1). Protocolo de tratamiento Se ha utilizado como sistema de inmovilización y posicionamiento la guía estereotáxica tipo Beverly (Laitinen modificada), que permite un apoyo nucal y se complementa con fijación a nivel nasal y en ambos conductos auditivos. Lleva incorporado un sistema de coordenadas, para localización tridimensional del volumen blanco. Se realizó una TAC craneal, con contraste iv, para la obtención de imágenes, con cortes cada 5 mm en silla turca y cada 10 mm en el resto del cráneo. Se consideraron como PTV (planning target 61
Nº de arcos Mediana Rango Energía 6 MV 15 MV Haz mixto: 6 y 15 MV Isodosis de prescripción Mediana Rango Dosis total Mediana Rango
n
%
3 2-4
82% 18%
43 12 1
77% 21% 1,8%
90% 90-95%
88% 12%
54 Gy 24-56 Gy
80% 20%
volume): el GTV (tumor visible por TAC y/o RMN) con un margen de 5 mm, y como órganos críticos: nervios ópticos, quiasma y tronco cerebral. La planificación se realizó con el sistema tipo SRS-200, desarrollado en la Universidad de Florida, y el tratamiento fue realizado con un acelerador lineal de electrones (Philips SL-18). Se utilizaron fotones de energía de 6 MV en 76,8% de los pacientes, de 15 MV en 21,4% y en 1 caso un haz mixto (6 y 15 MV), con un fraccionamiento convencional (2 Gy/día, 5 días a la semana), empleando arcos no coplanares (mediana 3, rango 2-4), prescribiendo la dosis a la línea de isodosis del 90% (rango 90%-95%) y alcanzando una dosis de prescripción terapéutica mediana de 54 Gy (tabla 2). Se han empleado sistemas de colimación terciarios, que consisten en colimadores cilíndricos de diámetros circulares, que oscilaron entre 5 mm y 50 mm. En la prescripción de la dosis a estructuras críticas más radiosensibles, inmediatamente adyacentes al volumen diana, hemos aceptado los criterios de toxicidad observados por Emami9. Factores pronósticos Para la búsqueda de posibles factores pronósticos hemos realizado análisis univariante de las siguientes variables: edad, sexo, adenoma primario frente a recidiva, adenoma secretor frente a no secretor, tipo de hormona secretada, extensión supraselar presente o ausente, volumen de tratamiento con REF e irradiación previa, tanto para supervivencia global (SG) como para supervivencia libre de fallo (SLF), valorando la significación estadística con test log rank, y considerando significativos valores de p inferiores a 0,05 (tabla 3). Toxicidad Los efectos secundarios se documentaron según los criterios de toxicidad (CTC) versión 2.0, desarrollados
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TABLA 3. Análisis univariado, factores pronósticos (valor de p) Factores pronósticos
Supervivencia global
Supervivencia libre de fallo
0,62
0,21
0,7
0,3
0,19 0,0105 (ACTH) 0,19
0,085 0,11 0,10
0,2
0,80
0,26
0,22
Edad ≤ 50 frente a > 50 Sexo Hombre frente a mujer Actividad hormonal No funcional frente a funcional No funcional frente a PRL frente a GH frente a ACTH frente a plurisecretora Primario (irradiación postoperatoria) frente a recurrencia Extensión supraselar Sí frente a No Volumen < 22,5 cc frente a > 22,5 cc
1,0 Supervivencia global (%)
por el Instituto Nacional del Cáncer10. Diferenciamos entre toxicidad aguda (la ocurrida en los primeros 90 días desde el inicio de la REF) y toxicidad crónica (más de 90 días desde el inicio de REF). Los seguimientos posteriores al tratamiento han incluido: examen clínico, neurológico, oftalmológico, analítico (hormonal) y de imagen (TAC/RMN craneal con contraste), cada 3 y 6 meses los primeros 5 años y posteriormente anual.
