ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;132(16):609–615
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Original
Impacto prono´stico del tiempo y el grado de recanalizacio´n arterial tras trombo´lisis con activador tisular del plasmino´geno en pacientes con oclusio´n aguda de la arteria cerebral media Laura Dorado , Juan F. Arenillas, Mo`nica Milla´n, Natalia Pe´rez De La Ossa, Cristina Guerrero y Antoni Da´valos ˜a Servicio de Neurologı´a, Departamento de Neurociencias, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, (Barcelona), Espan
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 12 de febrero de 2008 Aceptado el 27 de junio de 2008 On-line el 18 de abril de 2009
Fundamento y objetivo: Evaluar la influencia del grado y momento de recanalizacio´n sobre el prono´stico a corto y largo plazo de pacientes con oclusio´n aguda de la arteria cerebral media (ACM) tratados con activador tisular del plasmino´geno (tPA). Pacientes y me´todo: Estudio prospectivo de pacientes con oclusio´n aguda de la ACM tratados con tPA por vı´a intravenosa, segu´n criterios SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study). Se efectuo´ una monitorizacio´n arterial mediante Du´plex transcraneal (DTCC) basal (pre-tPA) y a 1, 2, 6, 12 y 24 h tras el inicio del tratamiento. La recanalizacio´n completa, parcial o nula fue definida segu´n criterios TIBI (Thrombolysis in Brain Ischemia). Se definio´ mejorı´a neurolo´gica precoz como una disminucio´n X4 puntos en la escala National Institute of Health Stroke (NIHSS) a las 24 h, y buen prono´stico como una escala modificada de Rankin p2 al tercer mes. Resultados: Se estudio´ a 61 pacientes entre octubre de 2005 y marzo de 2007. Se observo´ mejorı´a neurolo´gica precoz en 32 pacientes (53%). La recanalizacio´n completa, pero no la parcial, durante las primeras 24 h se asocio´ a MNP en modelos de regresio´n logı´stica ajustados por edad, NIHSS y glucemia basal. La probabilidad de MNP fue ma´xima en pacientes con recanalizacio´n completa durante la infusio´n de tPA (odds ratio [OR] ¼ 14,7, intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,9–109,2; p ¼ 0,009). Treinta y cinco (57%) pacientes presentaron buen prono´stico. La recanalizacio´n de la ACM (cualquier grado) durante las primeras 12 h se asocio´ a buen prono´stico. La OR para prono´stico favorable segu´n el segmento de recanalizacio´n fue ma´xima si la recanalizacio´n se obtenı´a durante la infusio´n de tPA (OR ¼ 33,7; IC del 95%, 2,2–520, p ¼ 0,012). Conclusiones: El beneficio clı´nico de la recanalizacio´n fue ma´ximo si ocurrı´a durante la infusio´n de tPA. ´ nicamente la recanalizacio´n completa se asocio´ a MNP, mientras que la obtencio´n de cualquier grado de U recanalizacio´n arterial durante las primeras predijo buen pronostico a largo plazo. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: tPA Du´plex transcraneal Recanalizacio´n Prono´stico
Prognostic impact of time-point and degree of arterial recanalization of acute middle cerebral artery occlusions after intravenous tPA administration A B S T R A C T
Keywords: tPA Transcranial duplex Recanalization Prognosis
Background and objective: We aimed to evaluate the prognostic impact of the degree and time-point of arterial recanalization during the first 24 h after tPA administration in patients with acute middle cerebral artery (MCA) occlusions. Patients and method: We prospectively studied consecutive ischemic stroke patients treated with i.v. tPA following SITS-MOST criteria, who showed MCA occlusions on pre-bolus transcranial Duplex (TCCD) examinations. TCCD recordings were obtained 1, 2, 6, 12 and 24 h after t-PA treatment. Thrombolysis in Brain Ischemia criteria were used to define complete, partial or absent MCA recanalization at each time point. Early neurological improvement (ENI) was defined as a decrease in X4 points in the NIHSS score during the first 24 h. A modified Rankin scale score p2 at day 90 was considered indicative of good longterm clinical outcome. Results: A total of 61 patients were included. Median baseline NIHSS score was 13 (interquartile range 9–18). ENI was observed in 32 (53%) patients. Complete, but not partial, recanalization at any time-point was independently associated with ENI in adjusted logistic regression models. The probability of ENI was maximal for o1 h complete recanalization (OR 14.7, 95% CI [1.9–109.2], P ¼ .009) and gradually decreased
Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (L. Dorado). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.06.029
