Med Clin (Barc). 2011;137(13):596–599
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Nota clı´nica
˜ os con errores innatos del metabolismo: descripcio´n Miocardiopatı´a en nin § de 12 casos Anna Sabate´ Rote´s a,*, Mireia del Toro Riera b, Dimpna C. Albert Brotons c, Jose´ Antonio Arranz Amo d, Antonio Carrascosa Lezcano a y Josep Girona Comas c a
Servicio de Pediatrı´a, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a Servicio de Neurologı´a Pedia´trica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a c Servicio de Cardiologı´a Pedia´trica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a d Laboratorio de Metabolopatı´as, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 13 de marzo de 2011 Aceptado el 21 de junio de 2011 On-line el 28 de septiembre de 2011
Fundamento y objetivo: La miocardiopatı´a en la infancia es una entidad poco frecuente. Los errores innatos del metabolismo (EIM) pueden causar afectacio´n del miocardio por diversos mecanismos fisiopatolo´gicos. ˜ os diagnosticados de miocardiopatı´a y EIM en un perı´odo de Pacientes y me´todo: Menores de 16 an ˜ os (1998-2009). 11 an ˜ os y 3 nin ˜ as, con una Resultados: Se han estudiado 12 pacientes (8% del total de miocardiopatı´as), 9 nin ˜ os). El 50% comenzaron con edad mediana al diagno´stico de 6 meses (rango, nacimiento-8,8 an sintomatologı´a cardiaca, y la descompensacio´n cardiaca es la forma de presentacio´n que se ha relacionado con un diagno´stico ma´s precoz de la enfermedad (p < 0,05). En el estudio ecogra´fico 10 pacientes presentaron hipertrofia ventricular, relaciona´ndose con enfermedad mitocondrial y lisosomal; so´lo 2 pacientes presentaron dilatacio´n ventricular, que se relaciona con alteracio´n del metabolismo de los a´cidos grasos (p < 0,05). La supervivencia mediana fue de 5 meses (rango, 2-11 meses). Ninguna variable se ha relacionado de forma estadı´sticamente significativa con la probabilidad de fallecer. Conclusiones: Los pacientes que comienzan en forma de descompensacio´n cardiaca se diagnostican ma´s precozmente. La ecocardiografı´a orienta en el diagno´stico etiolo´gico y en el seguimiento de la enfermedad metabo´lica. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2011 Elsevier Espan
Palabras clave: Errores innatos del metabolismo Miocardiopatı´a Insuficiencia cardı´aca
Cardiomyopathy and inborn errors of metabolism in children. Study of 12 cases A B S T R A C T
Keywords: Metabolism inborn errors, Cardiomyopathies Heart failure
Background and objective: Cardiomyopathy in childhood is a rare entity. Inborn errors of metabolism can cause myocardial involvement by several mechanisms. Patients and methods: Patients under 16 years diagnosed with cardiomyopathy and EIM in a period of 11 years (1998-2009) were included. Results: A total of 12 patients were studied (8% of all cardiomyopathies), 9 boys and three girls, with a median age at diagnosis of 6 months (range: birth-8.8 years). Fifty percent had an onset with cardiac symptoms and heart failure was associated with an earlier diagnosis of the disease (P < .05). On ultrasound 10 patients had ventricular hypertrophy, which was associated with mitochondrial and lysosomal disease; only 2 patients had ventricular dilatation, which was associated with altered fatty acid metabolism (P < .05). The median survival was 5 months (range: 2-11 months). No variable was significantly associated with the likelihood of death. Conclusions: Patients with heart failure at onset are diagnosed earlier (before 3 months of life). Echocardiography helps in the diagnosis and monitoring of metabolic disease. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
§ Presentado previamente de forma parcial: Comunicacio´n Po´ster en el VIII Congreso nacional de Errores Conge´nitos del Metabolismo (Bilbao, 2009) y en el VII Congreso nacional de Cardiologı´a Pedia´trica y Cardiopatı´as Conge´nitas (Salamanca, 2009). * Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (A. Sabate´ Rote´s).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.06.019