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
Análisis estadístico
12
24
36 48 60 72 84 96 108 120 Tiempo desde REF (meses)
0
12
24
36 48 60 72 84 96 108 120 Tiempo desde REF (meses)
1,0 Supervivencia libre de fallo (%)
La SG y SLF o progresión fueron analizadas de acuerdo con el método actuarial de Kaplan-Meier11. Se ha definido SG como el tiempo transcurrido desde el inicio de la REF hasta el último control, o el fallecimiento del paciente, y la SLF como el que transcurrió hasta la constatación de recidiva: clínica, analítica hormonal o radiológica. La progresión se define como clínica: empeoramiento de la sintomatología; analítica: por aumento de los niveles hormonales, y/o radiológica: con aumento de la lesión en TAC con contraste iv o RMN cerebral.
0
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
RESULTADOS Análisis de supervivencia y control tumoral Con una mediana de seguimiento de 51 meses (9-102 meses) desde el inicio de la REF, al cierre del estudio fueron valorables 53 pacientes (3 pérdidas de seguimiento). La SG de la serie es del 94%, con una SG actuarial a 5 y 8 años del 97% y 84% respectivamente, y una SLF del 92%, actuarial a 5 y 8 años del 93,6% y 87% (fig. 1). Al cierre del estudio 49 pacientes se encuentran vivos sin evidencia de recidiva, 1 paciente viva con pérdida de visión y aumento del nivel hormonal, 2 fallecidos con progresión (3 fallos al tratamiento) y 1 fallecida por otra causa (carcinoma ginecológico) con control del adenoma.
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Fig. 1. Supervivencia global y supervivencia libre de fallo de la serie: n=53. REF: radioterapia estereotáxica fraccionada.
Descripción de los fallos 1) Mujer de 51 años, con macroadenoma secretor de ACTH con invasión de seno esfenoidal, tratada con cirugía transesfenoidal, RT 49,60 Gy y ketoconazol. A los 2 años por recidiva, radiológica y hormonal, tratada con REF: 46 Gy. Veinte meses después presentó nueva recidiva clínica y hormonal, tratada con ketoconazol y cirugía. Fallecimiento SG: 66 m, período libre de enfermedad, desde REF: DFS (disease-free survival): 20 m.
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2) Varón de 31 años, con macroadenoma productor de ACTH que infiltra seno esfenoidal, seno cavernoso izquierdo y clivus, tratado con cirugía transesfenoidal, RT 50 Gy, ketoconazol y mitotane. Un año después, por persistencia de niveles elevados, cirugía subfrontal, y posteriormente (segunda recidiva) adrenalectomía bilateral. A los 2 años, tercera recidiva: radiológica y hormonal, tratada con REF, 40 Gy. A los 14 meses progresión caudal. Se realizó en otro centro: cirugía del 80% volumen tumoral y quimioterapia (QT) experimental, fallecimiento SG: 31 m. DFS: 14 m. 3) Mujer de 66 años, con adenoma secretor de GH sin extensión supraselar. Cirugía transesfenoidal macroscópica total, sin normalización de GH. Al año progresión bioquímica, tratada con REF: 54 Gy, con normalización de GH. Último control (14 meses) progresión bioquímica, no radiológica y clínicamente disminución visión en ojo izquierdo (OI). Pendiente de estudio de campimetría. SG: 17 m. DFS: 14 m. Factores pronósticos Las únicas variables estadísticamente significativas en el análisis univariado fueron, para SG el tipo de hormona secretada (ACTH, p=0,0105: menor SG para adenomas secretores de ACTH) y el tratamiento previo con RT (p= 0,0089, menor SG para casos radiados previamente, pacientes recidivados a radioterapia previa). Toxicidad Aguda Catorce pacientes (25%) presentaron síntomas leves (grado 1, 2 CTC) durante el tratamiento con REF: cefalea, astenia, anorexia y náuseas. Uno de ellos desarrolló cuadro de hipertermia y desorientación, y otro fotofobia y dificultad para el habla. Todos los síntomas remitieron