Terapéutica en APS Indicaciones y duración de las combinaciones de antiagregantes Juan Quilesa,* y Mónica Rodríguez-Mantecab aCardiólogo
en Servicio de Cardiología. Hospital Universitario San Juan. Alicante. España. Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Babel. Alicante. España. *Correo electrónico:
[email protected] bMedicina
Puntos clave ● Los fármacos antiagregantes son un pilar fundamental del
tratamiento de prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular.
● La combinación con prasugrel está contraindicada en
pacientes con accidente cerebral vascular previo y debe evitarse en pacientes de más de 75 años o con menos de 60 kg, o en todo caso ajustar la dosis.
● La combinación de antiagregantes consigue un beneficio
adicional respecto a la monoterapia. ● Existen beneficios demostrados del tratamiento combinado
de antiagregantes para el tratamiento de la cardiopatía isquémica (fundamentalmente síndrome coronario agudo [SCA]), sin embargo, no tiene indicación en la enfermedad cerebrovascular o arterial periférica.
● Prasugrel se utiliza únicamente en pacientes en los que se
realiza una angioplastia, siendo los pacientes diabéticos el subgrupo que obtiene un mayor beneficio. No tiene indicación en el SCA con manejo conservador. ● Ticagrelor puede utilizarse en cualquier tipo de SCA, y
como efecto secundario destaca la aparición de disnea, aunque suele ser leve y transitoria.
● La doble terapia antiagregante consiste en la combinación
de ácido acetilsalicílico con clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. ● La combinación con prasugrel o ticagrelor es de elección
frente a clopidogrel al haber demostrado un mayor beneficio.
● Como norma general, tras un SCA, el tratamiento combinado
de antiagregantes debe mantenerse durante 12 meses. ● En pacientes con elevado riesgo de sangrado o tratados con
anticoagulantes, la duración del tratamiento combinado debe individualizarse, reduciendo la duración.
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Introducción Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad, y el mecanismo fisiopatológico principal que las origina es la activación plaquetaria. El daño al endotelio vascular provocado por los factores de riesgo origina el desarrollo de placas de aterosclerosis, las cuales pueden romperse y se origina la activación y agregación plaquetaria. Las plaquetas se adhieren a la placa rota, se agregan y liberan sustancias que actúan como mensajeros secundarios que a su vez provocan una cascada de trombosis y vasoconstricción que da lugar a la aparición de trombos ricos en plaquetas en la luz vascular, los cuales sirven como superficie de activación de la cascada de coagulación, provocando finalmente la oclusión de la arteria donde se ha origi-
nado el proceso o dar lugar a una embolización distal, resultando en la aparición de eventos cardiovasculares agudos como el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebral vascular (ACV). Los fármacos antiagregantes actúan sobre las plaquetas inhibiendo la formación de trombos y es por eso por lo que han conseguido importantes avances en el tratamiento de los eventos cardiovasculares agudos, especialmente del síndrome coronario agudo (SCA), y en la prevención de recurrencias. Dado que la activación plaquetaria ocurre por múltiples mecanismos, la utilización de combinaciones de antiagregantes dirigidos hacia diferentes vías da lugar a una inhibición plaquetaria más potente que el uso de antiagregantes en monoterapia, con mejores resultados clínicos en algunos contextos. En este documento se realiza una revisión de los principales fármacos antiagregantes y sus indiFMC. 2016;23(1):29-34
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caciones, con especial interés en el tratamiento combinado de los mismos.
Tipos de antiagregantes
sin embargo, únicamente vorapaxar ha completado estudios fase III y se ha utilizado en forma de tratamiento combinado el tratamiento antiagregante estándar3,4 junto con el tratamiento antiagregante estándar.
Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa Aspirina El ácido acetilsalicílico (AAS) produce una inhibición irreversible de la ciclooxigenasa 1 plaquetaria, lo que bloquea la producción de tromboxano A2. Fue el primer antiagregante que demostró un beneficio en el tratamiento del IAM, en el estudio ISIS-21 en el que su combinación en dosis bajas junto al tratamiento con fibrinólisis mostró un beneficio adicional e independiente de la misma. En la actualidad es el antiagregante más usado y más ampliamente estudiado. En pacientes con enfermedad cardiovascular, su utilización en dosis bajas reduce la aparición de eventos2, con una disminución relativa aproximada del 22% del riesgo de eventos cardiovasculares y de ictus, así como una reducción absoluta del riesgo (6,7 vs. 8,2% por año para eventos cardiovasculares, y 2,08 vs. 2,54% por año para ictus)2.