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with later time-points. Thirty-five (57%) patients showed good long-term outcome. Both partial and complete MCA recanalizations achieved at any time-point during the first 12 h after tPA bolus were independently associated with a good outcome. Odds ratio for favourable outcome was maximal (OR 33.7, 95% CI [2.2–520]; P ¼ .012) when recanalization was achieved during tPA infusion. Conclusions: Any degree of MCA recanalization observed during the first 12 h following tPA administration predicted good long-term outcomes. Only complete recanalization was associated with early neurological improvement. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan
Introduccio´n El ictus es un problema social y sanitario de gran importancia. Es la primera causa de mortalidad por entidades especı´ficas y la primera causa de incapacidad en el adulto1. El tratamiento trombolı´tico en el ictus persigue la recanalizacio´n de arterias cerebrales ocluidas, de manera que se reestablezca la perfusio´n cerebral a tiempo para salvar ˜o el tejido cerebral isque´mico que no ha experimentado un dan irreversible. El estudio NINDS demostro´ la eficacia del activador tisular del plasmino´geno (tPA) admistrado durante las primeras 3 h transcurridas desde el inicio de los sı´ntomas2. La monitorizacio´n con Doppler transcraneal (DTC) permite realizar un seguimiento del estado de la arteria y conocer el momento exacto en el que se produce la recanalizacio´n. Esto ha permitido estudiar el perfil de recanalizacio´n de los pacientes tratados con tPA y demostrar que, en el ictus agudo, adelanta el momento de recanalizacio´n esponta´nea que presentan los pacientes que no reciben tratamiento trombolı´tico, dando lugar a infartos de ˜o y mejor prono´stico a corto y largo plazo3. Adema´s, los menor taman pacientes que recanalizan antes de 300 min desde el inicio de los sı´ntomas suelen conseguir una recuperacio´n neurolo´gica temprana completa4 y, en la mayorı´a de los pacientes (75%), la mejorı´a clı´nica obtenida por la recanalizacio´n temprana se mantiene a los 3 meses5. La recanalizacio´n arterial temprana (antes de los 300 min) aumenta en 4 veces la probabilidad de buen prono´stico a los 3 meses6. En cambio, los pacientes que no recanalizan de forma temprana difı´cilmente tienen un prono´stico favorable5. La mayorı´a de los estudios realizados sobre la recanalizacio´n arterial se centran en las 2 h siguientes a la infusio´n de tPA5,7, pero pocos han analizado lo que sucede posteriormente, en concreto entre las 2 y las 24 h. Adema´s, todavı´a se desconoce si existe un momento en el tiempo a partir del cual la recanalizacio´n arterial deja de ser beneficiosa y si el grado de recanalizacio´n repercute sobre el prono´stico a corto y largo plazo. Por otra parte, tradicionalmente, se ha empleado el DTC para evaluar el proceso de recanalizacio´n arterial y, en menor medida, el Du´plex transcraneal (DTCC). El DTCC combina la visualizacio´n dina´mica de las arterias ocluidas, mediante el mapa de color, con el ana´lisis espectral del flujo. Esta te´cnica ha demostrado tener una alta sensibilidad y especificidad en comparacio´n con la angiografı´a de sustraccio´n digital8, ası´ como con la angiorresonancia cerebral9. Con la intencio´n de ampliar nuestro conocimiento acerca de la importancia prono´stica de la recanalizacio´n arterial, llevamos a cabo un estudio prospectivo que tuvo como objetivo determinar la influencia del momento y el grado de recanalizacio´n arterial sobre el prono´stico a corto y a largo plazo de los pacientes con ictus isque´mico causado por una oclusio´n aguda de la arteria cerebral media (ACM) tratados con activador tisular del plasmino´geno recombinante (tPA).
Pacientes y me´todo ´n de los pacientes Seleccio Se estudio´ a pacientes consecutivos con un ictus isque´mico de la ACM tratados con tPA segu´n criterios del Safe Implementation
of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST)10, en los que se detecto´ una oclusio´n aguda de la ACM mediante DTCC antes de la administracio´n del fa´rmaco (pre-bolus). Se excluyo´ a los pacientes con mala ventana o´sea y a aquellos en los que no se detecto´ oclusio´n arterial en el estudio neurosonolo´gico basal. Los datos se recogieron de forma prospectiva y se fueron introduciendo en una base de datos. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes o de sus representantes legales. El protocolo de estudio fue aprobado por el comite´ de e´tica de nuestro centro.