con tratamiento corticoideo y no fue necesaria la interrupción de la REF. Crónica Hipopituitarismo secundario: al cierre del estudio 38 pacientes (68%) continúan tratamiento hormonal sustitutivo, 12 de los cuales lo precisaban previo a la REF, debido a tratamientos previos. En 3 (5,4%) pacientes se ha observado toxicidad grave: radionecrosis en 1 paciente y en 2 neuropatía óptica. Ningún paciente ha desarrollado un segundo tumor en campo de REF. Descripción de los casos de toxicidad 1) Radionecrosis: varón de 50 años con macroadenoma productor de GH, tratado con cirugía transesfenoidal, craneotomía y RT (50 Gy). A los 6,5 años progre63
sión clínica y radiológica, tratada con REF 50 Gy. Veintidós meses después del tratamiento: cuadro confusional y alteraciones del comportamiento, con RMN craneal que describe: lesión fronto-basal parasagital izquierda compatible con radionecrosis. Iniciado tratamiento corticoideo se produce mejoría clínica. SG y DFS: 29 m. 2) Neuropatía óptica (I): mujer de 48 años, antecedentes personales: hipertensión (HTA). Anexectomía por tumoración de ovario a los 38 años. Esclerosis múltiple diagnosticada a los 42 años. Adenoma no secretor, tratado con cirugía transesfenoidal. A los 5 años recidiva radiológica tratada con REF: 50 Gy. Presentó pérdida de visión, con imagen de hipercaptación de contraste a nivel del quiasma en la RMN, imagen que mejoró con tratamiento, pero sin recuperación de la visión. SG y DFS: 30 m. 3) Neuropatía óptica (II): mujer de 66 años. Antecedentes personales: HTA. Enfermedad de Wolf-Parkinson-White, patología vascular y cataratas bilaterales. Adenoma no secretor tratado con cirugía transesfenoidal. A los 5,5 años recidiva radiológica tratada con REF: 54 Gy. A 11 meses pérdida visión: amaurosis OI y mínima visión ojo derecho (OD), con RMN con lesiones isquémicas en nervio óptico compatibles con neuritis óptica. SG y DFS: 31 m. DISCUSIÓN La radioterapia externa es un tratamiento aceptado para adenomas de hipófisis, en casos de resección subtotal, persistencia de nivel hormonal elevado tras cirugía, recurrencia de enfermedad, y en casos de pacientes inoperables12,17. Los porcentajes de control a 10 años varían, según las series, entre un 80% y un 95%, considerados conjuntamente todos los adenomas12,13. Estos porcentajes oscilan en función de la secreción hormonal, según sean funcionantes o no, y según el tipo de hormona secretada. Así, para los adenomas funcionantes secretores de GH varía entre un 70% y un 78%26, para prolactinomas entre un 70% y un 93%, y para los secretores de ACTH entre un 80% y un 85%, cifras que dependen del criterio aplicado para considerar la curación, como en los adenomas productores de GH donde se ha incorporado a la determinación de GH la de IGF-1 como criterio de respuesta5,6,12,14,15,21. En cuanto a los no secretores, los porcentajes de control son más elevados y oscilan alrededor del 90%27, considerando como método objetivo de respuesta el control morfológico y volumétrico6,12. En nuestra serie, con REF, la SLF a 5 años y actuarial a 8 años, del 93,6% y 87% respectivamente, es similar a las comentadas5,6, teniendo en cuenta que más de la mitad de nuestros pacientes, 32 (57%), fueron recidivas a tratamientos previos, encontrándose los 3 fallos dentro de este grupo de pacientes recidivados, dos de
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1,0
No RT previa
Supervivencia (%)
0,8 p = 0,0089 0,6 Previa RT 0,4 0,2 0,0 0
12
24
36 48 60 72 84 96 108 120 Tiempo desde REF (meses)
Fig. 2. Supervivencia global para los 7 pacientes irradiados previamente (línea discontinua) comparados con el resto de pacientes sin irradiación previa (línea continua) valor de p=0,0089. RT: radioterapia; REF: radioterapia estereotáxica fraccionada.