A. Sabate´ Rote´s et al / Med Clin (Barc). 2011;137(13):596–599
Introduccio´n La miocardiopatı´a en la infancia es una entidad poco frecuente pero potencialmente grave. Se define como un grupo heteroge´neo de enfermedades del miocardio asociadas a alteraciones funcionales meca´nicas y/o de los canales io´nicos. Habitualmente se presentan como hipertrofia o dilatacio´n ventricular y son debidas a diversas causas, a menudo de origen gene´tico1. Los errores innatos del metabolismo (EIM) pueden causar afectacio´n del miocardio por tres mecanismos fisiopatolo´gicos diferentes que no son excluyentes entre ellos: 1) Almacenaje excesivo de diferentes sustratos que infiltran el miocardio y tienen un efecto meca´nico sobre la contractilidad mioca´rdica. Ocurre en los defectos que acumulan macromole´culas: lı´pidos, gluco´geno y otros sustratos lisosomales. En la enfermedad de Pompe, por ejemplo, se produce una acumulacio´n intracelular de gluco´geno debido a un defecto de su degradacio´n intralisosomal, y en algunos tipos de mucopolisacaridosis, una acumulacio´n de glucosaminoglucanos. Los pacientes con enfermedades de depo´sito pueden presentar otros signos sugestivos de su enfermedad de base, como fenotipo tosco, macroglosia o anomalı´as en la exploracio´n neurolo´gica, entre otros. 2) Defecto en la produccio´n de energı´a. Este mecanismo es el que resulta de de´ficits en el metabolismo energe´tico, generalmente en relacio´n con vı´as intramitocondriales, aunque no de forma exclusiva. Como ejemplos podemos encontrar los trastornos de la betaoxidacio´n de los a´cidos grasos o los defectos de la cadena respiratoria mitocondrial. En algunas ocasiones la miocardiopatı´a puede ser el sı´ntoma inicial del proceso, pero en la mayorı´a ˜ a de otros signos y sı´ntomas que reflejan el de casos se acompan defecto energe´tico en los o´rganos con mayor demanda metabo´lica: retraso en el desarrollo ponderal, hipoglucemias, acidosis la´ctica, afectacio´n hepa´tica, miopatı´a, rabdomio´lisis o afectacio´n neurolo´gica. 3) Produccio´n de metabolitos to´xicos. Las acidemias orga´nicas (especialmente la acidemia propio´nica), algunas aminoacidopatı´as y los trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial son los grupos de EIM en los que el bloqueo de la vı´a metabo´lica induce la acumulacio´n de metabolitos que resultan to´xicos para diferentes funciones celulares. La mayorı´a de EIM son hereditarios, por lo que es muy importante la historia familiar en busca de consanguinidad, parientes afectados o antecedente de muerte su´bita. Se debe estudiar a los familiares de primer grado de un paciente afectado, ya que la enfermedad puede cursar de forma asintoma´tica hasta el momento de la descompensacio´n y se podrı´an beneficiar de un tratamiento me´dico precoz. La enfermedad metabo´lica generalmente se presenta en la ˜ os de vida, y infancia, sobre todo durante los 2 primeros an especialmente durante el perı´odo neonatal. La afectacio´n mioca´rdica se puede detectar en el seguimiento de un paciente ya diagnosticado de EIM, pero tambie´n puede ser el primer signo de la enfermedad, inicia´ndose como descompensacio´n cardiaca. En algunos casos el EIM puede ser tratable y, con ello, mejorar tambie´n el prono´stico cardiolo´gico. Los pacientes con defectos del metabolismo intermediario requieren habitualmente una dieta especial que conllevara´ una mayor o menor proporcio´n de los diferentes nutrientes, ası´ como suplementos calo´ricos y nutricionales especı´ficos. En las enfermedades lisosomales se dispone en algunos casos (enfermedad de Gaucher, enfermedad de Pompe, enfermedad de Fabry y varias mucopolisacaridosis: I, II y VI) de terapia enzima´tica sustitutiva con la administracio´n de la enzima deficitaria por vı´a intravenosa. Se han comunicado casos en que la miocardiopatı´a es reversible con el tratamiento adecuado2–4.