´n clı´nica de los pacientes. Protocolo de tratamiento en fase Valoracio aguda A su llegada a urgencias, a todos los pacientes se les realizo´: anamnesis detallada, examen fı´sico general, exploracio´n neurolo´gica completa, electrocardiograma (ECG), analı´tica general y tomografı´a computarizada (TC). Tras la realizacio´n de la prueba de neuroimagen, todos los pacientes ingresaron en la unidad de ictus (UIA) para control hemodina´mico y clı´nico, y administracio´n de tratamiento. Se administro´ el tratamiento trombolı´tico con tPA a dosis de 0,9 mg/kg de peso por vı´a intravenosa (10% en bolo y el resto en infusio´n durante 1 h) en las tres primeras horas desde el inicio de los sı´ntomas. El neuro´logo responsable evaluo´ la funcio´n neurolo´gica antes y despue´s de la infusio´n, y de forma perio´dica durante las primeras 24 h de evolucio´n clı´nica. La temperatura, la glucemia, la presio´n arterial y la oxigenacio´n durante la fase aguda se monitorizaron y trataron siguiendo los protocolos de nuestra UIA, que se basan en las guı´as de la European Stroke Initiative11 y de la American Heart Association12. A todos los pacientes se les realizo´ una TC craneal basal y una de control a las 24–36 h de la administracio´n del tratamiento trombolı´tico. Se realizo´ TC craneal adicional a los pacientes que presentaron deterioro neurolo´gico.
Variables clı´nicas Factores de riesgo vascular Se registraron los factores de riesgo vascular, incluidos edad, sexo, historia de hipertensio´n arterial (HTA), diabetes mellitus (DM) y dislipemia. Tambie´n se registro´ el tiempo desde el inicio de los sı´ntomas hasta el tratamiento, la presio´n arterial sisto´lica y diasto´lica pre-bolus y la dosis total de tPA administrada. La HTA quedo´ definida como historia de cifras de presio´n arterial (PA) superiores a 140/90 mmHg o de empleo de medicacio´n antihipertensiva. La DM se considero´ en los pacientes con diagno´stico previo conocido o empleo de medicacio´n hipoglucemiante. Durante el ingreso se diagnostico´ de DM no conocida en presencia de cifras de glucemia en ayunas superiores a 126 mg/dl y concentraciones de hemoglobina glucosilada X7%. La hipercolesterolemia se definio´ como diagno´stico conocido de hipercolesterolemia o empleo de medicacio´n hipocolesterolemiante. Se diagnostico´ la hipercolesterolemia no conocida durante el ingreso ante cifras de colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad 4130 mg/dl. El tabaquismo se definio´ como consumo de al menos ˜ os. 10 cigarrillos/dı´a durante los u´ltimos 5 an
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´gicas basales Variables neurolo
´ plex transcraneal Protocolo de Du
La gravedad del de´ficit neurolo´gico se evaluo´ mediante la escala de la National Institute of Health Stroke (NIHSS), en la que los pacientes asintoma´ticos tienen puntuacio´n de 0 y e´sta es mayor a ma´s afectacio´n, hasta un ma´ximo de 42 puntos13. Se exploro´ a los pacientes en los siguientes tiempos: basal, al finalizar la infusio´n, y a las 2, 6, 12, 24, 48 y 72 h. Se registro´ la puntuacio´n NIHSS en cada uno de los tiempos.
Todos los registros se efectuaron empleando el eco´grafo General Electric Vivid 7 Pro (GE Vingamed Ultrasound, Horten, Norway), provisto de una sonda multifrecuencia (1,5–3,1 MHz). Para efectuar la exploracio´n se coloco´ a los pacientes en decu´bito supino y se insono´ la ACM en el plano axial a trave´s de la ventana temporal. Se insono´ la ACM a una profundidad entre 65 y 35 mm. En ausencia de una adecuada ventana acu´stica, se administraron microburbujas de hexafluoruro de azufre SonoVues (5 ml de solucio´n en la que se disuelven 25 mg de polvo liofilizado). El modo de realizar el examen DTCC es el siguiente: inicialmente se obtiene la imagen anato´mica en modo 2D, que permite visualizar mesence´falo, ganglios de la base y tercer ventrı´culo, situando ası´ la localizacio´n teo´rica del polı´gono de Willis. Posteriormente, se utiliza el modo color, que proporciona una imagen angiogra´fica de las arterias intracraneales mediante la visualizacio´n del flujo sanguı´neo a su trave´s. Por u´ltimo, se activa el modo Doppler, que permite analizar el espectro del flujo en una arteria concreta a una profundidad de insonacio´n deseada. Se realizaron exa´menes DTCC con la siguiente periodicidad: antes de iniciar el tratamiento (basal), al finalizar la infusio´n (1 h), y a las 2, 6, 12 y 24 h tras la administracio´n de tPA. En cada tiempo
´sticas Variables prono La evolucio´n neurolo´gica temprana se evaluo´ mediante: a) la diferencia absoluta de la puntuacio´n de la escala NIHSS entre el momento basal y las 24 h, y b) mediante la mejorı´a neurolo´gica precoz, definida como una disminucio´n X4 puntos en la NIHSS durante las primeras 24 h desde la administracio´n del tratamiento. El prono´stico a largo plazo se evaluo´ mediante la puntuacio´n en la escala modificada de Rankin (mRS) al tercer mes. Se definio´ el buen prono´stico como puntuaciones p2, que equivalen a independencia funcional.