ellos recidivas a cirugía y radioterapia externa (RTE) previa. Analizando los 7 pacientes (12,5%) reirradiados de nuestra serie, y ya comentado anteriormente, dos, han presentado fallo documentado. Los otros 5 al cierre del estudio continúan vivos, con control de su enfermedad , si bien uno de ellos es el paciente que ha presentado radionecrosis sintomática. En cuanto al análisis de factores pronósticos, los datos publicados difieren según las series. La edad16, el déficit visual al diagnóstico18, la extensión tumoral19, el tipo de adenoma (secretor frente a no secretor)12,21, el tamaño de los campos de radioterapia16,20,21, y la dosis total de radiación14,18, han sido definidos como factores pronósticos. De acuerdo con nuestra experiencia, el análisis univariado sólo mostró significación estadística para SG según el tipo de hormona secretada: ACTH/otras hormonas (p=0,0105), y el haber recibido tratamiento previo de radioterapia (RT p = 0,0089) (fig. 2) (menor SG para adenomas productores de ACTH y casos radiados previamente). No encontramos significación estadística entre las demás variables analizadas, incluyendo adenomas secretores frente a no secretores, y primarios frente a recidivas (p = 0,19), pese a que los 3 fallos observados corresponden a adenomas recidivados. Factores previamente descritos en otras series, como el volumen tumoral tratado19, no han alcanzado en la nuestra significación estadística, probablemente por el número de pacientes incluidos. En cuanto a la dosis de radiación, Grigsby et al encuentran relación entre dosis y porcentaje de control, con un 94% de control en pacientes que recibieron dosis superiores a 50 Gy, frente al 85% en los tratados entre 40-49,9 Gy, al 75% entre 30-39,9 Gy y al 28,7% en aquellos tratados con dosis menores de 30 Gy14. En nuestro grupo, excepto dos pacientes que recibieron 20 y 40 Gy por tratarse de
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reirradiaciones, y 4 tratados con dosis entre 45 y 49,9 Gy, todos los demás recibieron dosis dentro del rango de 50 a 56 Gy, el que incluye el mayor porcentaje de control. Respecto a la toxicidad aguda, los datos recogidos en las historias clínicas fueron síntomas leves (toxicidad grado 1 y 2), que no precisaron la interrupción del tratamiento. El caso más llamativo fue un paciente que sufrió hipertermia y desorientación, que cedió con tratamiento corticoideo. Esta complicación se ha descrito en el tratamiento de adenomas de hipófisis con radiocirugía, y es explicada como una lesión aguda del hipotálamo atribuida a la radiación22. En cuanto a los efectos secundarios tardíos descritos, el más frecuente y esperado es el hipopituitarismo, que requiere tratamiento sustitutivo hormonal en un 68% de nuestros pacientes, dato acorde con el publicado en series de RT postoperatoria12,13,16, y que aumenta con el seguimiento de las series, diagnosticándose nuevos casos de hipopituitarismos hasta pasados 10 años después de finalizar el tratamiento de RT30. Mención aparte merecen los casos de toxicidad grave. Dos (3,6%) pacientes desarrollaron neuropatía óptica, porcentaje en el rango alto de los publicados por otras series (Brada et al), con un 1,5%12,13 o Paek con 2 casos en 69 pacientes29. En nuestra serie los dos fueron recidivas tardías a cirugía (5 y 5,5 años) de adenomas no secretores y en ambos se produjo afectación clínica con déficit visual y alteración radiológica (RMN) al año del tratamiento con REF. Ahora bien, en los dos casos existía significativa patología asociada: uno presentaba diagnóstico previo de esclerosis múltiple (en la que es típica la neuritis retrobulbar), habiendo sido ya documentada la mayor sensibilidad a la radiación de pacientes con patología neurológica degenerativa