Inhibidores del receptor P2Y12
El primer antagonista del receptor P2Y12 fue la ticlopidina, una tienopiridina que fue reemplazada por clopidogrel, una tienopiridina de segunda generación, por la incidencia, grave aunque poco frecuente, de trombocitopenia y neutropenia. Clopidogrel es un profármaco que una vez activado por el metabolismo hepático inhibe selectiva e irreversiblemente el receptor plaquetario P2Y12. Puede utilizarse en monoterapia en pacientes con alergia a AAS y también como antiagregante de elección en prevención secundaria en pacientes con enfermedad vascular periférica o ACV isquémico o accidente isquémico transitorio, sin embargo, sus principales beneficios se demostraron con su utilización combinada junto a AAS en el paciente con SCA. Una tercera generación de inhibidores P2Y12 ha surgido para mejorar la variabilidad interindividual del clopidogrel, para el tratamiento combinado con AAS. Prasugrel es también una tienopiridina, con un inicio de acción más rápido, que consigue una mayor inhibición plaquetaria. Ticagrelor deriva de una nueva clase de agentes, las ciclopentil-triazolopirimidinas. A diferencia de las tienopiridinas, se une reversiblemente y de manera no competitiva al receptor P2Y12, por lo que su efecto antiagregante disminuye a las 48 h de la última dosis.
Bloqueadores del receptor de la trombina (receptores de proteasa activada 1) Una de las vías de activación de las plaquetas es su activación mediada por dosis bajas de trombina a través de receptores de proteasa activada (PAR), en concreto, el receptor PAR-1. Diversos inhibidores de PAR-1 están en desarrollo, 30
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Abciximab, epifibatide y tirofiban bloquean la unión del fibrinógeno al receptor IIb/IIIa de la plaqueta. Se utilizan únicamente por vía intravenosa en pacientes de alto riesgo, generalmente en el contexto de una angioplastia, por lo que no serán tratados en esta revisión.
Combinaciones de antiagregantes Clopidogrel en tratamiento combinado El estudio CURE5 fue el estudio que estableció el beneficio de la doble terapia antiplaquetaria en el tratamiento del SCA, al demostrar que la combinación de AAS y clopidogrel (dosis de carga 300 mg y de mantenimiento 75 mg al día) en pacientes con SCA sin elevación de ST reducía un 20% la aparición del evento combinado de muerte cardiovascular, IAM y ACV comparado con placebo tras 9 a 12 meses de tratamiento. Los beneficios de la doble terapia con clopidogrel y AAS se confirmaron también en pacientes con IAM con elevación del segmento ST en los estudios CLARITY6 y COMMIT7, con reducción de la tasa de eventos en pacientes tratados con fibrinólisis, sometidos a intervencionismo coronario entre 2 y 8 días tras fibrinólisis o con manejo conservador. La dosis de carga de 600 mg en lugar de 300 mg consigue incrementar el inicio del efecto antiagregante y su intensidad. Sin embargo, a pesar de ser uno de los antiagregantes más utilizados, clopidogrel tiene un inicio de acción lento a pesar de dosis de carga elevadas (pico de efecto a las 6-12 h), con una modesta inhibición plaquetaria y una amplia variabilidad en su respuesta8 estimándose entre el 4 y 34% los pacientes con respuesta inadecuada al clopidogrel y por tanto estos pacientes tendrían un mayor riesgo de recurrencia de eventos. Todas estas limitaciones han llevado al desarrollo de nuevos antagonistas del receptor P2Y12.