Figura 1. Patrones de oclusio´n arterial por Doppler transcraneal (grados TIBI). Adaptado de Demchuk AM et al, Stroke. 2001;32:89–93.
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se capturaron las ima´genes del modo color de la ACM patolo´gica y de la ACM contralateral en forma de vı´deo, y las ima´genes del ana´lisis espectral en forma de planos fijos. Se siguieron los patrones TIBI (Thrombolysis in Brain Ischemia)13 para definir las oclusiones de la ACM (fig. 1). Estos patrones nos permiten detectar una oclusio´n arterial y su recanalizacio´n en el accidente cerebrovascular agudo al comparar el flujo de la arteria afectada con el de la asintoma´tica. Todos los pacientes incluidos tenı´an uno de los siguientes patrones TIBI al inicio de la monitorizacio´n arterial: 0, 1, 2 o 3. Estos patrones traducen la oclusio´n de la ACM en algu´n punto de su trayecto. Se categorizaron las oclusiones de ACM en proximales (patrones TIBI 0 y 1) y distales (patrones 2 y 3). La profundidad de insonacio´n a la que se ˜ al con una menor onda residual de flujo (peor TIBI) obtuvo la sen fue la seleccionada para monitorizar la oclusio´n arterial. En cada punto temporal, el grado de la recanalizacio´n arterial se definio´ empleando el sistema TIBI como se describe a continuacio´n: 1. Recanalizacio´n completa: identificacio´n de un patro´n TIBI 4 o 5, que significa la normalidad de la arteria con o sin la existencia de una estenosis focal posrecanalizacio´n, acompa˜ ada de la visualizacio´n de todo el trayecto de e´sta en el mapa n de color. En presencia de una estenosis grave u oclusio´n de la arteria caro´tida interna extracraneal ipsilateral, se considero´ que se habı´a producido una recanalizacio´n completa de la ACM ˜ ales aplanadas de baja frecuencia en toda si se registraban sen la longitud de los segmentos M1 y M2, siempre que las velocidades medias del flujo superaran los 20 cm/s. 2. Recanalizacio´n parcial: mejorı´a de un grado o ma´s en el patro´n ˜ ada de TIBI sin llegar a alcanzar el patro´n TIBI 4 o 5, acompan una replecio´n parcial del calibre teo´rico de la arteria cerebral media en el mapa de color. 3. Recanalizacio´n nula: ausencia de mejorı´a en ningu´n punto de ˜ ada de persistencia del mismo segmento la escala TIBI acompan arterial amputado en el modo Du´plex color. Se definieron los siguientes segmentos temporales:o1 h, 1–6 h, 6–24 h y 424 h. ´lisis estadı´stico Ana Se empleo´ el paquete estadı´stico SPSS, versio´n 12.0. Se realizo´ la estadı´stica descriptiva (media [desviacio´n esta´ndar], mediana, intervalo, tablas de frecuencia) de las principales variables. Se utilizaron las pruebas de la w2 o la exacta de Fisher para comparar variables catego´ricas y la pruebas de la t de Student, U de Mann Whitney o de Kruskal-Wallis, segu´n procediera, para variables continuas. Se realizaron ana´lisis univariados para identificar las variables asociadas a buen prono´stico a corto y largo plazo, y las variables seleccionadas se utilizaron posteriormente para ajustar los modelos de regresio´n logı´stica. Finalmente, la relacio´n entre el grado y el momento de la recanalizacio´n y el prono´stico se estudio´ mediante modelos de regresio´n logı´stica. Los resultados de los ana´lisis de regresio´n logı´stica se expresaron como cocientes de probabilidad (odds ratio [OR]) y sus correspondientes intervalos de confianza [IC] del 95%. Se admitio´ significacio´n estadı´stica para valores de po0,05.