del tipo esclerosis múltiple25. El segundo paciente presentaba multipatología asociada, que incluía enfermedad vascular e HTA, y es conocido que pacientes con adenomas de hipófisis tratados con cirugía y RT tienen mayor riesgo de patología vascular cerebral23,24, por lo cual se podría especular con la posibilidad de existir algún tipo de efecto aditivo entre la patología vascular previa y el aumento del riesgo vascular por radioterapia. Durante el seguimiento de nuestros pacientes no se ha presentado otra sintomatología de tipo vascular cerebral, como accidentes cerebrovasculares o cefaleas con características migrañosas23,24. Respecto al paciente que desarrolló radionecrosis, señalar que se trata de un caso de recidiva a los 6,5 años de cirugia y RT postoperatoria, rescatada con REF. Veintidós meses después de finalizar el tratamiento con REF se diagnosticó radionecrosis sintomática con empeoramiento clínico (alteración del comportamiento) y radiológico (RMN). No se realizó tomografía por emisión de positrones, ni confirmación histológica, pero con tratamiento corticoideo el paciente
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evolucionó favorablemente. Sasaki et al21 comunican un caso de radionecrosis en su serie (91 pacientes), en un paciente que recibió 60 Gy con irradiación bilateral, y en la revisión de Becker et al13 se estima que, a propósito de 1.388 pacientes analizados, el riesgo de radionecrosis estimado fue de 0,2%. Por ello, nuestra recomendación es que los pacientes con adenoma de hipófisis recidivados, y previamente irradiados, deben ser valorados cuidadosamente, considerando en cada caso la dosis, fraccionamiento, volúmenes y campos de tratamiento de radioterapia utilizados. CONCLUSIONES De acuerdo con nuestra experiencia, consideramos que el tratamiento con REF es una opción alternativa al tratamiento convencional, adecuado, eficaz y seguro en el manejo del adenoma de hipófisis, reproduciendo similares resultados en control tumoral y de supervivencia, tanto como tratamiento postoperatorio de la enfermedad residual después de la extirpación subtotal del adenoma, como en recidivas tumorales tardías. En pacientes tratados previamente con RT debe considerarse su utilización, por sus ventajas: mejor reposicionamiento y conformabilidad, minimizando la irradiación del tejido sano peritumoral. De cualquier forma, es necesario particularizar en cada caso, y en función del tipo de radioterapia previa, las características del tratamiento de REF, en cuanto a la estimación de volumen, dosis y fraccionamiento, dosis en estructuras críticas (tronco cerebral, vías ópticas, pares craneales, tejido cerebral circundante) y la elección de la planificación más adecuada. En todos los pacientes, tanto después de cirugía subtotal, enfermedad no resecable o recidivas a tratamientos previos, debe tenerse en cuenta la patología asociada que pudiera potenciar posibles efectos secundarios con la irradiación, con intención de minimizar la aparición de toxicidad seria no reversible. AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen la colaboración del Dr. Azinovic en la redacción de este artículo. Bibliografía 1. Grigsby PW. Pituitary. En: Pérez CA, Brady LW, editors. Principles and Practice of Radiation Oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 829-48. 2. Francine E, Halberg MD. Pituitary tumors. En: Gunderson Ll, Tepper J, editors. Clinical Radiation Oncology, Section III. Philadelphia: Churchill-Livingstone; 2000. p. 378-95. 3. Levin VA, Gutin PH, Leibel S. Neoplasms of the central nervous system. En: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 4th. ed. Philadelphia: Lippincont Company; 1993. p. 1696-724. 65
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