Prasugrel en tratamiento combinado El prasugrel, al igual que clopidogrel necesita una conversión desde una forma inactiva hasta un metabolito activo a través de los citocromos, pero esta conversión es rápida y más completa, lo que permite a prasugrel un inicio de acción más rápido, mayores niveles de inhibición plaquetaria y menor variabilidad interindividual. El principal estudio clínico con prasugrel es el TRITONTIMI 389 en el que se comparó el tratamiento combinado con AAS de prasugrel (60 mg dosis de carga y 10 mg al día de mantenimiento) frente a clopidogrel (300 mg dosis de
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carga y 75 mg al día de mantenimiento) en pacientes con SCA en los que se había realizado una angiografía, iban a ser tratados con angioplastia y no habían recibido previamente clopidogrel, con un seguimiento de 15 meses. Prasugrel redujo un 19% el riesgo relativo del objetivo combinado de muerte, IAM o ACV, con un 24% de reducción en IAM y un 52% en trombosis de stent. Debido a su mayor efecto antiagregante, los pacientes tratados con prasugrel experimentaron una mayor tasa de sangrado grave no asociado a la cirugía de revascularización coronaria del 32%, así como mayores tasas de sangrado mortal y sangrado asociado a la cirugía de revascularización coronaria, aunque no se observaron mayores tasas de hemorragia intracraneal, salvo en el subgrupo de pacientes con ACV o accidente isquémico transitorio previo, motivo por el que no se recomienda el tratamiento en pacientes con este antecedente. Además, en pacientes mayores de 75 años o en aquellos con peso inferior a 60 kg, el balance riesgo-beneficio es inferior que en la población general del estudio, con un incremento en el riesgo de sangrado, motivo por el que en esta población se recomienda reducir la dosis de mantenimiento a 5 mg al día10-12. El perfil de paciente con un resultado más favorable, comparado con la media del estudio, fue el de los pacientes con IAM con elevación del segmento ST y los pacientes diabéticos13,14. Dado que el estudio TRITON-TIMI 38 se realizó en pacientes con anatomía coronaria conocida en los que se iba a realizar una angioplastia, se llevó a cabo el estudio TRILOGY ACS15 para comprobar la utilidad de prasugrel frente a clopidogrel en tratamiento combinado en pacientes a los que se iba a realizar un tratamiento conservador. En este estudio, el objetivo combinado de muerte cardiovascular, IAM o ACV no fue más bajo con prasugrel comparado con clopidogrel, con un riesgo similar de sangrado con ambos tratamientos, motivo por el que no se recomienda prasugrel para el tratamiento del SCA en el que no se realiza intervencionismo coronario.
Ticagrelor en tratamiento combinado El ticagrelor es un antagonista del receptor P2Y12 que no necesita activación metabólica previa, por lo que actúa con rapidez y tiene un efecto más potente y con menor variabilidad que clopidogrel. Su eficacia en el tratamiento combinado con AAS frente a clopidogrel fue testada en el estudio PLATO16 en pacientes con SCA de cualquier tipo (SCA con o sin elevación de ST, incluida la angioplastia primaria). A diferencia del estudio TRITON con prasugrel, en el estudio PLATO, los pacientes podían haber recibido previamente clopidogrel antes de entrar en el estudio. Se comparó prasugrel con dosis de carga de 180 mg y de mantenimiento 90 mg cada 12 h frente a clopidogrel 300 mg de carga y 75 mg al día, administrado lo antes posible y antes del cateterismo. Ticagrelor consiguió una reducción del evento combinado de muerte cardiovascu-
lar, IAM y ACV de un 16% comparado con clopidogrel, con una disminución también significativa de la muerte cardiovascular y de trombosis del stent. Los beneficios se observaron tanto en un manejo invasivo del SCA como conservador. Respecto a los efectos adversos, ticagrelor no incrementó el riesgo de sangrado grave comparado con clopidogrel, aunque sí se aumentó el sangrado no relacionado con la cirugía en un 20%. La disnea fue un efecto secundario encontrado con frecuencia en los pacientes tratados con ticagrelor, que fue generalmente leve y transitoria.
Vorapaxar en tratamiento combinado Vorapaxar es un antagonista competitivo del receptor PAR1. Dos ensayos clínicos en fase III han estudiado el efecto de vorapaxar añadido al tratamiento antiagregante estándar, el estudio TRACER4 y el estudio TRA 2°P – TIMI 503. En el estudio TRACER, vorapaxar se comparó frente a placebo añadido al tratamiento con antiagregantes estándar (AAS y clopidogrel en el 92% de pacientes), en pacientes con SCA sin elevación de ST. Los resultados muestran un beneficio marginal (reducción no significativa del objetivo compuesto principal de valoración) a costa de un incremento en los eventos hemorrágicos, incluyendo la hemorragia intracraneal. El estudio TRA 2°P – TIMI 50 incluyó a pacientes con enfermedad aterotrombótica (IAM o ACV previo o enfermedad vascular periférica), añadido al tratamiento antiagregante habitual que podía incluir AAS y/o clopidogrel. Vorapaxar consiguió una reducción de la tasa de muerte cardiovascular, IAM y ACV de un 13% tras un seguimiento medio de 3 años, pero con un incremento en la tasa de hemorragia, incluida la intracraneal, especialmente en pacientes con ACV previo (rama que fue detenida precozmente). El análisis de subgrupos muestra que los pacientes con IAM previo o enfermedad vascular previa y sin ACV anterior son los que más se pueden beneficiar del tratamiento con vorapaxar y su uso ha sido aprobado por la Food and Drug Administration únicamente en esos subgrupos. La Agencia Europea del Medicamento sin embargo, lo ha autorizado únicamente en pacientes que han tenido un IAM previo.