pacientes por falta de ventana acu´stica y a 3 sujetos por no detectarse un patro´n de oclusio´n arterial en el estudio neurosonolo´gico basal; finalmente se incluyo´ en el estudio a 61 pacientes con una oclusio´n aguda de la ACM detectada por DTCC y tratados con rtPA. La media (desviacio´n esta´ndar) de edad fue de 68,6 ˜ os y 38 (62,3%) eran varones. La mediana de la NIHSS (10,4) an pretratamiento fue de 13 puntos (primer cuartil 9, tercer cuartil 18). Las caracterı´sticas basales y las variables de tratamiento se enumeran en la tabla 1. De los pacientes incluidos, 30 tenı´an una oclusio´n proximal y 31 una oclusio´n distal de la ACM. Se obtuvieron datos de recanalizacio´n en los 5 tiempos de estudio en 40 (65,6%) pacientes, en 4 tiempos en 8 (13,1%), en 3 tiempos en 5 (8,2%), en 2 tiempos en 4 (6,6%) y en un tiempo en 4 (6,6%). El porcentaje de pacientes que experimentaron una recanalizacio´n arterial completa segu´n cada segmento temporal fue del 20% en la primera hora, del 20% despue´s de la primera hora y antes de las 6 h, y del 33% entre las 6 y las 24 h. El 27% de los pacientes no recanalizaron de forma completa a las 24 h. Teniendo en cuenta cualquier tipo de recanalizacio´n (tanto parcial como completa), el porcentaje de pacientes que recanalizaron por segmentos fue del 34% eno1 h, 28% entre 1-6 h, 22% entre 6-24 h y del 16% los que no recanalizaron a las 24 h. La tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes que recanalizaron en cada segmento temporal segu´n la localizacio´n de la oclusio´n que presentaban en el estudio basal. En cuanto a las variables prono´sticas, el 52,5% de los pacientes tuvieron una mejorı´a neurolo´gica precoz despue´s de administrarse el tratamiento trombolı´tico (mejorı´a X4 puntos en las primeras 24 h) y la mediana de la diferencia NIHSS basal-NIHSS 24 h fue de 4 (rango intercuartı´lico 1–9). A los 3 meses tras el ictus, 35 (57,4%) pacientes eran independientes para las actividades de la vida diaria (mRS p2).
Tabla 1 Caracterı´sticas basales de la muestra ˜ os Edad media (DE), an Sexo (varo´n) Hipertensio´n Diabetes mellitus Dislipemia Tiempo medio (DE) hasta rtPA (min) Lateralidad (derecha) Etiologı´a (AT/CE/IN) NIHSS basal Signos tempranos TC PAS (mmHg) PAD (mmHg) Temperatura (1C) Glucemia (mg/dl)
Desde octubre de 2005 hasta marzo de 2007 se trato´ con tPA a un total de 66 pacientes consecutivos con un accidente cerebrovascular isque´mico del territorio de la ACM. Se excluyo´ a 2
(10,4) (62,3%) (59%) (23%) (48,3%) (31,8) (49%) (23)/33 (54)/13 (21) (9–18) (28,6) (22,7) (13,8) (0,6) (101–137)
Los resultados se expresan en media (desviacio´n esta´ndar), nu´mero (porcentaje) y mediana (rango intercuartı´lico), segu´n lo ma´s apropiado. AT: aterotrombo´tico; CE: cardioembo´lico; DE: desviacio´n esta´ndar; IN: indeterminado; NIHSS: escala National Institute of Health Stroke; PAS: presio´n arterial sisto´lica; PAD: presio´n arterial diasto´lica; TC: tomografı´a computarizada.
Tabla 2 Distribucio´n del segmento temporal de recanalizacio´n de la arteria cerebral media segu´n la localizacio´n de la oclusio´n arterial que los pacientes presentaban en el estudio basal realizado
Resultados ´lisis descriptivo Ana
68,6 38 36 14 29 134,5 30 14 13 16 152 73,7 36,1 112
Oclusio´n distal Oclusio´n proximal
o1 h
1–6 h
6–24 h
NR
33% 21%
34% 29%
20% 29%
12% 21%
NR: no recanalizado. Los nu´meros indican el porcentaje de pacientes que alcanzaron cualquier grado de recanalizacio´n en cada uno de los segmentos.
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´n sobre la evolucio ´n neurolo ´gica precoz Impacto de la recanalizacio Se analizo´ el impacto de la recanalizacio´n arterial sobre la mejorı´a neurolo´gica temprana en relacio´n con el momento de recanalizacio´n (segmento temporal) y el grado de recanalizacio´n (parcial, completa o nula) en un tiempo concreto de exploracio´n.