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El objetivo del presente trabajo es estudiar los pacientes afectados de miocardiopatı´a por EIM tratados en el hospital Vall d’Hebron de Barcelona con el fin de relacionar las alteraciones mioca´rdicas con cada tipo de error innato del metabolismo y evaluar la posible asociacio´n entre la forma de presentacio´n de la miocardiopatı´a y la edad al diagno´stico. Pacientes y me´todo Se procedio´ al cruce de la base de datos del servicio de neurologı´a infantil y el servicio de cardiologı´a pedia´trica del hospital maternoinfantil Vall d’Hebron desde enero de 1998 hasta enero de 2009. Se incluyeron los pacientes diagnosticados de EIM y afectacio´n mioca´rdica. Se excluyeron los pacientes afectados de miocardiopatı´a por otras causas o idiopa´tica, y los pacientes afectados de EIM sin miocardiopatı´a. Los criterios diagno´sticos utilizados fueron los de la Organizacio´n Mundial de la Salud para las miocardiopatı´as y los de Moss Adams5 para los datos ecocardiogra´ficos. Para el ana´lisis estadı´stico se practico´ un ana´lisis descriptivo y el test exacto de Fisher. Se considero´ estadı´sticamente significativo cuando p < 0,05. Para el ana´lisis de la supervivencia se utilizo´ el me´todo de Kaplan-Meier. Los datos se procesaron con el paquete SPSS 15.0. Resultados De un total de 148 enfermos afectados de miocardiopatı´a, 12 correspondieron a pacientes con diagno´stico de EIM (suponı´an un ˜ os que a nin ˜ as, con una relacio´n de 8% del total). Afecta ma´s a nin 9:3. La edad mediana al diagno´stico fue de 6 meses (rango, 0 a 8,8 ˜ os), y el 41,7% se diagnosticaron antes de los 3 meses de vida. El an 50% comenzaron con sintomatologı´a cardiaca, 5 con descompensacio´n cardiaca y uno a raı´z de la auscultacio´n de un soplo; el otro 50% fueron estudiados despue´s de diagnosticarse el EIM. Los pacientes ma´s precozmente diagnosticados fueron los que comenzaron con descompensacio´n cardiaca (p < 0,05). En el momento del diagno´stico el 66,7% de los pacientes presentaba retraso del desarrollo neurolo´gico y pondoestatural. En cuanto a los antecedentes familiares, 4 de los 12 pacientes (33,3%) tenı´an padres consanguı´neos y 2 de los 12 (16,7%) tenı´an antecedentes de hermanos con muerte su´bita en el perı´odo neonatal. El tipo de afectacio´n cardiaca ma´s frecuente fue la hipertrofia ventricular, que afecto´ a 10 pacientes (83,3%), seguida de la dilatacio´n ventricular, con 2 pacientes. El miocardio hipertro´fico se relaciono´ con las enfermedades mitocondriales y lisoso´micas, y el miocardio dilatado, con las enfermedades con alteracio´n del metabolismo de los a´cidos grasos (p < 0,05). Los datos ecocardiogra´ficos, del electrocardiograma y los resultados del estudio metabo´lico realizado para llegar al diagno´stico del tipo de EIM se detallan en la tabla 1. El diagno´stico final fue de glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe en 3 pacientes (2, 8 y 9), mucopolisacaridosis tipo II o Hunter en uno (6), mucopolisacaridosis tipo IV o