Indicaciones y duración de la doble antiagregación En la tabla 1 se resumen las principales indicaciones y la duración de las combinaciones de antiagregantes para el tratamiento de prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. Dado que prasugrel y ticagrelor han demostrado una superioridad frente a clopidogrel, las guías europea y americana de cardiología10-12 han situado estos antiagregantes como primera línea de tratamiento. Prasugrel tiene indicación únicamente en pacientes que se van a someter a intervencionismo coronario, tanto en SCA sin elevación de ST como en FMC. 2016;23(1):29-34
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TABLA 1. Indicaciones, dosis y duración del tratamiento de los antiagregantes en el síndrome coronario agudo Dosis de carga (mg)
Indicaciones
Dosis de mantenimiento (mg)
Duración del tratamiento
AAS
Cualquier tipo de SCA
150-300
75-100/día
Indefinido
Clopidogrel
IAMCEST tratado con fibrinólisis
300
75/día
1 año
Cualquier SCA si prasugrel o ticagrelor no están disponibles o en pacientes con elevado riesgo de sangrado, incluyendo pacientes tratados con anticoagulantes
300-600
75/día
1 año
Prasugrel
SCA tratado con angioplastia (incluyendo IAMCEST tratado con angioplastia primaria), sin antecedentes de ACV o AIT
60
10/día (5/día si peso < 60 kg o edad ≥ 75 años)
1 año
Ticagrelor
IAMCEST tratado con angioplastia primaria
180
90/12 h
1 año
SCA, independientemente del tipo de tratamiento (invasivo o conservador)
180
90/12 h
1 año
2-5/día
3 años
Vorapaxar
Antecedentes de IAM o enfermedad vascular periférica*, sin ACV o AIT previo
ACV: accidente vascular cerebral; AIT: accidente isquémico transitorio; IAM: infarto agudo de miocardio; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; SCA: síndrome coronario agudo. * La autorización para pacientes con enfermedad vascular periférica solo es por la FDA, no por la EMA.
angioplastia primaria para el IAM con elevación de ST, pero no está indicado si se va a realizar un manejo conservador. Tampoco se puede utilizar en pacientes que han tenido un ACV previo, y se debe tener precaución en pacientes de más de 75 años o con menos de 60 kg. Ticagrelor, por el contrario, puede utilizarse en pacientes con SCA con o sin elevación de ST con independencia del tipo de manejo que se vaya a realizar, invasivo o conservador. Clopidogrel queda como antiagregante de segunda línea si los 2 anteriores no están disponibles o bien como antiagregante de elección en pacientes con un elevado riesgo de sangrado, en pacientes que precisan tratamiento anticoagulante o en pacientes con IAM tratados con fibrinólisis. Respecto a la duración óptima de la doble antiagregación existe controversia. La recomendación sobre la duración depende también de la indicación. En el caso de un SCA, las guías establecen una duración de 12 meses de tratamiento con doble antiagregación (independientemente del tipo de revascularización aplicada o el stent utilizado) para continuar con posterioridad con AAS de forma indefinida. Los pacientes alérgicos o intolerantes a AAS pueden tomar clopidogrel en lugar de AAS como prevención secundaria a largo plazo. Períodos más prolongados de doble antiagregación se han estudiado, para intentar conseguir una reducción de eventos. En el estudio DAPT17, a los pacientes a los que se les implantó un stent farmacoactivo (en más del 40% de los casos tras un SCA) y estaban libres de eventos, se les aleatorizó a suspender la doble antiagregación (con clopidogrel o prasugrel) a los 12 meses o continuarla durante 18 meses más. Los pacientes que mantuvieron durante mayor tiempo la doble antiagregación tuvieron menos eventos clínicos, especialmente un 71% menos de trombosis del stent, pero con un incremento del 61% en la tasa de sangrado grave. Un reciente metanálisis que incluye 10 estudios aleatorizados, con 32
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un total de 32.135 pacientes18 compara las estrategias de doble antiagregación más cortas o más largas y encuentra que los tratamientos más cortos se asocian con una mayor trombosis del stent, pero el beneficio de los tratamientos más prolongados se atenúa por el mayor riesgo de sangrado y una mayor mortalidad por cualquier causa, por lo que la duración óptima del tratamiento debe individualizarse en función de las características del paciente19 (tabla 2).