Segmento recanalización completa 20
Diferencia NIHSS basal-24 h
15
10
5
0
613
´n sobre la Influencia del segmento temporal de la recanalizacio ´n neurolo ´gica temprana evolucio Se observo´ que, a mayor precocidad en la recanalizacio´n arterial, mejor evolucio´n neurolo´gica temprana en te´rminos de una mayor diferencia entre la NIHSS basal y a las 24 h (fig. 2). Incluso los pacientes que recanalizaron tardı´amente (en el segmento entre 6–24 h) presentaron una mejor evolucio´n neurolo´gica que aquellos que no recanalizaron a las 24 h. Se realizaron modelos de regresio´n logı´stica, ajustados por NIHSS inicial, edad y glucemia, en los que se comparo´ la probabilidad de mejorı´a neurolo´gica precoz, para cada segmento temporal de recanalizacio´n, utilizando la ausencia de recanalizacio´n a las 24 h como categorı´a de referencia. La importancia del momento de recanalizacio´n se reflejo´ en la presencia de una disminucio´n escalonada de la probabilidad de obtener una mejorı´a neurolo´gica precoz cuanto ma´s tarde sucedı´a la recanalizacio´n completa. La probabilidad de mejorı´a neurolo´gica precoz fue ma´xima si la recanalizacio´n tenı´a lugar antes de la primera hora desde el inicio del tratamiento (OR ¼ 14,7; IC del 95%, 1,9–109,2; p ¼ 0,009) (tabla 3). ´n en la evolucio ´n neurolo ´gica Influencia del grado de la recanalizacio temprana
–5
ió ac
h
liz
24 N
o
re
ca
na
6
h
6-
<
1-
1
h
n
–10
En los modelos de regresio´n logı´stica que compararon la probabilidad de mejorı´a neurolo´gica temprana de los pacientes que recanalizaron de forma completa y parcial respecto a los que no recanalizaron en cada uno de los tiempos explorados, se observo´ que u´nicamente la recanalizacio´n arterial completa, y no ası´ la parcial, se asocio´ de forma independiente a mejorı´a neurolo´gica precoz. El efecto se mantuvo hasta las 24 h despue´s de la infusio´n tPA (tabla 4).
Recanalización parcial o completa 20
´n en el prono ´stico a largo Influencia del momento de la recanalizacio plazo Se observo´ un descenso escalonado de la frecuencia de evolucio´n favorable a los 3 meses cuanto mayor fue el tiempo de oclusio´n arterial (tabla 5). Se realizaron modelos de regresio´n logı´stica catego´rica en los que se comparo´ la probabilidad de buen prono´stico a largo plazo (a los 3 meses) para cada segmento temporal de recanalizacio´n utilizando la ausencia de recanalizacio´n a las 24 h como categorı´a de referencia. La importancia del momento de recanalizacio´n arterial, completa o parcial, se refleja en la tabla 6. La probabilidad de prono´stico favorable es ma´xima (OR ¼ 33,7; IC del 95%, 2,2–520; p ¼ 0,012) si la recanalizacio´n (completa o parcial) se consigue antes de la finalizacio´n de la infusio´n del tPA, y decrece gradualmente en los segmentos temporales sucesivos. Los
15 Diferencia NIHSS basal-24 h
´n en el prono ´stico a largo plazo Impacto de la recanalizacio
10
5
0
–5
ac ió
n
h
Tabla 3 Influencia de la recanalizacio´n arterial completa en la mejorı´a neurolo´gica precoz segu´n el segmento temporal de recanalizacio´n Segmento recanalizacio´n completa
OR (IC del 95%)
p
o1 h 1–6 h 6–24 h NR
14,7 (1,9–109,2) 8,6 (1,3–54,9) 4,8 (1,04–22,8) Referencia
0,009 0,024 0,02
N o
re
ca na liz
624
h 6 1-
<
1
h
–10
Figura 2. Los gra´ficos de las cajas muestran, para cada segmento temporal, la distribucio´n de la variable )diferencia de puntuacio´n NIHSS basal-24 h*. No´tese que una mayor diferencia en sentido positivo implica una mayor mejorı´a clı´nica del paciente. Se aprecia que existe una disminucio´n escalonada de la mejorı´a clı´nica temprana cuanto ma´s tarde en el tiempo sucede la recanalizacio´n, ya sea e´sta completa (gra´fico de la izquierda: p ¼ 0,023 Kruskal-Wallis) o de cualquier grado (gra´fico de la derecha: p ¼ 0,005 Kruskal-Wallis).
La tabla muestra los cocientes de probabilidad (odds ratio [OR]) y sus intervalos de confianza (IC) del 95%, ajustados por edad, NIHSS basal y glucemia basal, para mejorı´a neurolo´gica precoz segu´n el segmento precoz de recanalizacio´n completa. NR: no recanalizado.