Morquio en uno (3), defectos de la cadena respiratoria mitocondrial en 2 (uno tenı´a de´ficit de actividad del complejo I [5] y el otro de los complejos II y III]1]), de´ficit de carnitina con trastorno secundario del metabolismo de los a´cidos grasos en 2 (10 y 11), acidosis la´ctica conge´nita en uno (4) y de´ficit de la betaoxidacio´n de a´cidos grasos de cadena larga en uno (12). En un paciente (7) se detecto´ aumento patolo´gico del nu´mero de mitocondrias en la biopsia muscular, sin que se encontraran alteraciones en la biopsia de piel ni en el estudio enzima´tico de leucocitos; se oriento´ como una enfermedad mitocondrial, pero faltan datos para poder clasificarla definitivamente. Cuatro pacientes (5, 7, 8 y 9) murieron. Los 2 pacientes con enfermedad lisosomal recibieron tratamiento enzima´tico
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598 Tabla 1 Datos cardiolo´gicos y del estudio metabo´lico Caso
Edad al diagno´stico/ fallecimiento (meses)
Forma de presentacio´n
Miocardio
FE (%)
ECG
Estudio metabo´lico sangre y orina
Diagno´stico enzima´tico
Tipo EIM
1
16,30
Dentro del estudio de un EIM
Hipertro´fico
66
Hipertrofia biventricular
Hiperlactacidemia
Mitocondrial
2
71,85
Dentro del estudio de un EIM
Hipertro´fico
72
Normal
3
106,87
Dentro del estudio de un EIM
Hipertro´fico
72
Hipertrofia biventricular con arritmia sinusal Normal
De´ficit complejo de la II-III cadena respiratoria mitocondrial en el mu´sculo Actividad 1-6 alfaglucosidasa nula en los fibroblastos De´ficit de galactosidasa en los fibroblastos
4
0,79
Deteccio´n de un soplo
Hipertro´fico
89
5
Nacimiento/2,28
Descompensacio´n cardı´aca
Hipertro´fico
40
Hipertrofia del ventrı´culo derecho con bloqueo de la rama derecha Normal
6
82,66
Dentro del estudio de un EIM
Hipertro´fico
82
Normal
Glucosaminoglucanos en orina
7
0,72/5,26
Descompensacio´n cardı´aca
Hipertro´fico
65
Normal
Normal
8
0,13/9,75
Descompensacio´n cardı´aca
Hipertro´fico
62
Hipertrofia biventricular
Normal
9
4,01/11,74
Hipertro´fico
69
Nacimiento
Hipertro´fico
60
Hipertrofia del ventrı´culo izquierdo –
Hiperlactacidemia
10
Dentro del estudio de un EIM Descompensacio´n cardı´aca
De´ficit de carnitina
11
47,51
Descompensacio´n cardı´aca
Dilatado
34
Dilatacio´n auricular
De´ficit de carnitina
12
8,11
Dentro del estudio de un EIM
Dilatado
40
–
De´ficit de la enzima hidroxideshidrogenasa de cadena larga
Keratan sulfato
Acidosis la´ctica
Elevacio´n del lactato
Lisosomal
Lisosomal
Mitocondrial
De´ficit complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial en el mu´sculo Actividad iduronato sulfatasa nula en los fibroblastos Aumento del nu´mero de mitocondrias en el mu´sculo Actividad alfaglucosidasa disminuida en los fibroblastos Miopatı´a vacuolar metabo´lica
Mitocondrial
Lisosomal
Mitocondrial
Lisosomal
Lisosomal Alteracio´n del metabolismo de los a´cidos grasos Alteracio´n del metabolismo de los a´cidos grasos Alteracio´n del metabolismo de los a´cidos grasos
EIM: error innato del metabolismo; FE: fraccio´n de eyeccio´n; ECG: electrocardiograma.