Duración de la doble antiagregación en pacientes con alto riesgo hemorrágico o anticoagulados Existen estudios que han demostrado la seguridad de pautas más cortas de doble antiagregación, por lo que en pacientes de alto riesgo hemorrágico o que van a necesitar una cirugía no demorable, la duración de la doble antiagregación podría recortarse a un mes para pacientes con stents convencionales y a 3-6 meses para pacientes tratados con stents farmacoactivos. Un caso especial es el de los pacientes que precisan un tratamiento anticoagulante, que puede suponer hasta un 8% de los pacientes con IAM, puesto que precisarían triple terapia, con 2 antiagregantes y un anticoagulante, lo que incrementa mucho el riesgo de sangrado20. En los pacientes anticoagulados se debe utilizar AAS en la dosis más baja
TABLA 2. Individualización de la doble antiagregación en función del perfil del paciente, tras implante de stent farmacoactivo Riesgo isquémico Riesgo de sangrado Bajo
Moderado
Alto
Bajo
6 meses
12 meses
≥ 30 meses
Moderado
3-6 meses
6-12 meses
12 meses
Alto
≤ 3 meses
3-6 meses
6-12 meses
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posible (75 a 100 mg/día) y asociarla únicamente con clopidogrel, estando contraindicados los nuevos antiagregantes por el aumento de eventos hemorrágicos, añadiendo simultáneamente un protector gástrico para reducir el riesgo de hemorragia digestiva. Respecto a la anticoagulación, debe mantenerse en la medida de lo posible en el límite bajo, preferiblemente con International Normalized Ratio entre 2 y 2,5 y evitar que el International Normalized Ratio sobrepase el límite terapéutico21. Además, en estos pacientes lo ideal es acortar siempre que sea posible la duración de la doble antiagregación22,23 y para ello hay que intentar, si es posible, utilizar stents metálicos convencionales durante el intervencionismo, lo que nos permitirá acortar la duración de la triple terapia a solo un mes, continuando con posterioridad con la anticoagulación y un antiagregante. En el caso de usar stents farmacoactivos se deberá valorar el riesgo hemorrágico para mantener la triple terapia entre 3 y 6 meses y continuar después con la anticoagulación y un antiagregante. Una vez pasados los primeros 6-12 meses, si el paciente no tiene un riesgo trombótico elevado, se puede dejar como tratamiento de mantenimiento el anticoagulante en monoterapia, para reducir los eventos hemorrágicos, o si el paciente tiene un riesgo trombótico alto, mantener la combinación de anticoagulante y un antiagregante24. En la figura 1 se propone un algoritmo de manejo del paciente con fibrilación auricular (o que precisa anticoagulación por otro motivo) y que presenta un SCA o se implanta un stent.
Otras indicaciones de la doble antiagregación diferentes del síndrome coronario agudo La doble antiagregación es el tratamiento estándar para pacientes con SCA o tras un implante de stent coronario, pero también se ha estudiado en otros contextos clínicos. Doble antiagregación en la enfermedad cerebrovascular En el estudio CHANCE25, en pacientes que han sufrido un ictus (ACV no cardioembólico o un accidente isquémico transitorio), la doble antiagregación con clopidogrel y AAS iniciada de forma temprana (en las primeras 24 h del inicio de los síntomas) y a corto plazo (21 días AAS + clopidogrel y seguir hasta los 3 meses con clopidogrel), reduce la tasa de recurrencia de ictus, así como de eventos vasculares, sin un incremento significativo de la tasa de sangrado, en comparación con la monoterapia con AAS. Sin embargo, este estudio ha sido muy criticado y se está a la espera de nuevos estudios para establecer la indicación de la doble antiagregación en la fase precoz del ictus. Por el contrario, estudios con doble antiagregación con clopidogrel + AAS frente a monoterapia con clopidogrel como tratamiento de prevención secundaria a largo plazo tras un ACV no han conseguido demostrar beneficio de la doble terapia frente a la monoterapia y sí que incrementan el riesgo de sangrado, por lo que no está indicada la doble antiagregación para prevención secundaria tras un ACV isquémico.