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Tabla 4 Influencia del grado de recanalizacio´n en la mejorı´a neurolo´gica temprana segu´n los diferentes tiempos de exploracio´n
o1 h
o2 h
o6 h
o12 h
o24 h
Tabla 7 Influencia del grado de recanalizacio´n en el prono´stico a largo plazo segu´n los diferentes tiempos de exploracio´n
Grado (n ¼ 61)
OR
IC del 95%
p
Completa (n ¼ 10) Parcial (n ¼ 5) NR (n ¼ 39) Completa (n ¼ 15) Parcial (n ¼ 7) NR (n ¼ 30) Completa (n ¼ 20) Parcial (n ¼ 10) NR (n ¼ 19) Completa (n ¼ 27) Parcial (n ¼ 8) NR (n ¼ 12) Completa (n ¼ 39) Parcial (n ¼ 6) NR (n ¼ 7)
4,532 0,492 1 4,501 0,688 1 7,08 3,12 1 14,001 4,41 1 14,85 1,203 1
0,841–24,43 0,078–3,118
0,079 0,452
o1 h
1,021–19,851 0,133–3,568
0,047 0,656
o2 h
1,7–28,8 0,61–15,9
0,006 0,17
o6 h
2,37–82,55 0,53–36,9
0,004 0,168
o12 h
1,48–148,57 0,55–26,25
0,022 0,906
o24 h
Grado
OR
IC del 95%
p
Completa (n ¼ 10) Parcial (n ¼ 5) NR (n ¼ 39) Completa (n ¼ 15) Parcial (n ¼ 7) NR (n ¼ 30) Completa (n ¼ 20) Parcial (n ¼ 10) NR (n ¼ 19) Completa (n ¼ 27) Parcial (n ¼ 8) NR (n ¼ 12) Completa (n ¼ 39) Parcial (n ¼ 6) NR (n ¼ 7)
16,98 3,965 1 9,06 7,682 1 3,91 15,68 1 7,99 19,88 1 5,56 5,59 1
1,56–184,27 0,476–33,066
0,02 0,203
1,30–62,96 0,26–71,46
0,026 0,073
0,75–20,32 1,59–154,67
0,105 0,018
1,16–55,07 1,49–264,19
0,035 0,023
0,57–53,89 0,31–101,14
0,139 0,244
Cociente de probabilidad (odds ratio [OR]) ajustado por NIHSS, edad y glucemia basal. IC: intervalo de confianza; NR: no recanalizado.
IC: intervalo de confianza del 95%; NR: no recanalizado. Cociente de probabilidad (odds ratio [OR]) ajustado por NIHSS, edad y glucemia basal.
Tabla 5 Evolucio´n prono´stica a los 3 meses segu´n el momento en que se alcanzo´ cualquier grado de recanalizacio´n (p ¼ 0,00034)
con oclusio´n aguda de la ACM. La recanalizacio´n completa de la ACM en las primeras 24 h, pero no la recanalizacio´n parcial, se asocio´ a mejorı´a neurolo´gica tempran tras tratamiento trombolı´tico. A mayor precocidad en la recanalizacio´n completa, mayor probabilidad de mejorı´a temprana. Adema´s, la obtencio´n de cualquier grado de recanalizacio´n (parcial o completa) de la ACM durante las 12 h siguientes al inicio del tratamiento trombolı´tico se asocio´ a un prono´stico funcional favorable a largo plazo. Esta probabilidad fue ma´xima si la recanalizacio´n sucedı´a antes de finalizar la infusio´n del rtPA y se observo´ una disminucio´n marcada y gradual a mayor tiempo de oclusio´n. En cuanto a la mejorı´a neurolo´gica temprana, nuestros resultados son similares a los de estudios previos en los que se ha analizado el impacto del momento de la recanalizacio´n centra´ndose en las primeras horas desde la administracio´n del tratamiento fibrinolı´tico4,5,7. Un solo estudio, publicado recientemente, ha analizado la respuesta al tratamiento trombolı´tico segu´n el momento de la recanalizacio´n hasta las 24 h post-rtPA. La metodologı´a de este trabajo fue parecida a del nuestro, aunque con un menor nu´mero de exploraciones y diferencias en el punto horario de realizacio´n de los estudios14. De acuerdo con nuestros resultados, la mejorı´a neurolo´gica precoz se asocio´ u´nicamente a recanalizacio´n completa dentro de las primeras 24 h. En cambio, el beneficio clı´nico a largo plazo se asocio´ con la obtencio´n de cualquier grado de recanalizacio´n hasta las 24 h post-rtPA, mientras que en nuestra serie de pacientes la ventana de recanalizacio´n para buen prono´stico fue hasta las 12 h. Una posible explicacio´n para la falta de asociacio´n en el segmento ˜ o reducido, ya que 12-24 h en nuestra muestra podrı´a ser su taman en nuestra serie no se alcanzo´ la significacio´n estadı´stica, pero sı´ que se observo´ una tendencia hacia ella. Adema´s, no puede ˜ o por reperfusio´n en una parte de descartarse el desarrollo de dan los pacientes que recanalizan de forma tardı´a, aunque no disponemos de pruebas de neuroimagen seriadas para poder estudiar con ma´s detalle este feno´meno. Ası´ pues, a pesar de que la mejorı´a clı´nica temprana ma´s espectacular de los pacientes se relaciona fundamentalmente con el grado de recanalizacio´n y la obtenemos so´lo cuando se produce una recanalizacio´n arterial completa y no parcial durante las primeras 24 h, a largo plazo, tanto la recanalizacio´n completa como la parcial son beneficiosas para el paciente. El prono´stico a los 3 meses parece venir determinado, sobre todo, por la precocidad con la que tenga lugar cualquier grado de recanalizacio´n.