intravenoso, mientras que los pacientes con enfermedad mitocondrial siguieron una dieta especı´fica ası´ como la suplementacio´n con cofactores y vitaminas. Los otros 8 pacientes presentaron una evolucio´n favorable. A nivel cardiaco, 6 pacientes presentaron una clase funcional I de la New York Heart Association (NYHA) sin tratamiento cardiolo´gico y los otros 2 recibieron tratamiento to´nico-diure´tico y tenı´an una clase funcional II-III de la NYHA. De los 4 pacientes muertos, 3 se diagnosticaron a raı´z de una descompensacio´n cardiaca. La supervivencia fue de entre 2 y 11 meses, con una mediana de 5 meses. El paciente mayor de la ˜ os. muestra tiene actualmente 13 an Discusio´n La miocardiopatı´a metabo´lica habitualmente se engloba en estudios de miocardiopatı´a por todas las causas, y son pocos los que la tratan de forma particular. En la serie que se presenta se observa que el 8% de los pacientes revisados presentan una miocardiopatı´a metabo´lica. Contrasta con el 5% descrito en la literatura me´dica2, pero probablemente esta´ sobreestimado por un sesgo de seleccio´n al ser un estudio retrospectivo. Los resultados muestran una mayor prevalencia de miocardio˜ os que en nin ˜ as, una mediana de edad al patı´a metabo´lica en nin diagno´stico de 6 meses y la presencia de antecedentes familiares en la mitad de los casos. La diferencia entre sexos tambie´n se ha
descrito en la miocardiopatı´a por todas las causas6–8, en la dilatada9, en la hipertro´fica y en la no clasificada10. La mediana de edad al diagno´stico es similar a la de otras series que incluyen todo tipo de miocardiopatı´as8,9,11. Cabe destacar la importancia de los antecedentes familiares tanto de consanguinidad como de muerte su´bita en la primera infancia, presentes en este estudio y en la literatura me´dica revisada. A diferencia de la miocardiopatı´a por todas las causas donde la afectacio´n ventricular es sobre todo a expensas de dilatacio´n, en la miocardiopatı´a metabo´lica la hipertrofia ventricular es el hallazgo ma´s frecuente (dato que concuerda con la literatura me´dica2,8,11). Los 2 pacientes con dilatacio´n ventricular tienen alteraciones en el metabolismo de los a´cidos grasos, relacio´n estadı´sticamente significativa que, aunque se disponı´a de pocos pacientes, coincide con los resultados de otras series publicadas2,10. En los pacientes que comienzan con descompensacio´n cardiaca, la necesidad de obtener muestras biolo´gicas en el momento de la descompensacio´n metabo´lica requiere un alto grado de sospecha por parte del facultativo que valora al paciente. El cribado inicial ante la sospecha de una miocardiopatı´a secundaria a EIM debe incluir: glucemia, gasometrı´a, amonio, status redox, aminoa´cidos en plasma y a´cidos orga´nicos en orina. Si el fenotipo es sugestivo de enfermedad lisosomal debe procederse al estudio enzima´tico especı´fico, o al estudio de la glucosilacio´n en caso de sospecha clı´nica. Siempre que el paciente presente un deterioro agudo grave es conveniente la
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extraccio´n de muestras para congelar para estudios posteriores especı´ficos. En los casos en que el EIM ya esta´ diagnosticado, es necesario realizar revisiones cardiolo´gicas perio´dicas para detectar la aparicio´n de miocardiopatı´a o controlar su evolucio´n. En cuanto a la mortalidad, 3 de los 4 pacientes muertos se diagnosticaron antes de los 3 meses de vida, 3 de los 4 se habı´an presentado en forma de descompensacio´n cardiaca, y los 4 presentaban un miocardio hipertro´fico. En cambio, no murio´ ninguno de los pacientes afectados de alteracio´n en el metabolismo de los a´cidos grasos. La respuesta al tratamiento de los pacientes con EIM y afectacio´n cardiaca es variable, con una evolucio´n y un prono´stico que dependen tanto de la enfermedad de base como de la gravedad de la afectacio´n cardı´aca. En resumen, la miocardiopatı´a metabo´lica tiene que estar ˜ o que se presenta siempre en el diagno´stico diferencial de un nin con descompensacio´n cardiaca, sobre todo en menores de 3 meses de vida. Las caracterı´sticas ecocardiogra´ficas en un paciente afectado de miocardiopatı´a y EIM pueden orientar el diagno´stico etiolo´gico de la metabolopatı´a. Bibliografı´a 1. Maron BJ, Towbin JA, Tiene G, Antzelevitch C, Corrado D, Arnett D, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. Circulation. 2006;113:1807–16.
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