Fibrilación auricular e implante de stent coronario
¿Elevado riesgo de ACV? CHADS2VASC > 1
NO
Doble terapia antiagregante
SÍ ¿Riesgo de sangrado?
Bajo o intermedio (HAS-BLED 0-3)
Stent metálico: 1 mes: triple terapia + protección gástrica 2 a 12 meses: ACO + 1 antiagregante Mantenimiento: ACO
Stent farmacoactivo: 6 meses: triple terapia + protección gástrica 7 a 12 meses: ACO + 1 antiagregante Mantenimiento: ACO o ACO + 1 antiagregante si riesgo trombótico elevado
Alto (HAS-BLED > 3)
Stent metálico: 1 mes: triple terapia + protección gástrica 2 a 12 meses: ACO o ACO + 1 antiagregante si riesgo trombótico elevado Mantenimiento: ACO
Stent farmacoactivo: 3 meses: triple terapia + protección gástrica 4 a 12 meses: ACO + 1 antiagregante Mantenimiento: ACO o ACO + 1 antiagregante si riesgo trombótico elevado
Figura 1. Algoritmo de decisión para el tratamiento antiagregante en el paciente que precisa anticoagulación oral. Triple terapia: anticoagulación + doble terapia antiagregante. ACO: tratamiento anticoagulante oral. Los pacientes con CHADS2VASC ≤ 1 se tratarían como un paciente con SCA sin FA, únicamente con doble antiagregación.
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Doble antiagregación en la enfermedad vascular periférica Los antiagregantes han demostrado una reducción en los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad vascular periférica sintomática, con un pequeño beneficio adicional de la monoterapia con clopidogrel frente a la monoterapia con AAS, sin embargo, existen muy pocos datos sobre el posible beneficio adicional de la doble antiagregación con clopidogrel y AAS frente a la monoterapia. Recientemente, se ha publicado un estudio observacional en 629 pacientes con enfermedad vascular periférica sintomática sometidos a angiografía y seguidos durante 3 años, en los que al 55% se les prescribió tratamiento combinado (AAS y clopidogrel fundamentalmente), y estos pacientes tuvieron una menor tasa de eventos adversos y de mortalidad comparados con el grupo tratado con monoterapia con AAS.
Conclusiones El tratamiento combinado con antiagregantes ha conseguido mejorar el pronóstico de los pacientes con enfermedad cardiovascular, fundamentalmente en el SCA. La combinación con AAS y un inhibidor del receptor P2Y12 (preferiblemente prasugrel o ticagrelor) está indicada en la mayoría de los pacientes con SCA y debe mantenerse durante un período de 12 meses. En pacientes con elevado riesgo hemorrágico o que precisan anticoagulación oral, la duración y el tratamiento antiagregante debe valorarse de manera individualizada, intentando acortar en la medida de lo posible la duración del tratamiento. Por el contrario, en pacientes de bajo riesgo de sangrado y elevado riesgo trombótico, el tratamiento puede prolongarse. El beneficio de la doble antiagregación en otros contextos como el ACV o la enfermedad vascular periférica todavía no está muy claro, y a falta de estudios aleatorizados, el tratamiento combinado no tiene indicación para dichas patologías. Bibliografía 1. Randomized Trial of Intravenous Streptokinase, Oral Aspirin, Both, or Neither among 17,187 Cases of Suspected Acute Myocardial Infarction: ISIS-2.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988;2:349-60. 2. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373:1849-60. 3. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, Ameriso SF, Dalby AJ, Fish MP, et al. Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. 2012;366:1404-13. 4. Tricoci P, Huang Z, Held C, Moliterno DJ, Armstrong PW, Van de Werf F,et al. Thrombin-Receptor Antagonist Vorapaxar in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2012;366:20-33. 5. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 6. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005;352:1179-89. 34
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