Buen prono´stico Mal prono´stico
o1 h
1–6 h
6–24 h
NR
82% 18%
63% 27%
44% 56%
25% 75%
NR: no recanalizado.
Tabla 6 Influencia de la recanalizacio´n arterial (cualquier grado) en el prono´stico a largo plazo segu´n el segmento de recanalizacio´n Segmento recanalizacio´n parcial+completa
OR (IC del 95%)
p
o1 h 1–6 h 6–24 h NR
33,7 (2,2–520,6) 12,9 (1–182,1) 3,1 (0,27–35,5) Referencia
0,012 0,05 0,362
La tabla muestra los cocientes de probabilidad (odds ratio [OR]), ajustados por edad, NIHSS basal y glucemia basal, para buen prono´stico a los 3 meses (mRS p2), segu´n el segmento temporal de recanalizacio´n (cualquier grado). IC: intervalo de confianza del 95%; NR: no recanalizado.
modelos de regresio´n logı´stica se ajustaron por NIHSS basal, glucemia basal y edad. ´n en el prono ´stico a largo Influencia del grado de la recanalizacio plazo En el ana´lisis multivariante, la recanalizacio´n de la ACM, tanto completa como parcial, durante las primeras 12 h se comporto´ como predictor de buen prono´stico al tercer mes en modelos de regresio´n logı´stica ajustados por edad, NIHSS y glucemia basal (tabla 7).
Discusio´n El presente estudio analizo´ el impacto sobre el prono´stico clı´nico, tanto a corto como a largo plazo, de la recanalizacio´n arterial tras tratamiento trombolı´tico en una serie de pacientes
ARTICLE IN PRESS L. Dorado et al / Med Clin (Barc). 2009;132(16):609–615
La obtencio´n de un buen prono´stico a largo plazo, a pesar de la falta de respuesta clı´nica a la recanalizacio´n temprana, puede deberse a un estado de alteracio´n temporal del funcionamiento cerebral (Stunning brain), como se ha sugerido en estudios previos15. Esta observacio´n podrı´a explicar, en parte, los hallazgos del estudio NINDS2, en que el tratamiento con rtPA fue un factor predictivo independiente de buen prono´stico a largo plazo, a pesar de no asociarse a mejorı´a neurolo´gica precoz. Una ventaja del presente estudio sobre los previos es la monitorizacio´n de la recanalizacio´n mediante DTCC, que proporciona, sobre el Doppler ciego, la ventaja de la visualizacio´n dina´mica del trayecto arterial, con una imagen similar a la angiografı´a en los de u´ltima generacio´n. Y adema´s, en el contexto de la oclusio´n aguda, permite situar el cursor en el punto exacto de la oclusio´n arterial16. Adicionalmente, esta te´cnica permite monitorizar la seguridad del tratamiento, ya que es u´til en la deteccio´n de transformacio´n hemorra´gica17 y en el control del desplazamiento de la lı´nea media18. Como ya se ha descrito anteriormente, junto con la exploracio´n clı´nica del paciente19, nos puede ayudar a detectar, de una forma ra´pida y objetiva, a los pacientes que persisten con oclusio´n arterial a pesar del tratamiento trombolı´tico por vı´a intravenosa y que podrı´an beneficiarse de te´cnicas de rescate, como la trombo´lisis intraarterial o la trombectomı´a meca´nica20,21. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, los estudios de DTCC no se han realizado todos por un mismo explorador, por lo que no se puede descartar una cierta variabilidad interexplorador. En segundo lugar, al ser un estudio no controlado, el efecto del rtPA en pacientes con recanalizacio´n tardı´a no puede diferenciarse de una evolucio´n favorable esponta´nea. Por u´ltimo, en algunos de los pacientes no fue posible obtener datos de recanalizacio´n en los 5 tiempos de estudio, por lo que no fue posible conocer el segmento en que recanalizo´ un 10% de los pacientes de la muestra. Por ello, se deberı´a replicar el trabajo en un mayor nu´mero de pacientes para confirmar los resultados. En conclusio´n, existe una ventana temporal de respuesta a la recanalizacio´n que va ma´s alla´ de las rı´gidas 3 h del NINDS e incluso de las 6 h desde el inicio de los sı´ntomas. Sin embargo, puesto que la probabilidad de buen prono´stico disminuye progresivamente a mayor tiempo de isquemia, es necesario conseguir la recanalizacio´n lo ma´s precozmente posible para aumentar la proporcio´n de pacientes independientes a largo plazo. Bibliografı´a 1. Matias-Guiu J. Epidemiological research on stroke in Spain. Population-based studies or use of estimates from the minimum basic data set? Rev Esp Cardiol. 2007;60:563–4. 2. The Nacional Institutes of Neurological disorders, and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333:1581–7.
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